奧美沙坦酯中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧美沙坦酯中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有文獻(xiàn)相關(guān)的報(bào)道4- (1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1- [ [2' - (1H-四 唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基） 甲基酯的制備方法有以下幾種：中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN1532195A、CN1045770C和CN1381453A 等提供了可以制備治療高血壓的藥物奧美沙坦，以及日本公開(kāi)特許JP[31]27098、歐洲專利 EP503785、Journbl of Medicinal chemistryl996，Vol. 39, No. 1323-338 上都報(bào)道了奧美 沙坦的制備方法，所述的方法是以咪唑部分與聯(lián)苯部分連接而成，反應(yīng)時(shí)易發(fā)生副反應(yīng)生 成副產(chǎn)物，給后續(xù)處理帶來(lái)困難，使副產(chǎn)物難以分離除去，所得產(chǎn)品質(zhì)量差，并且收率也較 低，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。由于該化合物性質(zhì)具有一定的特殊性，利用常規(guī)的重結(jié)晶純化方 法，在溶解時(shí)要使用大量的溶劑在沸騰狀態(tài)下才能溶解，而結(jié)晶在低溫下難以析出或析出 結(jié)晶較少，致使精制率較低。并且在常規(guī)的真空加熱干燥條件下溶劑難以除去，導(dǎo)致溶劑殘 留超標(biāo)或化合物變質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種奧美沙坦酯中間體的制備方法，操作簡(jiǎn)單、工藝穩(wěn)定、收 率高、產(chǎn)品質(zhì)量好。
[0004] 本發(fā)明所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，步驟如下：
[0005] (1)4-(1_羥基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-[[2'_(1H-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基] 甲基]咪唑-5-羧酸乙酯化合物（III)在有機(jī)溶媒和氮?dú)獗Ｗo(hù)下與強(qiáng)堿反應(yīng)生成4-(1_羥 基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-[[2'_(1H-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸 鹽化合物（II );
[0006] (2)不經(jīng)分離在碳酸鉀和碘化鉀的催化作用下與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧 雜環(huán)戊烯-2酮反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)有機(jī)溶劑萃取，鹽水洗滌，濃縮，結(jié)晶，離心、干燥得4-(1-羥 基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-[[2'_三苯甲基-(2H-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]咪 唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化合物（I )粗品；
[0007] (3)4-(1_羥基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-[[2'_三苯甲基-(2H-四唑-5-基）聯(lián) 苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化 合物（I )粗品經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶后離心，最后在氮?dú)夂驼婵战惶嬷脫Q的條件下進(jìn)行真空 干燥，得到4-(1_羥基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-[[2'_三苯甲基-(2H-四唑-5-基）聯(lián) 苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化 合物（I )精品。
[0008] 步驟（1)中所述的有機(jī)溶媒為N，N-二甲基乙酰胺；強(qiáng)堿為經(jīng)粉碎的氫氧化鉀，粒 度大于100目。
[0009] 步驟⑴中所述的化合物（III)、有機(jī)溶媒與強(qiáng)堿的質(zhì)量比為1 :4_7 :0. 1-0. 3,優(yōu) 選為1 :5-6 :0? 2。
[0010] 步驟（1)中所述的氮?dú)鈮毫︶戛? OIMpa，反應(yīng)溫度為15-35°C，優(yōu)選為20-30°C ;反 應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)。
[0011] 步驟⑵中所述的化合物（III)、碳酸鉀、碘化鉀與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧雜環(huán)戊烯-2酮的質(zhì)量比為1 :0? 1-0. 3 :0? 05-0. 15 :0? 25-0. 4 ;優(yōu)選為1 :0? 2 :0? 1 : 0. 3~0, 35〇
[0012] 步驟（2)中所述的反應(yīng)溫度為30-50°C，優(yōu)選為35-45°C;反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)，優(yōu) 選為1. 5-2. 5小時(shí)。
[0013] 步驟（2)中所述的化合物（III )、有機(jī)溶劑和鹽水的質(zhì)量比為1 :12-20 :25-35,優(yōu) 選為1 :15-17 :28-30 ;鹽水的含量為10%。
[0014] 步驟⑵中所述的結(jié)晶中化合物（III)與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量比為1 :2-4,優(yōu)選為1 : 3 ;結(jié)晶溫度為0_5°C，保溫結(jié)晶時(shí)間為1-2小時(shí)。
[0015] 步驟（3)中所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙醋，化合物（I )粗品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比 為1 :3-6,優(yōu)選為1 :4-5 ;重結(jié)晶溫度為0-5°C，離心溫度為0_5°C。
[0016] 步驟（3)中所述的干燥時(shí)間為3-5小時(shí)，干燥溫度為30-60 °C，真空度 多-0. 08MPa ;氮?dú)夂驼婵战惶嬷脫Q頻率為1-2小時(shí)進(jìn)行一次，交換次數(shù)為3-4次。
[0017] 化合物（I )制備過(guò)程是在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下水解、縮合"一勺燴"完成。反應(yīng) 結(jié)束后，加入粉末無(wú)水碳酸鉀和碘化鉀，降溫至0-5°C，加入4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧雜環(huán)戊烯-2酮，升溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束降溫，用乙酸乙酯萃取，鹽水洗滌，有機(jī)相經(jīng)濃縮回 收乙酸乙酯、結(jié)晶、離心、干燥制得4-(1_羥基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-[[2'_三苯甲 基-(2H-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜 環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化合物（I )的粗品。
[0018] 水解和縮合過(guò)程是在氮?dú)庵脫Q后，保持一定的氮?dú)庹龎合逻M(jìn)行，氮?dú)鈮毫?彡0. OIMpa，水解反應(yīng)的溫度是在15-35°C下進(jìn)行，優(yōu)選為20-30°C ;反應(yīng)時(shí)間3-5小時(shí)；縮 合反應(yīng)過(guò)程是在加入無(wú)水碳酸鉀和碘化鉀后降溫至〇_5°C，再加入4-氯甲基-5-甲基-1， 3_二氧雜環(huán)戊烯_2酮后，將反應(yīng)溫度在1小時(shí)內(nèi)升溫至30-50°C下進(jìn)行，優(yōu)選為35-45°C ; 反應(yīng)時(shí)間1-3小時(shí)，優(yōu)選為1. 5-2. 5小時(shí)。
[0019] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降溫至10_20°C，加入乙酸乙酯，用鹽水洗滌，溫度是在 10-25°C下進(jìn)行，優(yōu)選為15-20°C;化合物（I )的有機(jī)相進(jìn)行減壓濃縮回收乙酸乙酯，內(nèi)溫 控制在50°C以下，真空度彡-0. 07MPa，濃縮結(jié)束加入乙腈攪拌結(jié)晶。
[0020] 化合物（I )的粗品與溶劑是在氮?dú)庵脫Q空氣后，在氮?dú)庹龎合律郎厝芙?，降溫結(jié) 晶、離心、干燥得化合物（I )精品。
[0021] 化合物（I )重結(jié)晶溶解過(guò)程，釜內(nèi)控制壓力大于O.OIMpa，溶解溫度為50-80°C， 溶解時(shí)間15_30min。
[0022] 本發(fā)明涉及一種制備用于治療高血壓化學(xué)藥物的關(guān)鍵中間體4-(1_羥基-1-甲 基乙基）-2_丙基-1-[[2'_(1H-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲 基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化合物（I )的制備純化方法。
[0023]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟如下： (1) 4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2'-(IH-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲 基]咪唑-5-羧酸乙酯化合物（III)在有機(jī)溶媒和氮?dú)獗Ｗo(hù)下與強(qiáng)堿反應(yīng)生成4-(1-羥 基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2'-(1Η-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸 鹽化合物（II ); (2) 不經(jīng)分離在碳酸鉀和碘化鉀的催化作用下與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜 環(huán)戊烯-2酮反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)有機(jī)溶劑萃取，鹽水洗滌，濃縮，結(jié)晶，離心、干燥得4-(1-羥 基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2'_三苯甲基-(2H-四唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]咪 唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化合物（I )粗品； (3) 4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2'_三苯甲基-(2H-四唑-5-基）聯(lián) 苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化 合物（I )粗品經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶后離心，最后在氮?dú)夂驼婵战惶嬷脫Q的條件下進(jìn)行真空 干燥，得到4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2'_三苯甲基-(2H-四唑-5-基）聯(lián) 苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯化 合物（I )精品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（1)中所述 的有機(jī)溶媒為N，N-二甲基乙酰胺；強(qiáng)堿為經(jīng)粉碎的氫氧化鉀，粒度大于100目。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（1)中所述 的化合物（III)、有機(jī)溶媒與強(qiáng)堿的質(zhì)量比為I :4-7 :0. 1-0. 3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（1)中所述 的氮?dú)鈮毫︶戛? OIMpa，反應(yīng)溫度為15-35°C，反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（2)中所述 的化合物（III )、碳酸鉀、碘化鉀與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2酮的質(zhì)量比 為 1 :0· 1-0. 3 :0· 05-0. 15 :0· 25-0. 4。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（2)中所述 的反應(yīng)溫度為30-50°C，反應(yīng)時(shí)間為1-3小時(shí)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（2)中所述 的化合物（III)、有機(jī)溶劑和鹽水的質(zhì)量比為I :12-20 :25-35,鹽水的含量為10%。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（2)中所述 的結(jié)晶中化合物（III)與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量比為1 :2-4,結(jié)晶溫度為0-5°C，保溫結(jié)晶時(shí)間為 1-2小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（3)中所述 的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，化合物（I )粗品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為1 :3-6,重結(jié)晶溫度為 0-5°C，離心溫度為0-5°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美沙坦酯中間體的制備方法，其特征在于步驟（3)中所述 的干燥時(shí)間為3-5小時(shí)，干燥溫度為30-60°C，真空度彡-0. 08MPa ;氮?dú)夂驼婵战惶嬷脫Q頻 率為1-2小時(shí)進(jìn)行一次，交換次數(shù)為3-4次。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧美沙坦酯中間體的制備方法?；衔?Ⅲ)在有機(jī)溶媒和氮?dú)獗Ｗo(hù)下與強(qiáng)堿反應(yīng)生成化合物(Ⅱ)，不經(jīng)分離在碳酸鉀和碘化鉀的催化作用下與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2酮反應(yīng)，反應(yīng)后經(jīng)有機(jī)溶劑萃取，鹽水洗滌，濃縮，結(jié)晶，離心、干燥得化合物(Ⅰ)粗品；化合物(Ⅰ)粗品經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶后離心，最后在氮?dú)夂驼婵战惶嬷脫Q的條件下進(jìn)行真空干燥，得到化合物(Ⅰ)精品。本發(fā)明工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，過(guò)程條件易于控制，后處理簡(jiǎn)便，三廢少，母液可連續(xù)循環(huán)使用，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，生產(chǎn)成本低，經(jīng)過(guò)中試規(guī)模驗(yàn)證，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D405-14
【公開(kāi)號(hào)】CN104592213
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410778179
【發(fā)明人】朱連博
【申請(qǐng)人】山東新華制藥股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2014年12月15日