專利名稱：一種以奧美沙坦酯與苯磺酸氨氯地平及氫氯噻嗪混合組成的藥物的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以奧美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平及氫氯噻嗪的復(fù)方制劑，解決了奧美沙坦酯與氨氯地平復(fù)方的制劑輔料調(diào)整，有效的降低了奧美沙坦酯的降解產(chǎn)物及雜質(zhì)的量，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
奧美沙坦酯和氨氯地平混合物在治療和預(yù)防高血壓或疾病引起的高血壓具有良好的療效。目前越來越多的臨床數(shù)據(jù)資料、不斷升級的固體劑量需求也證明奧美沙坦酯和氨氯地平組合的假設(shè)。然而奧美沙坦酯和氨氯地平都是化學(xué)化合物，很難制成有活性成分穩(wěn) 定的混合藥物。所以實現(xiàn)這一技術(shù)要克服固定劑量藥物穩(wěn)定性溶解性及藥理功效等的一批技術(shù)難題。故本文是提供一個固定劑量組成藥物的發(fā)明。目前有各種形式的固體制劑，但人們無法預(yù)測哪一種劑型的產(chǎn)品穩(wěn)定性、溶解性、結(jié)合藥理功效說明該種劑型是最好的。一般來說，固定劑量藥物的釋放是將一個具有活性成分的粉末混與另外一種具有活性成分粉末，混合在一起加上必要的賦形劑制成制劑。結(jié)合奧美沙坦酯和氨氯地平的組合，運用該方法并未出現(xiàn)不相容的成分，所以認(rèn)為該方法一樣可行。Olmetec 的一個固定劑量組合藥物中發(fā)現(xiàn)，氨氯地平與乳糖之間會因為Maillard反應(yīng)出現(xiàn)降解產(chǎn)物。Norvasc 有一個固定組合的配方但是發(fā)現(xiàn)奧美沙坦酯的溶解度和生物利用度顯著降低。此外目前市場上奧美沙坦酯和氨氯地平混合藥物的制備存在幾個缺陷。目前已知的Olmetec (218mg片和432mg片)和Norvasc (200mg片和400mg片)的片劑質(zhì)量相對來說較高。由于大量的賦形劑存在于01metec ， Norvasc的配方中，使得藥片相對較大，而這樣的大型藥片一般難以服用，尤其是老年病人。本發(fā)明是制備包含奧美沙坦酯和氨氯地平的穩(wěn)定的藥物劑型同時解決了前述的問題。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明的目的是提供一個包含奧美沙坦酯和氨氯地平鹽的固體劑型構(gòu)成，用后改善了穩(wěn)定性減輕了片劑的重量。依據(jù)本發(fā)明制備的含奧美沙坦酯和氨氯地平鹽能以最佳的方式減少掉組成中的糖。本發(fā)明提供的含奧美沙坦酯和氨氯地平鹽固體制劑，其特點是具有有少于2. 5%濃度(w/w)的RNH-6270，不到O. 4% (w/w)濃度的雜質(zhì)D和少于5. I %濃度(w/w)總雜質(zhì)，大幅減少糖的用量，由此奧美沙坦酯和氨氯地平鹽可應(yīng)用于前面提到的固體劑型的生產(chǎn)(特別是用于預(yù)防和治療高血壓)。優(yōu)選的固體劑型發(fā)明進一步包括噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪。具體地說，本發(fā)明提供了(I)固體劑型，包括奧美沙坦酯和氨氯地平鹽濃度低于2.5% (w/w)4-(l-羥基-I-甲基乙基)-2-丙基-l-[[2'-(lH-tetrazol-5-苯基苯)聯(lián)羧酸(RNH-6270)；(2)固體劑型，包括奧美沙坦酯氨氯地平鹽，濃度低于O. 4% (w/w)的
3_ 乙基-5-乙基-2- [ (2-aminoethoxy 的 4_ (2_ 氯甲基])-6-甲基批 P定 _3，5_)Dicarboxylate (雜質(zhì) D)；(3)固體劑型，包括奧美沙坦酯和氨氯地平鹽，濃度低于5. 1% (w/w)總雜質(zhì)。(4)固體劑型，包括奧美沙坦酯和氨氯地平鹽，濃度有少于2. 5% (w/w)RNH-6270和少于5. 1%濃度(w/w)的總雜質(zhì)。(5)根據(jù)固體劑型(I)或(2)，更多的包括氫氯噻嗪或者氨氯地平鹽；(6)根據(jù)固體劑型(5)，有少于7. 3%濃度(w/w)總雜質(zhì)。(7)固體劑型，包括奧美沙坦酯和氨氯地平鹽，固體劑型很明顯的減少了糖。(8)根據(jù)固體劑型(I)，其中所述固體劑型實質(zhì)上減掉了糖。 (9)根據(jù)固體劑型(2)，其中所述固體劑型實質(zhì)上減掉了糖。(10)根據(jù)固體劑型(5)，其中所述固體劑型實質(zhì)上減掉了糖。(11)根據(jù)固體劑型(4)，其中所述固體劑型實質(zhì)上減掉了糖。(12)根據(jù)固體劑型(5)或(6)，其中所述固體劑型實質(zhì)上減掉了糖。(13)根據(jù)固體劑型(7)，(12)，其中所述固體劑型有少于2. 0% (w/w)的糖。(14)根據(jù)固體劑型(7)，(12)，其中所述固體劑型有少于O. 3% (w/w)的糖。(15)根據(jù)固體劑型(7)，(12)，其中所述固體劑型有少于O. 05% (w/w)的糖。(16)根據(jù)固體劑型(I)、(5)和(7)到(15)有少于O. 5%濃度(w/w)的RNH-6270。(17)根據(jù)任何固體劑型(I)、(5)和(7)到(15)有少于O. 4%濃度(w/w)的RNH-6270。(18)根據(jù)固體劑型⑵、(5)和(7)到(15)，擁有少于O. 3% (w/w)濃度雜質(zhì)的D。(19)根據(jù)固體劑型(2)、(5)和(7)到(15)，擁有少于O. 05% (w/w)濃度雜質(zhì)的D0(20)根據(jù)固體劑型(3)和(5)到(15)，有著更少超過I. 5%的濃度(w/w)的總雜質(zhì)。(21)根據(jù)固體劑型(4)到(15)，有小于O. 5 %濃度(w/w)的RNH-6270和少于I. 5%濃度(w/w)的總雜質(zhì)。(22)根據(jù)固體劑型(4)到(15)，有小于O. 4 %濃度(w/w)的RNH-6270和少于I. 5%濃度(w/w)的總雜質(zhì)。(23)根據(jù)固體劑型⑴到(6)和(16)到(22)對其中的雜質(zhì)或雜質(zhì)濃度進行加速試驗三個月條件為40°C和75%相對的濕度。(24)根據(jù)固體劑型(I)到(23)其中目前氨氯地平是苯磺酸鹽的形式。(25)根據(jù)固體劑型⑴到(24)，更多的包括一個或多個藥物吸收的添加劑。(26)根據(jù)固體劑型(25)，在一個或更多藥物吸收的添加劑選擇來源于輔料，粘合劑、IubIicants、崩解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、矮味劑和稀釋劑。(27)根據(jù)固體劑型(26)，其中所述輔料是硅化微晶纖維素和/或甘露醇。(28)根據(jù)固體劑型(26)，其中潤滑劑硬脂酸鎂。(29)根據(jù)固體劑型(26)，其中崩解劑預(yù)膠化淀粉和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(30)根據(jù)固體劑型⑴到(29)，固體劑型為片劑。(31)根據(jù)固體劑型(30)，其中所述片劑制備方法為直接壓縮。
(32)根據(jù)固體劑型(30)或(31)在藥片表面存在薄膜包衣薄膜。(33)根據(jù)固體劑型(32)，其中所述薄膜包衣材料包含至少一個親水性聚合物。(34)根據(jù)固體劑型(33)，其中所述親水性聚合物聚乙烯醇和/或聚乙二醇。(35)根據(jù)固體劑型(I)到(34)，包括20到40mg奧美沙坦酯。(36)根據(jù)固體劑型的人(I)到(35),包括5到IOmg氨氯地平鹽相當(dāng)于5到IOmg的氨氯地平。(37)根據(jù)固體劑型(I)到(36)，包括12. 5到25mg的氫氯噻嗪或相當(dāng)于12. 5至25mg的氫氯噻嗪鹽。(38) 一種治療和預(yù)防溫血動物高血壓包括有效量的固體劑型(I)到(37)。(39)使用固體劑型根據(jù)(I)到(37)制造藥劑處理或預(yù)防高血壓。(40)根據(jù)固體劑型(I)到(37)用于治療或預(yù)防高血壓。
權(quán)利要求
1.一種以奧美沙坦酯與氨氯地平及氫氯噻嗪混合組成的藥物的復(fù)方制劑，其特點在于，該組合物由奧美沙坦酯、氨氯地平及氫氯噻嗪三種活性成分與適宜輔料組成。
2.如權(quán)利要求I所述的復(fù)方制劑，其特點在于，目前該發(fā)明制劑還將添加至少一種添加劑如適合藥物吸收的賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、矮味劑或是稀釋劑。
3.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特點在于，合適的賦形劑包括但不限于無論是一種或多種，包括非還原糖衍生物有機輔料等，淀粉衍生物，纖維素衍生物，無機輔料，合成無水鋁硅酸鹽，磷酸鹽類，碳酸鹽類，硫酸鹽類。
4.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特點在于，適合的潤滑劑包括但不限于一種或多種，硬脂酸，硬脂酸金屬鹽，滑石粉；膠體硅；蠟類，硼酸；脂肪酸；酸式硫酸鹽，十二烷基硫酸鹽，硅酸鹽。
5.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特點在于，合適的粘合劑包括但不限于一種或多種，羥丙基纖維素，羥丙甲纖維素，聚維酮，聚乙二醇等。
6.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特點在于，合適的崩解劑包括但不限于一種或多種，纖維素衍生物，改性淀粉/改性纖維素。
7.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特點在于，合適的矮味劑包括但不限于一種或多種，甜劑，酸性調(diào)味劑，芳香劑。
8.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特點在于，合適的稀釋劑包括但不限于一種或多種，甘露醇，蔗糖，硫酸鈣，磷酸鈣羥丙基纖維素，微晶纖維素，水，乙醇，聚乙二醇，丙烯乙二醇，甘油，淀粉，聚維酮，鋁鎂偏硅酸及混合物。
9.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方制劑，其特點在于，為口服固體制劑。
10.本發(fā)明中的固體劑型有效地預(yù)防和治療如高血壓或高血壓引起的疾病特別是高血壓，心臟病(心絞痛，心肌梗塞，心律不齊或心功能不全)，腎臟疾病(糖尿病性腎病變，腎小球腎炎或腎硬化)，或腦血管疾病(腦梗塞或腦出血)等等。
全文摘要
本發(fā)明為一種以奧美沙坦酯與苯磺酸氨氯地平及氫氯噻嗪混合組成的藥物的復(fù)方制劑。奧美沙坦酯和氨氯地平都是不穩(wěn)定的化合物，很難制成有活性成分穩(wěn)定的混合藥物。本發(fā)明通過對奧美沙坦酯與氨氯地平復(fù)方的制劑輔料調(diào)整，有效的降低了奧美沙坦酯的降解產(chǎn)物及雜質(zhì)的量，提供了一個以奧美沙坦酯、氨氯地平、氫氯噻嗪為活性成分的固定劑量的復(fù)方制劑的制備方法。
文檔編號A61K31/4178GK102836161SQ201210101809
公開日2012年12月26日 申請日期2012年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月9日
發(fā)明者吳浩山, 李翱 申請人:珠海億邦制藥股份有限公司