專利名稱：包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固體制劑及其新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的口服固體制劑，它由2 32mg的坎地沙坦或其藥學上可接 受的鹽或酯和1. 25 20mg的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體組 成，其中所述的口服固體制劑為分散片、膠囊劑、雙層片劑、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑、顆 粒劑或干混懸劑，用于預防、延緩進展或治療患者高血壓同時伴有阿爾茨海默病，屬于醫(yī)藥 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
由于社會經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活方式的改變，我國人群高血壓患病率呈持續(xù)增長 趨勢，估計全國有高血壓患者1.6億。目前，我國每15秒鐘就有一人死于心腦血管疾病，心 腦血管疾病的總發(fā)病率和死亡率已接近發(fā)達國家的水平。衛(wèi)生部統(tǒng)計資料表明，我國城市 人口心腦血管疾病死亡率為200/10萬人，農(nóng)村為142/10萬人，分別占死亡構(gòu)成的37 %和 28% ；居死亡原因首位。高血壓是一種常見病多發(fā)病，也是心腦血管病最重要的危險因素。血壓水平與心 血管病發(fā)病率呈連續(xù)正相關(guān)。高血壓的重要并發(fā)癥腦卒中、心臟病及腎臟病嚴重危害我國 人民健康，致死致殘率高，給個人、家庭和社會帶來沉重的負擔(參照非專利文獻1)。阿爾茨海默病(Alzheimer disease)，即所謂的老年癡呆癥，是一種進行性發(fā)展的 致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退， 并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。根據(jù)疾病的發(fā)展和認知功能缺損的嚴重程度，可分為 輕度、中度和重度。據(jù)統(tǒng)計，阿爾茨海默病發(fā)病人數(shù)常以每20多年翻一番的速度增長。全世 界約有1700萬 3500萬阿爾茨海默病病人；中國患病人數(shù)為600萬 800萬以上，4. 8% 的老年人患阿爾茨海默病，并不斷在增長。近年來，國內(nèi)外的高血壓防治指南表明(參照非專利文獻1、2)，加大降壓力度，積 極、持久地使高血壓患者的血壓降至140/90毫米汞柱以下(最佳應(yīng)降至130/80毫米汞柱 以下)，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害；降壓藥物的聯(lián)合給藥，尤其是 包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固體制劑，用于預防、延緩進展或治療患者原發(fā)性高血壓、 繼發(fā)性高血壓、心絞痛、動脈粥樣硬化、腦卒中、心肌梗死、心功能不全、血脂異常、糖尿病、 糖尿病并發(fā)癥、腎功能損害、心室肥厚、動脈瘤、心肌缺血、青光眼或者高血壓同時伴有阿爾 茨海默病(參照非專利文獻3 10)，降低心腦血管病的事件率、死亡率和病殘率，改善患者 生活質(zhì)量，延長患者壽命。有關(guān)文獻(參照非專利文獻1)研究表明，為了達到積極、強化降壓的目的， 70% -100%的患者需要聯(lián)用兩種或兩種以上的降壓藥物。聯(lián)合用藥的益處在于不同作用 機制的藥物降壓作用可以累加、協(xié)同或互補，并鈍化反向調(diào)節(jié)代償，提高降壓療效；減少單 一藥用量過大而引起的藥物不良反應(yīng)，增加用藥安全性；兼顧患者存在的多種危險因素和 相關(guān)疾病，有利于個體化治療；改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的順應(yīng)性；可協(xié)同加強對器 官的保護。因此當前國內(nèi)外一致推薦采用包括劑量固定配比的復方制劑在內(nèi)的聯(lián)合用藥方案治療高血壓患者。日本武田藥品工業(yè)株式會社開發(fā)的坎地沙坦西酯苯磺酸氨氯地平片，商品名為 Unisia ，于2007年08月以前已向日本藥品監(jiān)督管理部門提交上市申請，并于2010年04月 被批準在日本上市，用于治療患者高血壓，規(guī)格為8mg/5mg和8mg/2. 5mg兩種。專利文獻1公開了含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的藥物組合物和藥盒，其中 所述的苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比為1 1 6。專利文獻2、3公開了包含氨氯地平和血管緊張素II受體抑制劑的組合物，該藥物 復方具有相加和協(xié)同作用，可用于對患有心絞痛、動脈粥樣硬化、混合型高血壓和高脂血癥 的個體和存在心臟危險性癥狀的個體、包括人進行治療。專利文獻4公開了治療高血壓心血管疾病的藥物組合物，其活性成分包括左旋氨 氯地平可藥用鹽和血管緊張素II受體拮抗劑。本發(fā)明的藥物只需每天清晨醒后1次性服 用，可以有效地防止清晨醒后的血壓劇烈變化，使血壓處于比較平衡狀態(tài)；同時消除了原有 消旋體的不良反應(yīng)，如肢端水腫、頭痛、頭暈等副作用，病人用藥順應(yīng)性更好。本發(fā)明的口服固體制劑，每天給藥1 2次，優(yōu)選為每天一次，這樣患者使用非常 方便，可以有效地防止血壓的劇烈變化，使血壓處于比較平衡的狀態(tài)，同時改善了患者服藥 的順應(yīng)性，提高患者的生活質(zhì)量。非專利文獻1 中國高血壓防治指南2005年修訂版，4-5、9、31_32非專利文獻2 2007年歐洲高血壓協(xié)會和歐洲心臟病學會高血壓指南新亮點.中 華高血壓雜志，2007年9月第15卷第9期，708-710非專利文獻3 董浩然.降壓藥有助于避免老年性癡呆癥.心血管病防治知識，
2007年 12 期，27非專利文獻4 王煥榮，楊霄鵬.纈沙坦對血管性癡呆大鼠突觸素表達的影響.醫(yī) 學信息，2006年2月第19卷第2期，287-288非專利文獻5 王煥榮.纈沙坦對血管性癡呆大鼠微管相關(guān)蛋白一 2的影響.中 國老年學雜志，2006年11月第26卷，1549-1550非專利文獻6:張娟，張建英，董圣山，楊平.阿爾茨海默病的治療藥物應(yīng)用現(xiàn) 狀·中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2005年04月，3 (4)，343-344非專利文獻7 史林榮綜述.阿爾茨海默病的藥物治療進展.南通醫(yī)學院學報， 2003 年，23(2)，334-336非專利文獻8 王洪權(quán).阿爾茨海默病中鈣調(diào)節(jié)障礙.國外醫(yī)學醫(yī)學地理分冊，
2008年 03 月，29(1)，4-8、19非專利文獻9 梁敏文，冼英杰，戴耀宗，李立人.老年癡呆癥患者血漿中鎂鈣濃度 變化·醫(yī)藥論壇雜志，2007年12月，28 (23)，55-57非專利文獻10 張艷編譯.鈣缺乏與老年性癡呆癥及其它神經(jīng)性疾病.國外醫(yī)學 醫(yī)學地理分冊，2001年09月，22 (3)，106-107專利文獻1 中國專利CN101371834A專利文獻2 中國專利CN1765362A專利文獻3 國際專利W02006/034631專利文獻4 中國專利CN1883478A

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固體制劑，其中所述 的口服固體制劑為分散片、膠囊劑、雙層片劑、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑或干混 懸劑。本發(fā)明的另一個目的還在于提供上述口服固體制劑在制備用于預防、延緩進展或 治療患者高血壓同時伴有阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明解決的技術(shù)方案如下(1) 一種包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固體制劑，其特征在于，它由以下幾部分 組成(A) 2 32mg的坎地沙坦或其藥學上可接受的鹽或酯；(B) 1. 25 20mg的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽；以及(C)藥學上可接受的載體；其中所述的口服固體制劑為分散片、膠囊劑、雙層片劑、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸 劑、顆粒劑或干混懸劑。本發(fā)明所述的坎地沙坦的藥學上可接受的鹽選自坎地沙坦的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂 鹽或胺鹽，每天用量按坎地沙坦計算為2mg 32mg，優(yōu)選為4mg 16mg。本發(fā)明所述的坎地沙坦的藥學上可接受的酯優(yōu)選為坎地沙坦西酯，每天用量按坎 地沙坦西酯計算為2mg 32mg，優(yōu)選為4mg 32mg，更優(yōu)選為4mg 16mg，再優(yōu)選為4mg、 8mg、16mg,最優(yōu)選為 8mg、16mg。坎地沙坦鹽或坎地沙坦酯可以結(jié)晶、部分結(jié)晶或非晶形形式、溶劑化物尤其是 水合物或多晶形式存在，也可以左旋異構(gòu)體、右旋異構(gòu)體、消旋體或光學異構(gòu)體存在。專 利文獻 EP459136、US5196444、CN1147515A、CN1086998A、CN1072338A、CN1055927A、 CN1715278A、CN101516864A、CN101558061A、CN101679300A、CN101715447A、CN101646659A、 CN101633656A、CN101584700A、CN101296923A、CN101068807A、CN1970554A、CN101200464A、 CNlOl 171246A、CN1666989A、CN1953973A、CN1902192A、CN1800179A、CN1534025A 所公布的 那些，在此將此全文引入作為參考?？驳厣程果}或坎地沙坦酯為一種口服有效的特異性血管緊張素(AT) II受體拮抗 劑，因其增加了循環(huán)系統(tǒng)和組織中血管緊張素II受體水平阻斷的專屬性和選擇性，具有比 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)更優(yōu)越的特點，不增加ACE酶所致緩激肽作用，因而不會 引起咳嗽的副作用。坎地沙坦的化學結(jié)構(gòu)式如式(I)所示
權(quán)利要求
一種包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固體制劑，其特征在于，它由以下幾部分組成(A)2～32mg的坎地沙坦或其藥學上可接受的鹽或酯；(B)1.25～20mg的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽；以及(C)藥學上可接受的載體；其中所述的口服固體制劑為分散片、膠囊劑、雙層片劑、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑或干混懸劑。
2.如權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的坎地沙坦或其藥學上可接 受的鹽或酯為坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽為苯磺酸氨氯地平， 其中坎地沙坦西酯和苯磺酸氨氯地平的重量比為1.6 1，所述的苯磺酸氨氯地平的重量 按氨氯地平計算。
3.如權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的坎地沙坦或其藥學上可接 受的鹽或酯為坎地沙坦西酯，所述的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽為苯磺酸氨氯地平， 其中坎地沙坦西酯和苯磺酸氨氯地平的重量比為3. 2 1，所述的苯磺酸氨氯地平的重量 按氨氯地平計算。
4.如權(quán)利要求1至3任一項所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的口服固體制劑為 分散片。
5.如權(quán)利要求1至3任一項所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的口服固體制劑為膠囊劑。
6.如權(quán)利要求1至3任一項所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的口服固體制劑為 口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑或干混懸劑。
7.如權(quán)利要求1至3任一項所述的口服固體制劑，其特征在于，所述的口服固體制劑為 雙層片劑。
8.一種制備權(quán)利要求1至6任一項所述的口服固體制劑的方法，其特征在于，所述的制 備方法包括(A)將坎地沙坦或其藥學上可接受的鹽或酯和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽分別過 篩粉碎，然后在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設(shè)備中按等量遞加法混 合均勻；(B)將各種藥學上可接受的載體分別過篩粉碎，然后將稀釋劑、崩解劑和/或溶解度促 進劑在混合設(shè)備中混合均勻；(C)將已混合均勻的上述原料藥，與稀釋劑、崩解劑和/或溶解度促進劑在混合設(shè)備中 按等量遞加法混合均勻；(D)稱取粘合劑，溶于水或乙醇_水溶液中制成2 15%的粘合溶液，作為粘合劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料和/或矯味劑、芳香劑、著色劑加入上述粘合溶液中制 軟材，過篩制粒，烘干，加入助流劑和/或潤滑劑、崩解劑，整粒，制得坎地沙坦氨氯地平顆 粒，備用；(F)測定坎地沙坦氨氯地平顆粒中的兩主藥含量，計算分裝或壓片重量；(G)將坎地沙坦氨氯地平顆粒分裝或壓片，制成包含坎地沙坦和氨氯地平的口服固體 制劑。
9.一種制備權(quán)利要求7所述的雙層片劑的方法，其特征在于，所述的制備方法包括(A)將坎地沙坦或其藥學上可接受的鹽或酯過篩粉碎；(B)將各種藥學上可接受的載體分別過篩粉碎，然后將制備坎地沙坦顆粒所需要的稀 釋劑、崩解劑和/或溶解度促進劑在V型混合機、槽型混合機或三向運動混合機等混合設(shè)備 中混合均勻；(C)將已過篩的坎地沙坦或其藥學上可接受的鹽或酯，和(B)步驟中已混合均勻的稀 釋劑、崩解劑和/或溶解度促進劑在混合設(shè)備中按等量遞加法混合均勻；(D)稱取粘合劑，溶于水或乙醇_水溶液中制成2 15%的粘合溶液，作為粘合劑用；(E)將已混合均勻的各種原輔料，加入上述粘合溶液中制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤 滑劑、助流劑和/或崩解劑，整粒，制得坎地沙坦顆粒，備用；(F)測定坎地沙坦顆粒中的主藥含量，計算片重；(G)將氨氯地平或其藥學上可接受的鹽過篩粉碎；(H)將制備氨氯地平顆粒所需要的稀釋劑、崩解劑和/或溶解度促進劑在V型混合機、 槽型混合機或三向運動混合機等混合設(shè)備中混合均勻；(I)將已過篩的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽，和(H)步驟中已混合均勻的稀釋劑、 崩解劑和/或溶解度促進劑在混合設(shè)備中按等量遞加法混合均勻；(J)稱取粘合劑，溶于水或乙醇_水溶液中制成2 15%的粘合溶液，作為粘合劑用； (K)將已混合均勻的各種原輔料加入上述粘合溶液中制軟材，過篩制粒，烘干，加入潤 滑劑、助流劑和/或崩解劑，整粒，制得氨氯地平顆粒，備用； (L)測定氨氯地平顆粒中的主藥含量，計算片重；(M)使用雙層旋轉(zhuǎn)壓片機將坎地沙坦顆粒壓制成第一層，隨后將氨氯地平顆粒壓制成第二層，即得。
10.如權(quán)利要求1至7任一項所述的口服固體制劑在制備用于預防、延緩進展或治療患 者高血壓同時伴有阿爾茨海默病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的口服固體制劑，它由2～32mg的坎地沙坦或其藥學上可接受的鹽或酯和1.25～20mg的氨氯地平或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體組成，其中所述的口服固體制劑為分散片、膠囊劑、雙層片劑、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸劑、顆粒劑或干混懸劑，用于預防、延緩進展或治療患者高血壓同時伴有阿爾茨海默病，減少心腦血管病的發(fā)病率和/或死亡率，降低藥物的不良反應(yīng)，同時改善患者服藥的順應(yīng)性。
文檔編號A61P25/28GK101966181SQ20101022049
公開日2011年2月9日 申請日期2010年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月8日
發(fā)明者王麗燕 申請人:王麗燕