一種使用反應(yīng)助劑制備依普羅沙坦中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及使用反應(yīng)助劑促進(jìn)的依普羅沙坦中間體 2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 依普羅沙坦（英文名Eprosartan)，化學(xué)名為（E)-[[2-丁基-1-[ (4-羥基苯基） 甲基]-IH-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
依普羅沙坦是史克必成公司開發(fā)的抗高血壓藥物。臨床研宄表明對輕度、中度和嚴(yán)重 高血壓病人在降低心臟收縮壓與心臟舒張壓兩個方面均有療效。
[0003] 由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，報道的制備依普羅沙坦的方法很少，如專利EP 970073中 公開的合成方法，盡管縮合反應(yīng)需要在低壓下進(jìn)行，放大生產(chǎn)時，保持壓力也不易維持較長 的時間，同時反應(yīng)的時間很長。但是由于其對設(shè)備要求低，使用的原料較便宜，同時未使用 較危險的試劑，因此，仍然不失為一條簡潔有效的合成方法。其中2-噻吩亞甲基丙二酸二 乙酯是該路線的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：
RichardM. Keenan 等人（J. Med. Chem.，1993，36，1880-1892)報道了 2-噻吩甲 醛與丙二酸二乙酯合成2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯。該方法采用環(huán)己烷作為溶劑，但這種 制備方法由于環(huán)己烷沸點較低，分水能力不佳，所以反應(yīng)時間較久（20h)，純度較低。Paula Abeijon等人（Eur. J. Org. Chem.，2006，3，759-764)報道了采用甲苯作為溶劑，回流 溫度下6. 5h既可以順利完成反應(yīng)，但是甲苯的回流溫度較高，對工藝設(shè)備要求較高，同時 車間工人如果長期接觸甲苯，可發(fā)生神經(jīng)衰弱綜合癥，肝腫大等職業(yè)危害。因此迫切需要一 個方法，即可以采用環(huán)己烷替代甲苯作為反應(yīng)溶劑，又可以克服環(huán)己烷作為溶劑反應(yīng)時間 長，純度較低等缺點。本發(fā)明既避免了使用甲苯作為反應(yīng)溶劑，又克服了環(huán)己烷作為溶劑反 應(yīng)時間長，純度較低的缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種反應(yīng)助劑促進(jìn)的合成2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的方法。其 制備方法是以2-噻吩甲醛，丙二酸二乙酯作為反應(yīng)物，環(huán)己烷作為反應(yīng)溶劑，哌啶，苯甲酸 作為催化劑，原甲酸酯作為反應(yīng)助劑，在加熱條件下，合成2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯。合 成路線如下：
反應(yīng)助劑的作用原理是：2-噻吩甲醛與丙二酸二乙酯發(fā)生腦文格反應(yīng)得到2-噻吩亞 甲基丙二酸二乙酯，同時伴隨產(chǎn)生一分子水。而原甲酸三甲酯可以與副產(chǎn)物水發(fā)生反應(yīng)消 耗掉水（見如下反應(yīng)式），從而推動反應(yīng)向右進(jìn)行。未參與反應(yīng)的原甲酸酯在后處理洗滌過 程中仍會變成甲酸酯與醇。反應(yīng)過程產(chǎn)生和后處理過程中產(chǎn)生的甲酸酯和醇由于沸點較低 可以順利在減壓蒸餾過程中除去，并不影響產(chǎn)品質(zhì)量。
[0005] 具體而言該方法為：2-噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以環(huán)己烷為反應(yīng)溶劑，哌啶和 苯甲酸為催化劑，并向該反應(yīng)液中加入一種或者多種原甲酸酯作為反應(yīng)助劑反應(yīng)后得到 2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯。
[0006] 該方法所述一種或者多種的原甲酸酯選自：原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，原甲酸 三異丙酯。
[0007] 該方法所述的原甲酸酯與丙二酸二乙酯物質(zhì)的量的比范圍是1:1 ~ 3:1。
[0008] 該方法使用的反應(yīng)溶劑環(huán)己烷的體積用量（mL)為反應(yīng)物丙二酸二乙酯質(zhì)量用量 (g)的3-7倍，優(yōu)選4-6倍；催化劑哌啶的質(zhì)量用量（g)為反應(yīng)物丙二酸二乙酯質(zhì)量用量（g) 的0. 03-0. 25倍，優(yōu)選0. 05-0. 10倍；催化劑苯甲酸的質(zhì)量用量（g)為反應(yīng)物丙二酸二乙酯 質(zhì)量用量（g)的〇. 001-0. 03倍，優(yōu)選0. 005-0. 015倍。該方法的反應(yīng)溫度為50°C - 81°C。
[0009] 本發(fā)明使用反應(yīng)助劑促進(jìn)的合成2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的方法，該方法的 優(yōu)點在于并不需要在回流溫度下進(jìn)行，并且反應(yīng)不需要分水裝置并且能夠縮短依普羅沙坦 中間體2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)時間。因此具有反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，反應(yīng)時 間短，副產(chǎn)物少，收率良好，能得到高純度產(chǎn)物等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[0010] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但是這些實例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限 制。
[0011] 實施例1 : 2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_ 噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL 環(huán)己燒，再投入 0· 3 g (2. 5 mmol)苯 甲酸，25.4 g (240 mmol)原甲酸三甲醋。加熱至80°C，反應(yīng)5h。減壓蒸餾環(huán)己燒至無明 顯液體流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)鹽酸洗滌兩次，70 mL飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，過濾掉濾餅，濾液濃縮得到油狀物 51. 7g，HPLC 純度：96%，收率：94%。
[0012] 實施例2 : 2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL環(huán)己燒，再投入0· 3 g (2. 5 mmol)苯甲 酸，35. 6 g (240 mmol)原甲酸三乙醋。加熱至80°C，反應(yīng)5h。減壓蒸餾環(huán)己燒至無明顯液 體流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)鹽酸洗滌兩次，70 mL飽和碳 酸氫鈉溶液洗滌一次，鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，過濾掉濾餅，濾液濃縮得到油狀物51. 2 g，HPLC 純度：95%，收率：93%。
[0013] 實施例3: 2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL環(huán)己燒，再投入0· 3 g (2. 5 mmol)苯甲 酸，12.7 g (120 mmol)原甲酸三甲酯和17.8 g (120 mmol)原甲酸三乙酯。加熱至80°C， 反應(yīng)5h。減壓蒸餾環(huán)己烷至無明顯液體流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10% 質(zhì)量分?jǐn)?shù)鹽酸洗滌兩次，70 mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，過 濾掉濾餅，濾液濃縮得到油狀物51. 6g，HPLC純度：97%，收率：94%。
[0014] 實施例4 : 2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_ 噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL 環(huán)己燒，再投入 0· 3 g (2. 5 mmol)苯 甲酸，50.8 g (480 mmol)原甲酸三甲醋。加熱至80°C，反應(yīng)4h。減壓蒸餾環(huán)己燒至無明 顯液體流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)鹽酸洗滌兩次，70 mL飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，過濾掉濾餅，濾液濃縮得到油狀物 52. 7g，HPLC 純度：97%，收率：96%。
[0015] 實施例5: 2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的合成： 向500 mL的三口瓶中，依次加入34. 6 g (216 mmol)丙二酸二乙酯，24. 6 g (219 mmol) 2_ 噻吩甲酸、2. 5 g (29 mmol)哌啶，155 mL 環(huán)己燒，再投入 0· 3 g (2. 5 mmol)苯 甲酸，25.4 g (240 mmol)原甲酸三甲醋。加熱至60°C，反應(yīng)8h。減壓蒸餾環(huán)己燒至無明 顯液體流出，然后加入160 mL乙酸乙酯，使用70 mL 10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)鹽酸洗滌兩次，70 mL飽 和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，鹽水洗滌一次，硫酸鈉干燥，過濾掉濾餅，濾液濃縮得到油狀物 51. 2g，HPLC 純度：96%，收率：93%。
【主權(quán)項】
1. 一種使用反應(yīng)助劑制備依普羅沙坦中間體2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的方法，其 特征在于：2_噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以環(huán)己烷為反應(yīng)溶劑，哌啶和苯甲酸為催化劑，并 向該反應(yīng)液中加入一種或者多種原甲酸酯作為反應(yīng)助劑反應(yīng)后得到2-噻吩亞甲基丙二酸 二乙酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述一種或者多種的原甲酸酯選自：原甲 酸三甲酯，原甲酸三乙酯，原甲酸三異丙酯。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于原甲酸酯與丙二酸二乙酯物質(zhì)的量的比范 圍是 1:1 ~ 3:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該方法使用的反應(yīng)溶劑環(huán)己烷的體積用 量（mL)為反應(yīng)物丙二酸二乙酯質(zhì)量用量（g)的3-7倍，優(yōu)選4-6倍；催化劑哌啶的質(zhì)量 用量（g)為反應(yīng)物丙二酸二乙酯質(zhì)量用量（g)的0.03-0. 25倍，優(yōu)選0.05-0. 10倍；催 化劑苯甲酸的質(zhì)量用量（g)為反應(yīng)物丙二酸二乙酯質(zhì)量用量（g)的0.001-0. 03倍，優(yōu)選 0? 005-0. 015 倍。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于該方法使用的反應(yīng)溶劑環(huán)己烷的體積用量 (mL)為反應(yīng)物丙二酸二乙酯質(zhì)量用量（g)的4-6倍；催化劑哌啶的質(zhì)量用量（g)為反應(yīng)物 丙二酸二乙酯質(zhì)量用量（g)的0. 05-0. 10倍；催化劑苯甲酸的質(zhì)量用量（g)為反應(yīng)物丙二 酸二乙酯質(zhì)量用量（g)的〇? 005-0. 015倍。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于該方法的反應(yīng)溫度為50°C~81°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種使用反應(yīng)助劑制備依普羅沙坦中間體2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯的方法，該方法為2-噻吩甲醛和丙二酸二乙酯以環(huán)己烷為反應(yīng)溶劑，哌啶和苯甲酸為催化劑，并向該反應(yīng)液中加入一種或者多種原甲酸酯作為反應(yīng)助劑反應(yīng)后得到2-噻吩亞甲基丙二酸二乙酯。該合成方法具有反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，反應(yīng)時間短，副產(chǎn)物少，收率良好，能得到高純度產(chǎn)物等優(yōu)點。
【IPC分類】C07D333/24
【公開號】CN104961722
【申請?zhí)枴緾N201510276613
【發(fā)明人】朱元勛, 周傳偉, 徐志杰, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2015年5月27日