專利名稱：坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平藥物組合物脂微球片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物脂微球片劑，具體涉及一種坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地 平藥物組合物脂微球片劑及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
坎地沙坦酯適用于原發(fā)性高血壓。坎地沙坦酯在體內(nèi)迅速被水解成活性代謝物坎 地沙坦?？驳厣程篂檠芫o張素II ATI受體拮抗劑，通過與血管平滑肌ATI受體結(jié)合而拮 抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。在高血壓患者進(jìn)行的試驗(yàn)顯示 患者多次服用本品可致血漿腎素活性、血管緊張素I濃度及血管緊張素II濃度升高；本品 2 8mg每日1次連續(xù)用藥，可使收縮壓、舒張壓下降，左室心肌重量、末梢血管阻力減少，而 對(duì)心排出量、射血分?jǐn)?shù)、腎血管阻力、腎血流量、腎小球?yàn)V過率無(wú)明顯影響；對(duì)有腦血管障礙 的原發(fā)性高血壓患者，對(duì)腦血流量無(wú)影響。苯磺酸氨氯地平屬抗高血壓藥?？捎糜谥委煾哐獕?單獨(dú)或與其他藥物合并使 用)和心絞痛，尤其自發(fā)性心絞痛(單獨(dú)或與其他藥物合并使用)。氨氯地平片_鈣離子拮抗劑?？驳厣程辊テ沁x擇性血管緊張素II受體拮抗劑。 一起用藥，藥效會(huì)大大增強(qiáng)?？驳厣程惯m合用于合并糖尿病腎病的患者。氨氯地平的特點(diǎn) 是降壓比較平穩(wěn)，適合老年患者。關(guān)于坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平藥物組合物的專利文獻(xiàn)報(bào)道很少，中國(guó)專利 200710306664. 0公開了一種苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的藥物組合物和成套藥盒，其中 主要對(duì)二者的單位含量進(jìn)行了保護(hù)，由于坎地沙坦酯本身溶解性很差，所以該專利制得的 產(chǎn)品溶出度存在很大的問題，大大影響了生物利用度。中國(guó)專利CN101229157B公開了一種坎地沙坦酯藥物組合物口服固體制劑，是將 坎地沙坦酯和磷脂制成脂質(zhì)體，再和藥學(xué)上可接受的其他輔料制成片劑、沖劑和膠囊劑，該 專利只是坎地沙坦酯的單組分給藥，通過制成脂質(zhì)體，一定程度上可以提高溶出度，但抗壓 效果相對(duì)復(fù)方的組分差一些。通過一種新的方法制備坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平藥物組合物制劑，從而可以大 大提高坎地沙坦酯的溶解性，增加溶出度，是目前本領(lǐng)域急需解決的一項(xiàng)課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平藥物組合物脂微球片劑， 先將坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和特定的組合黃原膠、膽固醇和泊洛沙姆188制成脂微 球，再和藥學(xué)上可接受的其他輔料制成片劑，很大程度上提高了坎地沙坦酯的溶解性，有利 于藥物制劑的溶出，改善了本復(fù)方制劑的生物利用度，而且還大大增加了本制劑的質(zhì)量穩(wěn) 定性。本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng)期認(rèn)真的研究，經(jīng)過大量的篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用一般的乳化劑和 膽固醇為膜材料制備的脂質(zhì)體在高溫40°C，相對(duì)濕度75%加速試驗(yàn)下，穩(wěn)定性和包封率不佳。本發(fā)明人最終篩選到黃原膠、膽固醇和泊洛沙姆188這三種材料的組合，出乎意料的發(fā) 現(xiàn)黃原膠、膽固醇和泊洛沙姆188三種材料的組合，解決了脂微球的穩(wěn)定性和包封率不佳 的問題，獲得意想不到的技術(shù)效果，從而提供了質(zhì)量?jī)?yōu)良的脂微球。雖然不想受到理論限 制，本發(fā)明的效果可能是黃原膠、膽固醇和泊洛沙姆188三種材料共同和/或協(xié)同作用的結(jié)^ o本發(fā)明提供的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平藥物組合物脂微球片劑，由坎地沙坦 酯、苯磺酸氨氯地平、黃原膠、膽固醇、泊洛沙姆和藥學(xué)上可接受的其他輔料組成，各組分的 重量份數(shù)比例為坎地沙坦酯8份苯磺酸氨氯地平2. 5-5份黃原膠6-18份膽固醇2-8份泊洛沙姆1885-11份其他輔料80份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平藥物組合物 脂微球片劑各組分的重量份數(shù)比例為坎地沙坦酯8份苯磺酸氨氯地平2. 5-5份黃原膠10-15份膽固醇3-6份泊洛沙姆1887-9份其他輔料80份。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，其中坎地沙坦酯化學(xué)名為(士)-1_[[(環(huán)己氧代)羰 基]氧代]乙基-2-乙氧基-l-[[2' -(1H-四氮唑基-5)-[1，1'-聯(lián)苯基]-4-基]甲 基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，分子式C33H34N606，分子量610. 67，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
一種坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平藥物組合物脂微球片劑，其特征在于先將坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、黃原膠、膽固醇和泊洛沙姆188制成脂微球，再和藥學(xué)上可接受的其他輔料制成片劑，各組分的重量份數(shù)比例為坎地沙坦酯8份苯磺酸氨氯地平2.5 5份黃原膠6 18份膽固醇2 8份泊洛沙姆188 5 11份其他輔料 80份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物脂微球片劑，其特征在于各組分的重量份數(shù)比例為坎地沙坦酯8份苯磺酸氨氯地平2. 5-5份黃原膠10-15份膽固醇3-6份泊洛沙姆1887-9份其他輔料80份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的藥物組合物脂微球片劑，其特征在于每片含有坎地沙 坦酯8mg和苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))2. 5mg,或者每片含有坎地沙坦酯8mg和苯磺 酸氨氯地平(以氨氯地平計(jì))5mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物脂微球片劑，其特征在于藥學(xué)上可接受的 其他輔料包括預(yù)膠化淀粉、甘露醇、交聯(lián)聚維酮、羥丙甲纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石 粉和微粉硅膠。
5.一種制備權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的藥物組合物脂微球片劑的方法，其特征在于步 驟包括(1)脂微球的制備將坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和黃原膠、膽固醇和泊洛沙姆188 一起制備成脂微球；(2)片劑的制備將含有活性成分的脂微球和藥學(xué)上可接受的其他輔料混合制備片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物脂微球片劑的制備方法，其特征在于脂微球的制 備步驟為將黃原膠、膽固醇和泊洛沙姆188加入純化水中，再加入坎地沙坦酯和苯磺酸氨 氯地平混合均勻，70-90°C水浴加熱攪拌至熔融狀態(tài)，采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液， 再經(jīng)高壓乳勻機(jī)循環(huán)乳化，得乳化液，然后冷凍干燥或噴霧干燥，得到脂微球。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物脂微球片劑的制備方法，其特征在于片劑的制備 步驟為將制得的脂微球和預(yù)膠化淀粉、甘露醇、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均 勻，再加入羥丙甲纖維素的水溶液或乙醇溶液制備軟材，20-30目篩制濕粒，60-70°C烘干， 18目篩整粒，加入滑石粉和微粉硅膠混合均勻，壓片，包衣，制得坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地 平片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平脂質(zhì)體片劑，其特征在于由坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、黃原膠、膽固醇和泊洛沙姆188制成脂微球，再和藥學(xué)上可接受的其他輔料制成片劑，各組分的重量份數(shù)比例為坎地沙坦酯8份，苯磺酸氨氯地平2.5-5份，黃原膠6-18份，膽固醇2-8份，泊洛沙姆1885-11份，其他輔料80份。本發(fā)明制備的坎地沙坦酯苯磺酸氨氯地平脂微球很大程度上提高了坎地沙坦酯的溶解性，有利于藥物制劑的溶出，改善了本復(fù)方制劑的生物利用度，而且還大大增加了本制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P9/12GK101972253SQ20101027285
公開日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月6日
發(fā)明者楊明貴 申請(qǐng)人:海南美蘭史克制藥有限公司