一種奧美沙坦酯的純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高純度原料藥產(chǎn)品的純化技術(shù)，更具體的是涉及奧美沙坦酯的純化方 法。 技術(shù)背景
[0002] 奧美沙坦酯的化學(xué)名稱是4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1_[ [2' -(1H-四 唑-5-基）[1，1' -聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酸（5-甲基-2-氧基-1，3-間 二氧雜環(huán)戊稀-4-基）甲基酯（MerckIndex,第13版）。
[0003] 奧美沙坦酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
[0005] 奧美沙坦酯是一種藥物前提，是日本第一三共公司研制開發(fā)的一種口服有效的 非肽類血管緊張素II受體拮抗劑。該藥于2002年5月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為 Banicar，規(guī)格為5mg，20mg和40mg。同年8月在德國獲批準(zhǔn)并在10月初以商品名Olmetec 上市。其突出優(yōu)點是半衰期時間長，一天服用一次，即可在一天內(nèi)有效控制血壓。因此服用 較為方便。同時，奧美沙坦酯與其它血管緊張素II受體拮抗體類藥物相比，該藥的劑量小， 起效快，服用方便，降壓作用更強更持久，不良反應(yīng)的發(fā)生率低（小于1)，具有明顯的優(yōu)點。 臨床研究表明：奧美沙坦酯還可以與其它的降壓藥同時服用以達(dá)到理想的治療效果。
[0006]目前報道的奧美沙坦酯的精制純化的方法有多種，其中大部分采用有機良性溶劑 溶解，再加入不良溶劑水進(jìn)行析晶的方法，如專利CN200580026257公開了采用C3-C6酮溶 解，再加水析晶的方法；專利CN200880102267公開了用良性溶劑酮或醇或腈或酰胺溶解 后，加水析晶的方法；專利CN201210049346公開了用良性溶劑丙酮或異丙醇溶解后，加水 析晶的方法。這類方法得到的奧美沙坦酯由于有水的存在，導(dǎo)致產(chǎn)品烘干困難，殘留溶劑容 易超標(biāo)。
[0007] 專利CN200680027764報道了采用異丙醇或2- 丁酮對奧美沙坦酯粗品進(jìn)行重結(jié)晶 的方法，但是該方法的析晶速度緩慢，需要低溫析晶20小時甚至更長，才能得到預(yù)期收率 的產(chǎn)品，不易進(jìn)行工業(yè)化放大操作。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供奧美沙坦酯的一種新的純化方法。本發(fā)明解決了上述方法 中產(chǎn)品析晶速度慢，水作為不良溶劑導(dǎo)致烘干困難，產(chǎn)品殘留溶劑易超標(biāo)，不易工業(yè)化方法 生產(chǎn)等缺點。
[0009] 一種奧美沙坦酯的純化方法，包括如下步驟：奧美沙坦酯在乙醇、丙酮或乙腈中溶 解，加入醚類不良溶劑進(jìn)行冷卻析晶，得到奧美沙坦酯的精制品。
[0010] 所述的醚類不良溶劑為甲基叔丁基醚、異丙醚、石油醚。
[0011] 冷卻結(jié)晶的溫度在-10~10 °C。
[0012] 所述的溶劑量為奧美沙坦酯的的質(zhì)量的5~50倍（ml/g)。
[0013] 所述的不良溶劑的溶劑量為奧美沙坦酯的質(zhì)量的為5~50倍（ml/g)。
[0014] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案具體操作為：奧美沙坦酯在5~50倍（ml/g)乙醇、丙酮或 乙腈中回流溶解，滴加5~50倍（ml/g)醚類不良溶劑，再進(jìn)行冷卻析晶，過濾，濾餅在40°C 真空干燥4-6小時，得到奧美沙坦酯的精制品。
[0015] 本發(fā)明采用在奧美沙坦酯的溶液中加入不良溶劑進(jìn)行析晶，可以有效的使溶液中 的奧美沙坦酯較為徹底的結(jié)晶出來，產(chǎn)品的收率高；在乙醇、丙酮、乙腈中溶解后，加入醚類 不良溶劑冷卻析晶的方式工業(yè)化非常容易實現(xiàn)，溶劑常用易得，析晶速度較快；使用了沸點 較低的醚類作為不良溶劑，與水相比，產(chǎn)品烘干時間更短，溫度更低，能耗更低，避免使用水 作為不良溶劑，產(chǎn)品在重結(jié)晶過程中降解風(fēng)險小，雜質(zhì)低，純度高。
[0016] 有益效果：
[0017] (1)本發(fā)明中采用醚類溶劑做為不良溶劑對奧美沙坦酯溶液進(jìn)行溶析結(jié)晶，使得 產(chǎn)品的析晶過程更快，并且得到的產(chǎn)品收率更高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0018] (2)更有利于在工業(yè)化大生產(chǎn)中縮短時間，節(jié)約能源，降低成本。
【附圖說明】
[0019] 圖1本發(fā)明的實施例1中得到的奧美沙坦酯的高效液相圖譜（HPLC)
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是這些實例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。
[0021] 本實施例中采用的奧美沙坦酯粗品是參照日本三公株式會社的化合物專利 EP0503785、CN1045770、CN1381453 實施例中的方法制備。HPLC純度 97-98%。
[0022] 實施例1
[0023] 將10g奧美沙坦酯粗品、80g甲醇投入反應(yīng)瓶，加熱回流攪拌溶解，溶解完畢，將溶 液降溫至40±5°C。降溫完畢，向瓶內(nèi)滴加160g石油醚，滴加完畢，將瓶內(nèi)溫度降至10°C， 攪拌結(jié)晶2小時，過濾，真空干燥得奧美沙坦酯8. 5kg，收率85. 0%，HPLC純度99. 93%。
[0024] 實施例2
[0025] 將10g奧美沙坦酯、100g丙酮投入反應(yīng)瓶，加熱回流攪拌溶解，溶解完畢，將溶液 降溫至30±5°C。降溫完畢，向瓶內(nèi)滴加100g異丙醚，滴加完畢，將瓶內(nèi)溫度降至-10°C，攪 拌結(jié)晶2小時，過濾，真空干燥得奧美沙坦酯8. 9g，收率89. 0%，HPLC純度99. 89%。
[0026] 實施例3
[0027]將lOg奧美沙坦酯粗品、lOOg乙腈投入反應(yīng)瓶，加熱回流攪拌溶解，溶解完畢，將 溶液降溫至30±5°C。降溫完畢，向瓶內(nèi)滴加200g甲基叔丁基醚，滴加完畢，將瓶內(nèi)溫度 降至〇°C，攪拌結(jié)晶2小時，過濾，真空干燥得奧美沙坦酯9. 2kg，收率92. 0%，HPLC純度 99. 90 % 〇
【主權(quán)項】
1. 一種奧美沙坦酯的純化方法，包括如下步驟：奧美沙坦酯粗品在甲醇、乙醇、丙酮或 乙腈中溶解，加入醚類不良溶劑進(jìn)行冷卻析晶，得到高純度的奧美沙坦酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的醚類不良溶劑為甲基叔丁基 醚、異丙醚、石油醚。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：冷卻結(jié)晶的溫度在-10~KTC。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：冷卻結(jié)晶的溫度在0~KTC。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的溶解奧美沙坦酯的溶劑使用 量為奧美沙坦酯質(zhì)量的5~50倍（ml/g)。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的不良溶劑的溶劑量為奧美沙 坦酯質(zhì)量的5~50倍（ml/g)。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種奧美沙坦酯的純化方法，具體而言，涉及奧美沙坦酯的一種新的純化方法。其純化方法包括：奧美沙坦酯粗品在乙醇、丙酮或乙腈中溶解，滴加醚類不良溶劑進(jìn)行冷卻析晶，得到高純度的奧美沙坦酯。本發(fā)明具有操作簡單、產(chǎn)品易于分離、易于干燥、產(chǎn)率高等優(yōu)點。
【IPC分類】C07D405/14
【公開號】CN105130968
【申請?zhí)枴緾N201510527192
【發(fā)明人】楊柳, 錢剛, 朱正航, 韓小軍, 趙華陽
【申請人】江蘇中邦制藥有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年8月25日