專利名稱：一種奧美沙坦酯化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種奧美沙坦酯化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
奧美沙坦酯是一種理想的抗高血壓藥物，對各型高壓均有較好療效，具有劑量小、起效快、降壓作用強、不良反應(yīng)發(fā)生率低等明顯優(yōu)點。目前，奧美沙坦酯采用化學方法合成，合成方法中均存在摩爾收率低、生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)品不夠穩(wěn)定，有效期短等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為克服上述不足，對奧美沙坦酯合成工藝進行了探索和優(yōu)化，采用三氮唑和四甲基乙二胺為催化劑，采用超聲條件下進行合成，采用真空超聲進行結(jié)晶，并對合成路線中的工藝參數(shù)和物料配比進行了優(yōu)選，獲得了一種新的奧美沙坦酯四水化合物及其制備方法，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率提高，反應(yīng)時間縮短，成本降低，產(chǎn)品穩(wěn)定性增加，產(chǎn)品有效期延長，取得了滿意效果。發(fā)明實施方案如下:
取20份4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10份氧化鈣、40份4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2份三氮唑、100份N，N-二甲基乙酰胺，置超聲化學反應(yīng)器中，選擇超聲頻率20 30kHz，室溫反應(yīng)I小時，過濾，濾液倒入500份的冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣倒入500份丙酮中，選擇超聲頻率10 20kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至0 4°C，過濾，濾渣60°C烘干，加入4份氫氧化鈉，300份N，N- 二甲基乙酰胺，選擇超聲頻率20 30kHz，室溫反應(yīng)30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至(TC，加入7份碳酸鉀，I份四甲基乙二胺、20份4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、30份N，N- 二甲基乙酰胺，將反應(yīng)物加熱至80°C，保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，倒入800份冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣溶于200份丙酮中，選擇超聲頻率10 20kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至0 5°C，過濾，濾渣加入60份50% (V/V)甲酸水溶液中，室溫攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入100份純化水，冷卻至(TC，過濾，向濾液中加入100份二氯甲烷，攪拌溶解，加入40份碳酸鈉，攪拌，分出有機相，加入10份無水硫酸鎂，干燥2小時，過濾，濾液減壓蒸干，濾渣溶于20份無水乙醇中，選擇超聲頻率40 50kHz，溫度0 2°C，真空度0.02
0.04MPa，保持20分鐘，析晶I小時，濾出，40 50°C真空干燥，得奧美沙坦酯四水化合物。本發(fā)明方案和現(xiàn)有技術(shù)相比，實質(zhì)上的特點和顯著的進步是:
I選用三氮唑和四甲基乙二胺為反應(yīng)催化劑，提高了反應(yīng)收率，降低了生產(chǎn)成本。2選用超聲條件下進行化學反應(yīng)，縮短了反應(yīng)時間，降低了生產(chǎn)成本。3選用真空超聲析晶，得到新的奧美沙坦酯四水化合物，增加了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，延長了產(chǎn)品有效期。本發(fā)明方案中 所涉及的術(shù)語如無特殊說明，均以中國藥典、國家食品藥品監(jiān)督管理局標準等藥品相關(guān)規(guī)范解釋為準。上述發(fā)明方案中所述的“份”指重量份。上述發(fā)明方案中設(shè)備的功率選擇根據(jù)所生產(chǎn)樣品量的大小確定，按生產(chǎn)廠家設(shè)備說明書規(guī)定即可實現(xiàn)本發(fā)明。上述實施方案所提到的原料如下:
4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯:CAS號:144689-93-0 ;企業(yè)標
準；
氧化鈣:1305-78-8 ;中國藥典2010年版二部標準；
三氮唑:CAS號:288-88-0 ;企業(yè)標準； N，N-二甲基乙酰胺:CAS號:127-19-5 ;中國藥典2010年版二部標準；
丙酮=CAS號:67-64-1 ;中國藥典2010年版二部標準；
氫氧化鈉=CAS號:1310-73-2 ;中國藥典2010年版二部標準；
碳酸鉀=CAS號:584-08-7 ;中國藥典2010年版二部標準；
四甲基乙二胺:CAS號:110-18-9 ;企業(yè)標準；
4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮:CAS號:80841-78-7 ;企業(yè)標準；
甲酸:CAS號:64-18-6 ;中國藥典2010年版二部標準；
二氯甲烷=CAS號:75-09-2 ;中國藥典2010年版二部標準；
碳酸鈉=CAS號:497-19-8 ;中國藥典2010年版二部標準；
硫酸鎂:CAS號:7487-88-9 ;中國藥典2010年版二部標準；
乙醇:CAS號:64-17-5 ;中國藥典2010年版二部標準；
以上奧美沙坦酯所用到的原料無特殊要求，均可從醫(yī)藥公司購買得到，只要滿足質(zhì)量標準均可用來實施本發(fā)明。上述實施方案所提到的關(guān)鍵設(shè)備如下:
真空超聲儀:頻率5kHz IOOkHz，功率50 5000W ；
(典型生產(chǎn)廠商:北京弘祥隆生物技術(shù)開發(fā)有限公司)
以上奧美沙坦酯所用到的設(shè)備無特殊要求，市場均有銷售，只要滿足參數(shù)范圍均可用來實施本發(fā)明。四具體實施方式
本發(fā)明的具體實施例1
取20kg4-(l-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、IOkg氧化鈣、40kg4_[2_(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2kg三氮唑、IOOkgN, N-二甲基乙酰胺，置超聲化學反應(yīng)器中，選擇超聲頻率20kHz，室溫反應(yīng)I小時，過濾，濾液倒入500kg的冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣倒入500kg丙酮中，選擇超聲頻率10kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至0°C，過濾，濾渣60°C烘干，加入4kg氫氧化鈉，300kgN，N- 二甲基乙酰胺，選擇超聲頻率20kHz，室溫反應(yīng)30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入7kg碳酸鉀，Ikg四甲基乙二胺、20kg4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、30kgN，N- 二甲基乙酰胺，將反應(yīng)物加熱至80°C，保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，倒入800kg冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣溶于200kg丙酮中，選擇超聲頻率IOkHz，溶解，過濾，濾液冷卻至0°C，過濾，濾渣加入60kg50% (V/V)甲酸水溶液中，室溫攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入IOOkg純化水，冷卻至0°C,過濾，向濾液中加入IOOkg 二氯甲燒,攪拌溶解,加入40kg碳酸鈉,攪拌,分出有機相，加入IOkg無水硫酸鎂，干燥2小時，過濾，濾液減壓蒸干，濾渣溶于20kg無水乙醇中，選擇超聲頻率40kHz，溫度(TC，真空度0.02MPa,保持20分鐘，析晶I小時，濾出，40°C真空干燥，得奧美沙坦酯四水化合物35.43kg,摩爾收率為67.42%。本發(fā)明的具體實施例2
取20kg4-(l-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、IOkg氧化鈣、40kg4_[2_(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2kg三氮唑、IOOkgN, N-二甲基乙酰胺，置超聲化學反應(yīng)器中，選擇超聲頻率30kHz，室溫反應(yīng)I小時，過濾，濾液倒入500kg的冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣倒入500kg丙酮中，選擇超聲頻率20kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至4°C，過濾，濾渣60°C烘干，加入4kg氫氧化鈉，300kgN，N- 二甲基乙酰胺，選擇超聲頻率30kHz,室溫反應(yīng)30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入7kg碳酸鉀，Ikg四甲基乙二胺、20kg4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、30kgN，N- 二甲基乙酰胺，將反應(yīng)物加熱至80°C，保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，倒入800kg冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣溶于200kg丙酮中，選擇超聲頻率20kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至5°C，過濾，濾渣加入60kg50% (V/V)甲酸水溶液中，室溫攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入IOOkg純化水，冷卻至0°C,過濾，向濾液中加入IOOkg 二氯甲燒,攪拌溶解,加入40kg碳酸鈉,攪拌,分出有機相，加入IOkg無水硫酸鎂，干燥2小時，過濾，濾液減壓蒸干，濾渣溶于20kg無水乙醇中，選擇超聲頻率50kHz，溫度2 V，真空度0.04MPa,保持20分鐘，析晶I小時，濾出，50°C真空干燥，得奧美沙坦酯四水化合物34.95kg,摩爾收率為66.5%。本發(fā)明優(yōu)選的具體實施例3
取20kg4-(l-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、IOkg氧化鈣、40kg4_[2_(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2kg三氮唑、IOOkgN, N-二甲基乙酰胺，置超聲化學反應(yīng)器中，選擇超聲頻率25kHz，室溫反應(yīng)I小時，過濾，濾液倒入500kg的冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣倒入500kg丙酮中，選擇超聲頻率15kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至2°C，過濾，濾渣60°C烘干，加入4kg氫氧化鈉，300kgN，N- 二甲基乙酰胺，選擇超聲頻率25kHz，室溫反應(yīng)30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入7kg碳酸鉀，Ikg四甲基乙二胺、20kg4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、30kgN，N- 二甲基乙酰胺，將反應(yīng)物加熱至80°C，保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，倒入800kg冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣溶于200kg丙酮中，選擇超聲頻率15kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至3°C，過濾，濾渣加入60kg50% (V/V)甲酸水溶液中，室溫攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入IOOkg純化水，冷卻至0°C,過濾，向濾液中加入IOOkg 二氯甲燒,攪拌溶解,加入40kg碳酸鈉,攪拌,分出有機相，加入IOkg無水硫酸鎂，干燥2小時，過濾，濾液減壓蒸干，濾渣溶于20kg無水乙醇中，選擇超聲頻率45kHz，溫度IV，真空度0.03MPa,保持20分鐘，析晶I小時，濾出，45°C真空干燥，得奧美沙坦酯四水化合物36.75kg，摩爾收率為69.93%。以上實施例說明，采用本發(fā)明實施方案的極端條件和優(yōu)化條件均能制成奧美沙坦酯四水化合物，下面以實施例3制得的奧美沙坦酯考察本發(fā)明的實際效果:
I本發(fā)明方案制備奧美沙坦酯與采用現(xiàn)有技術(shù)方法制備奧美沙坦酯生產(chǎn)周期對比。表I生產(chǎn) 周期對比表
權(quán)利要求
1.一種奧美沙坦酯化合物，其特征是取20份4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10份氧化鈣、40份4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2份三氮唑、100份N，N- 二甲基乙酰胺，置超聲化學反應(yīng)器中，選擇超聲頻率20 30kHz，室溫反應(yīng)I小時，過濾，濾液倒入500份的冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣倒入500份丙酮中，選擇超聲頻率10 20kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至0 4°C，過濾，濾渣60°C烘干，加入4份氫氧化鈉，300份N，N- 二甲基乙酰胺，選擇超聲頻率20 30kHz，室溫反應(yīng)30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入7份碳酸鉀，I份四甲基乙二胺、20份4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、30份N，N- 二甲基乙酰胺，將反應(yīng)物加熱至80°C，保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，倒入800份冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣溶于200份丙酮中，選擇超聲頻率10 20kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至0 5°C，過濾，濾渣加入60份50%(V/V)甲酸水溶液中，室溫攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入100份純化水，冷卻至0°C，過濾，向濾液中加入100份二氯甲烷，攪拌溶解，加入40份碳酸鈉，攪拌，分出有機相，加入10份無水硫酸鎂，干燥2小時，過濾，濾液減壓蒸干，濾渣溶于20份無水乙醇中，選擇超聲頻率40 50kHz，溫度0 2°C，真空度0.02 0.04MPa，保持20分鐘，析晶I小時，濾出，40 50°C真空干燥，得奧美沙坦酯四水化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述奧美沙坦酯化合物的制備方法，其特征是取20份4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10份氧化鈣、40份4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2份三氮唑、100份N，N-二甲基乙酰胺，置超聲化學反應(yīng)器中，選擇超聲頻率20 30kHz，室溫反應(yīng)I小時，過濾，濾液倒入500份的冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣倒入500份丙酮中，選擇超聲頻率10 20kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至0 4°C，過濾，濾渣60°C烘干，加入4份氫氧化鈉，300份N，N- 二甲基乙酰胺，選擇超聲頻率20 30kHz，室溫反應(yīng)30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入7份碳酸鉀，I份四甲基乙二胺、20份4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、30份N，N- 二甲基乙酰胺，將反應(yīng)物加熱至80°C，保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，倒入800份冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣溶于200份丙酮中，選擇超聲頻率10 20kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至0 5°C，過濾，濾渣加入60份50% (V/V)甲酸水溶液中，室溫攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入100份純化水，冷卻至(TC，過濾，向濾液中加入100份二氯甲烷，攪拌溶解，加入40份碳酸鈉，攪拌，分出 有機相，加入10份無水硫酸鎂，干燥2小時，過濾，濾液減壓蒸干，濾渣溶于20份無水乙醇中，選擇超聲頻率40 50kHz，溫度0 2°C，真空度0.02 0.04MPa,保持20分鐘，析晶I小時，濾出，40 50°C真空干燥，得奧美沙坦酯四水化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述奧美沙坦酯化合物的制備方法，其特征是取20份4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、10份氧化鈣、40份4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴、2份三氮唑、100份N，N-二甲基乙酰胺，置超聲化學反應(yīng)器中，選擇超聲頻率25kHz，室溫反應(yīng)I小時，過濾，濾液倒入500份的冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣倒入500份丙酮中，選擇超聲頻率15kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至2 V，過濾，濾渣60°C烘干，加入4份氫氧化鈉，300份N，N- 二甲基乙酰胺，選擇超聲頻率25kHz，室溫反應(yīng)30分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入7份碳酸鉀，I份四甲基乙二胺、20份4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯-2-酮、30份N，N- 二甲基乙酰胺，將反應(yīng)物加熱至80°C，保溫反應(yīng)2小時，將反應(yīng)混合物冷卻至5°C，倒入800份冰水混合物中，析晶，過濾，濾渣溶于200份丙酮中，選擇超聲頻率15kHz，溶解，過濾，濾液冷卻至3°C，過濾，濾渣加入60份50%(V/V)甲酸水溶液中，室溫攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入100份純化水，冷卻至0°C，過濾，向濾液中加入100份二氯甲烷，攪拌溶解，加入40份碳酸鈉，攪拌，分出有機相，加入10份無水硫酸鎂，干燥2小時，過濾，濾液減壓蒸干，濾渣溶于20份無水乙醇中，選擇超聲頻率45kHz，溫度1°C，真空度0.03MPa，保持20分鐘，析晶I小時，濾出，45°C真空干燥，得奧美沙坦酯四水化合物。 ·
全文摘要
本發(fā)明公開了一種奧美沙坦酯化合物及其制備方法，其特征是選用三氮唑和四甲基乙二胺為催化劑，在超聲條件下進行合成與結(jié)晶，獲得了一種新的奧美沙坦酯化合物及其制備方法，其反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，反應(yīng)時間短，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，有效期延長，取得了滿意效果。
文檔編號C07D405/14GK103214469SQ20131015509
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月29日
發(fā)明者孫威 申請人:孫威