專利名稱：：含有氨氯地平系列鹽和沙坦類藥物的治療組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氨氯地平系列鹽，具體包括樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門(mén)冬氨酸鹽、馬來(lái)酸鹽及曱磺酸鹽，和沙坦類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及包含氨氯地平系列鹽組合物和沙坦類化合物組合物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療患有高血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，和/或合并高血壓的患者及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類)。
背景技術(shù)：
：高血壓已經(jīng)成為危害人類健康的主要?dú)⑹种?。目前，歐美一些國(guó)家高血壓發(fā)病率已高達(dá)20%,據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)有4300萬(wàn)人患高血壓；我國(guó)高血壓平均發(fā)病率為11.88%,我國(guó)超過(guò)1.4億人患高血壓，富裕城市(如北京、上海、廣州)已高達(dá)14%，近年來(lái)，并且還在以每年超過(guò)300萬(wàn)人的速度增長(zhǎng)。世界衛(wèi)生組織建議高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為成人血壓超過(guò)21.3/12.6kPa(160/95mmHg)者。高血壓按發(fā)病分為原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性高血壓，其中原發(fā)性高血壓約占90%;繼發(fā)性高血壓約占5%~10%。血壓升高是某些疾病的一種表現(xiàn)，如繼發(fā)于腎動(dòng)脈狹窄、腎實(shí)質(zhì)病變、嗜鉻細(xì)胞瘤、妊娠、或因藥物所致等。原發(fā)性高血壓是在各種因素影響下，血壓調(diào)節(jié)功能失調(diào)所致，病因未完全闡明，但其藥物治療在近幾十年中已有顯著進(jìn)展。由于高血壓的影響，每年又有大量的人患有腦出血、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重的可導(dǎo)致殘疾、甚至死亡。合理應(yīng)用抗高血壓藥物，確能控制血壓并減少或防止心、腦、腎等并發(fā)癥，如心衰、猝死等，從而降低發(fā)病率及死亡率，延長(zhǎng)壽命。多數(shù)高血壓患者最終需長(zhǎng)期服藥以控制癥狀，若能配合非藥物治療，如低鹽飲食、減少飲酒、控制體重、改變生活方式等，可取得更好的效果。抗高血壓的藥物很多，根據(jù)藥物的作用機(jī)理及部位，可將抗高血壓藥物分成以下幾類(一)利尿藥，主要影響血容量的抗高血壓藥，如氯噻。秦類利尿劑；(二)血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑，影響血管緊張素II形成的抗高血壓藥，如卡托普利；(三)(3受體阻斷藥，如普萘洛爾；(四)鈣拮抗藥，如硝苯地平；(五)交感神經(jīng)抑制藥，包括1.主要作用于中樞部位的抗高血壓藥，如可樂(lè)定；2.神經(jīng)節(jié)阻斷藥，如美加明；3.抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥，如利血平，胍乙啶等；4.腎上腺素能受體阻斷藥，如哌唑噢、拉貝洛爾。(六)作用于血管平滑肌的抗高血壓藥，如肼屈噪。近年來(lái)，由于分子生物學(xué)、生物化學(xué)研究技術(shù)的發(fā)展，血管緊張素II受體抑制劑的研究進(jìn)展迅速，并有了重大的突破。血管緊張素II受體有四種亞型，即AT,、AT2、AT3和A丁4。在人體心血管、腎上腺皮質(zhì)和腎臟中，AT,受體占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，目前用于臨床治療的藥物是具有選擇性的AT,受體抑制劑。自1994年血管緊張素II(AnglI)受體抑制劑上市后，研究人員在其母核的基礎(chǔ)上，對(duì)其化合物結(jié)構(gòu)加成、衍生、修飾，不斷增強(qiáng)了其降血壓療效，延長(zhǎng)了作用時(shí)間，減少毒副作用，進(jìn)一步推動(dòng)了這類藥物的發(fā)展進(jìn)程，從而形成了稱之為"沙坦類'，的系列化學(xué)藥物。沙坦類藥物是近年來(lái)研制的一類新型藥物，具有全新的降壓機(jī)理，降壓作用平穩(wěn)、療效好、作用時(shí)間長(zhǎng)、患者耐受性好，目前已成為抗高血壓的一線治療用藥，目前正在開(kāi)展其治療糖尿病和心衰的臨床研究。目前臨床使用的血管緊張素II受體抑制劑為非肽類藥物，包括氯沙坦鐘、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦。氨氯地平及相關(guān)的二氫吡啶化合物公開(kāi)于美國(guó)專利4,572,909,該文在此引作參考，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國(guó)專利4,879,303,該文在此引作參考，公開(kāi)了氨氯地平笨磺酸、對(duì)曱苯磺酸、曱磺酸、琥珀酸、水楊酸、馬來(lái)酸、乙酸及鹽酸鹽的制備及藥學(xué)性質(zhì)研究結(jié)果。中國(guó)專利CN99117428也公開(kāi)了氨氯地平曱磺酸鹽，該文在此引作參考。中國(guó)專利CN03164956公開(kāi)了氨氯地平焦谷氨酸鹽，該文在此引作參考。中國(guó)專利CN03820876公開(kāi)了氨氯地平樟腦磺酸鹽，該文在此引作參考。中國(guó)專利CN00，124,812公開(kāi)了氨氯地平煙酸鹽，該文在此引作參考。氨氯地平煙酸鹽的結(jié)構(gòu)式如下由于高血壓是一個(gè)病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜的綜合癥，既有神經(jīng)也有體液方面的異常，且往往影響到機(jī)體各器官、系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，患者多數(shù)同時(shí)伴有其它疾病如心、腦、腎或血管疾病、胰島素敏感性降低、血脂異常等。因此，合用作用機(jī)制不同的降壓藥往往可以增強(qiáng)治療效果，同時(shí)照顧到高血壓發(fā)病機(jī)制中的不同環(huán)節(jié)，使多種危險(xiǎn)因素或并存疾病得到最佳控制，更有利于高血壓靶器官結(jié)構(gòu)和功能的保護(hù)，進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生率；其次，由于在組成固定復(fù)方時(shí)，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費(fèi)用，由于所用藥物劑量比單獨(dú)使用時(shí)降低，不僅不會(huì)增加，反而可能下降，使得治療的效益/費(fèi)用比有明顯的提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善?？垢哐獕旱男┝抗潭ǖ膹?fù)方制劑不僅可作為二線藥物，也可作為一線藥物用于高血壓的治療，尤其是患者同時(shí)有其它并發(fā)癥或合并癥存在時(shí)更是如此。CN99,809，776及其分案CN200,510,072,738描述了苯磺酸氨氯地平和纈沙坦的藥物組合物，以及用這些組合物治療患有高血壓或心衰的患者的方法。CN200，510,098,619描述含有包含苯磺酸氨氯地平和血管緊張素II受體抑制劑的組合物及其對(duì)高血壓個(gè)體和存在心臟危險(xiǎn)性癥狀的個(gè)體包括人進(jìn)行治療的方法。CN200710177183描述含有氨氯地平煙酸鹽和沙坦類藥物或者其可藥用鹽兩種成分的組合物、制備組合物的方法、所述組合物的藥盒，和使用治療患有高血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣石更化，和/或合并高血壓的患者及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類)。然而，笨磺酸氨氯地平在水中，特別是接近生理的pH7.4的狀態(tài)下時(shí)沒(méi)有足夠好的溶解度，眾所周知，氨氯地平本身即具有起效較緩慢的弱點(diǎn)，這將進(jìn)一步影響氨氯地平的生物利用度及起效時(shí)間，此外，笨磺酸氨氯地平?jīng)]有足夠的耐光性。同時(shí)，在生產(chǎn)過(guò)程中使用苯磺酸存在缺點(diǎn)，即笨磺酸因腐蝕性和毒性而難以在工業(yè)上處理，其高度吸濕性也要求特定的運(yùn)輸和使用步驟。因而以其為成分的組合物將有進(jìn)一步的空間改善其在水溶液中的溶解度和/或提高耐光性。因此，本發(fā)明期望能夠提供具有好的生物利用度的制劑或者提供具有低水平雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物的包括氨氯地平及他汀類藥物或其可藥用鹽的穩(wěn)定組合物。發(fā)明概述本發(fā)明的第一方面提供了一種涉及含有以下成分的"組合物"a)—定量的一種氨氯地平系列鹽；b)—定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑，本發(fā)明的第二方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為樟腦磺酸鹽。本發(fā)明的第三方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為焦谷氨酸鹽。本發(fā)明的第四方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為L(zhǎng)-門(mén)冬氨酸鹽。本發(fā)明的第五方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為馬來(lái)酸鹽。本發(fā)明的第六方面涉及上述組合物，其中氨氯地平鹽為甲磧酸鹽。本發(fā)明的第七方面涉及上述組合物，其中沙坦類為氯沙坦鉀。本發(fā)明的第八方面涉及上述組合物，其中沙坦類為厄貝沙坦或其鹽。本發(fā)明的第九方面涉及上述組合物，其中沙坦類為坎地沙坦或其鹽。本發(fā)明的第十方面涉及上述組合物，其中沙坦類為他索沙坦或其鹽。本發(fā)明的第十一方面涉及上述組合物，其中沙坦類為依普沙坦或其鹽。本發(fā)明的第十二方面涉及上述組合物，其中沙坦類為替米沙坦或其鹽。本發(fā)明的第十三方面涉及上述組合物，其中沙坦類為纈沙坦或其鹽。由以下幾部分組成a)含有一定量的一種氨氯地平系列鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛放所說(shuō)第一和第二種單位劑型的容器。本發(fā)明的第十五方面涉及上述組合物或藥盒在治療哺乳動(dòng)物心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和/或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。由于二氫吡啶環(huán)的4位不對(duì)稱，氨氯地平是外消旋化合物。其R和S對(duì)映體可按Arrowsm他等人(〗MedChem,1986,26，16%所述方法制備。氨氯地平的鈣通道阻斷活性基本上局限在S-異構(gòu)體，在異構(gòu)體的外消旋混合物中(見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP94/02697)R異構(gòu)體沒(méi)有多少，或者說(shuō)根本沒(méi)有鈣通道阻斷活性。但是，R(+)異構(gòu)體是有效的平滑肌細(xì)胞遷移抑制劑。因此，R(+)異構(gòu)體被用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(見(jiàn)國(guó)際專利申請(qǐng)PCT95/00847)?；谏鲜鲇^點(diǎn)，專業(yè)技術(shù)人員可以選擇R(+)異構(gòu)體，S(-)異構(gòu)體以及R(+)異構(gòu)體和S(-)異構(gòu)體的外消旋混合物聯(lián)合用于本發(fā)明。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及含有氨氯地平系列鹽和/或沙坦類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物。氨氯地平可以很容易地按照美國(guó)專利4,572,909所述方法制備，該文在此引作參考。氨氯地平系列鹽可以很容易地按照美國(guó)專利4,879,303或中國(guó)專利CN00,124,812所述方法制備，其在此引作參考。氨氯地平和氨氯地平系列鹽都是有效的和長(zhǎng)效鈣通道阻斷劑。所述的"沙坦類"化合物指氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽，優(yōu)選厄貝沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽。術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"包括可藥用陽(yáng)離子鹽。術(shù)語(yǔ)"可藥用陽(yáng)離子鹽"是要定義(但不限于)以下鹽堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如4丐鹽和鎂鹽)、鋁鹽，氨鹽和與有機(jī)胺形成的鹽，有機(jī)胺包括苯乍生(即N，N'-二芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡曱胺(即N-曱基葡糖胺)、千乙胺(即N-千基乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(即2-氨基-2-羥曱基-1,3-丙二醇)和普魯卡因等。沙坦類可藥用陽(yáng)離子鹽可以通過(guò)沙坦類的游離酸形式與適當(dāng)量的堿在共溶劑中反應(yīng)便利地制成。典型的堿包括氬氧化鈉、曱醇鈉、乙醇鈉、氮化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鉤、苯乍生、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺和葡曱胺等。通過(guò)濃縮或通過(guò)添加非溶劑分離該鹽。在多數(shù)情況下，優(yōu)選將酸溶液與不同陽(yáng)離子鹽(如己基己酸鈉或鉀，油酸鎂)在溶劑(如乙酸乙酯)中混合，通過(guò)沉淀得到所要的鹽。也可以通過(guò)濃縮反應(yīng)溶液和/或添加非溶劑分離出鹽。此處所述的組合物可自身施用于患者，或其與其它活性成分，或合適的載體或賦形劑混合成藥學(xué)組合物中用于聯(lián)合治療。本申請(qǐng)的化合物的制劑和施用的技術(shù)可見(jiàn)于"Remington'spharmaceutical"MackPublishingCo.,Easton.PA,18thedition,1990。合適的施用途徑可包括口服、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)施用?；蛘撸梢跃植慷皇侨淼姆绞绞┯没衔?，例如，以儲(chǔ)庫(kù)型或緩釋制劑的形式。此外，可以目標(biāo)藥物遞送系統(tǒng)施用藥物，例如，以組織特異性抗體包被的脂質(zhì)體形式。器官將以脂質(zhì)體作為目標(biāo)并進(jìn)行選擇性吸收?？梢砸阎姆绞缴a(chǎn)本發(fā)明的藥學(xué)組合物，例如，通過(guò)傳統(tǒng)的混合、溶解、制粒、成錠、研磨、乳化、包嚢、或壓片方法。因此，根據(jù)本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物可以傳統(tǒng)的方式制成，該方式使用一或多種生理學(xué)上可接受的載體，這些載體包括便于將活性化合物加工成制劑的可藥用賦形劑和輔料。合適的制劑依賴于選擇的施用途徑。可使用本領(lǐng)域任何合適的熟知技術(shù)、載體和賦形劑，如上述Remington's藥學(xué)中所述的。對(duì)于口服施用，可通過(guò)將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的可藥用栽體組合容易地制成組合物。這些載體能將本發(fā)明化合物制成片劑、丸劑、粉末劑、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁嚢劑和栓劑等，用于患者口服使用?？诜褂玫乃帉W(xué)制劑可通過(guò)將一或多種固體賦形劑與本發(fā)明藥學(xué)組合物混合獲得，任選在需要時(shí)加入合適的輔料后將產(chǎn)生的混合物磨碎，并處理顆粒的混合物得片劑或錠劑核?？煽诜褂玫乃帉W(xué)制劑包括由明膠制成的插接式膠囊和由明膠制成的密封軟膠嚢以及增塑劑，如甘油或山梨醇。插接式膠嚢可包含活性成分，該成分與充填劑，如乳糖，粘合劑，如淀粉和/或潤(rùn)滑劑，如滑石或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或懸浮于合適的流體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩(wěn)定劑?？诜┯玫乃兄苿?yīng)為適于口服施用的劑型。對(duì)于口腔施用，組合物可采用以傳統(tǒng)方式制成的片劑或錠劑形式?；衔镞€可制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如，包含傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，如可可油或其它甘油酯。除前述制劑外，化合物還可制成儲(chǔ)庫(kù)型制劑。這些長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入，例如，皮下或肌內(nèi)。因此，例如，化合物可以合適的聚合或疏水材料(例如，合適油中的乳劑)或離子交換樹(shù)脂，或微溶衍生物，例如，微溶鹽制備。在粉末劑中，載體是細(xì)分散固體，它用在和細(xì)分散活性成分的混合物中。或者，可使用疏水藥學(xué)化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑為遞送疏水藥物的介質(zhì)或載體的眾所周知的實(shí)例。也可使用某些有機(jī)溶劑，如二曱基亞砜，盡管通常具有更大的毒性。此外，可使用持續(xù)釋放體系遞送化合物，如包含治療藥物的固體疏水聚合體的半透性基質(zhì)。已建立各種持續(xù)釋放的材料，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。依賴于其化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)釋放的膠囊可釋放化合物幾周，多達(dá)100多天。適于本發(fā)明使用的藥學(xué)組合物包括一些組合物，其中包含有效量的活性成分，以實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的。更具體地，有效治療量指化合物有效預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或延長(zhǎng)治療患者存活的量。有效治療量的確定很好地位于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，尤其是根據(jù)此處提供的詳細(xì)公開(kāi)。藥物制劑優(yōu)選是含有合適量的活性成分的單位劑量形式。單位劑量形式可以是包裝制劑，包裝含有制劑分散量，例如小包片劑、膠囊和小瓶或安瓿中的粉末劑。還有，單位劑量形式其本身可以是膠囊，片劑，扁嚢劑或錠劑，或者可以是適當(dāng)數(shù)目的包裝形式。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及含有以下成分的"組合物"a)—定量的一種氨氯地平鹽；b)—定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑。氨氯地平鹽包括樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門(mén)冬氨酸鹽、馬來(lái)酸鹽及曱磺酸鹽。這些氨氯地平系列鹽能夠改善組合物中氨氯地平的溶解性和/或改善光穩(wěn)定性，進(jìn)而增強(qiáng)組合物的藥理活性。同時(shí)，苯磺酸具有較強(qiáng)的腐蝕性和毒性，能夠與氧化劑劇烈反應(yīng)；極易吸附環(huán)境中的堿性氣體及固體懸浮物；能夠嚴(yán)重腐蝕常用大多數(shù)金屬給儲(chǔ)存、運(yùn)輸造成困難；能夠在空氣中形成有害濃度的顆粒，對(duì)皮膚、呼吸道、眼睛等具有較大的危害性，生產(chǎn)中需有特殊防護(hù)。此外，苯磺酸具有強(qiáng)吸濕性，可吸濕高達(dá)自身重量的10%的水份，給苯磺酸氨氯地平的計(jì)量制備生產(chǎn)帶來(lái)極大的不便。所述的"沙坦類"化合物指氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽，優(yōu)選厄貝沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽。所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠判斷出獲得預(yù)期療效所必需的活性成分的劑量。該劑量取決于溫血?jiǎng)游锏奈锓N、年齡和個(gè)體情況以及給藥方式。通常，在口服給藥的情況下，對(duì)于體重約70kg的患者而言，氨氯地平系列鹽口服的大致日劑量為0.1-100mg，優(yōu)選l-25mg,更優(yōu)選2.5-10mg。所述的"沙坦類"化合物指氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦及纈沙坦或其可藥用鹽，其每天用量為l-500mg,更優(yōu)選10-300mg,例如纈沙坦最優(yōu)選40-160mg,厄貝沙坦最優(yōu)選50-300mg。粉末或顆粒劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等。分組成a)含有一定量的一種氨氯地平系列鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛放所說(shuō)第一和第二種單位劑型的容器。本發(fā)明氨氯地平與沙坦類藥物的復(fù)方制劑符合高血壓聯(lián)合用藥的治療原則。首先，從藥理學(xué)上來(lái)說(shuō)，該二類藥合用時(shí)，沙坦類藥物作用于腎素-血管緊張素升壓系統(tǒng)中的終末作用環(huán)節(jié)，阻斷血管緊張素II(Aug11)的直接升壓作用并降低在血壓調(diào)節(jié)過(guò)程中具有重要作用的交感神經(jīng)系統(tǒng)的張力；而氨氯地平則作用于血壓調(diào)節(jié)過(guò)程中各種神經(jīng)體液因素的靶器官-血管壁張力，二者可以從藥理學(xué)作用機(jī)制上進(jìn)行互補(bǔ)，加強(qiáng)二者的降壓作用。其次，合用后可降低各藥的相對(duì)用量，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的用藥依從性，達(dá)到提高高血壓控制率的目標(biāo)；再次，兩類藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本相似，均可一日用藥一次即可維持24小時(shí)降壓作用，有藥代動(dòng)力學(xué)相適配的特征；此外，二者對(duì)輕、中度高血壓病人的降壓總有效率均在83%-95%之間，合用可能提高總有效率；最后，這兩類藥物合用對(duì)慢性腎衰所致高血壓效果較好，兩類藥合用后可延緩腎臟疾病的進(jìn)展，且這種藥物作用能以積極有效的降血壓作用來(lái)解釋，而如果腎臟損害明顯的話，更應(yīng)該應(yīng)用二類藥合用以保護(hù)腎功能。合用后除可用于無(wú)任何合并癥的輕、中度高血壓病人外，還特別適用于伴有心血管重構(gòu)的高血壓患者，同時(shí)也適用于腎性高血壓、高血壓伴腎功能損害或伴糖尿病腎功能損害的患者的治療。因而，本發(fā)明還涉及將上述組合物或藥盒在治療哺乳動(dòng)物心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化和/或合并高血壓和高脂血癥上的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明，以纈沙坦為例，下面是優(yōu)選的藥物組合物中使用的固定的雙重治療劑量組合。纈沙坦氨氯地平系列鹽作為活性成分作為活性成分202.5402.5802.52040580201040108010本發(fā)明涉及使用可以以治療包或試劑盒中有低水平降解產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的固體劑量形式給藥的如上所述活性成分的組合，對(duì)例如患有心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和高脂血合并癥和/或血膽固醇過(guò)多的患者的疾病和癥狀的治療和對(duì)出現(xiàn)心臟病危險(xiǎn)征兆的患者的治療。試劑盒包括固體劑量形式和容器。典型地，試劑盒包括劑量形式給藥說(shuō)明。容器可以是本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)形狀或形式，例如，紙盒，玻璃瓶或塑料瓶。本發(fā)明的藥物組合物和方法全部適合用作對(duì)哺乳動(dòng)物，哺乳動(dòng)物可選自小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、奶牛、靈長(zhǎng)類，如猴、猩猩及猿和人，特別是對(duì)人治療心絞痛，動(dòng)脈粥樣硬化和特征在于出現(xiàn)高血壓和高脂血合并癥。下面的非限制性實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明制備和使用本發(fā)明的藥物組合物的方法。本發(fā)明以纈沙坦為例，制備氨氯地平系列鹽纈沙坦組合物，并考察該組合物對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的降壓作用。實(shí)施例實(shí)施例1纈沙坦/氨氯地平系列鹽片劑的一般制備方法纈沙坦、氨氯地平系列鹽粉碎，過(guò)100目篩，備用；乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂分別過(guò)80目篩，備用。按處方量稱取氨氯地平系列鹽和纈沙坦，混合均勻，再依次按等量遞加法與羧曱基淀粉鈉、乳糖、微晶纖維素及預(yù)膠化淀粉、混合均勻。加入純化水適量，制成均勻軟材，過(guò)20目篩制粒，于50。C下干燥2小時(shí)，加入處方量硬脂酸鎂，過(guò)20目篩整粒，混合均勻。測(cè)定顆粒含量，根據(jù)顆粒含量結(jié)果在標(biāo)示范圍內(nèi)調(diào)節(jié)片重。壓片，控制片硬度為4~9kg。表l.纈沙坦微嚢/'氨氯地平系列鹽普通片處方<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例2耐光性實(shí)驗(yàn)研究品氨氯地平系列鹽(5mg)和纈沙坦U0mg)的藥物組合物如實(shí)施例1-4所述(具體如下表)。將研究品與對(duì)照品(苯磺酸氨氯地平/纈沙坦組合物)暴露在50。C和置于樣品上方30cm處的白熾燈(220V,100W)下4周，然后分別測(cè)定各組合物有關(guān)物質(zhì)。從上迷結(jié)果明顯看出，與對(duì)照品相比，研究品中除L-門(mén)冬氨酸氨氯地平/纈沙坦及馬來(lái)酸氨氯地平/纈沙坦組合物外都表現(xiàn)出改善的耐光性(下表中按照產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)相關(guān)組合物的穩(wěn)定性，由高穩(wěn)定性向低穩(wěn)定性排列)。表2.氨氯地平系列鹽的組合物的光穩(wěn)定性組合物光穩(wěn)定性煙酸氨氯地平/纈沙坦樟腦磺酸氨氯地平/纈沙坦丄焦谷氨酸氨氯地平/纈沙坦丄曱磺酸鹽氨氯地平/纈沙坦丄苯A黃酸氨氯地平/纈沙坦丄L-門(mén)冬氨酸氨氯地平/纈沙坦丄馬來(lái)酸氨氯地平/纈沙坦最不穩(wěn)定研究品苯磺酸氨氯地平(5mg)和纈沙坦(80mg)的藥物組合物如實(shí)施例1所述。對(duì)照品苯磺酸氨氯地平(5mg)和纈沙坦(80mg)的藥物組合物按照CN99,809,776制備。將研究品與對(duì)照品暴露在5(TC和置于樣品上方30cm處的白熾燈(220V，100W)下2周，結(jié)果是對(duì)照品變色成淺黃色，研究品沒(méi)有顏色改變；同樣條件下4周，結(jié)果是對(duì)照品變色成黃色，研究品仍然沒(méi)有顏色改變。圖la表示0周時(shí)對(duì)照品的HPLC圖譜；圖lb表示0周時(shí)研究品的HPLC圖譜；圖2a表示4周時(shí)對(duì)照品的HPLC圖譜；圖2b表示4周時(shí)對(duì)照品的HPLC圖譜。從上述結(jié)果明顯看出的，與對(duì)照品相比，研究品表現(xiàn)出改善的耐光性。實(shí)施例3氨氯地平系列鹽溶解度試驗(yàn)足夠的溶解度是藥物獲得良好生物利用度的必要條件，然而苯磺酸氨氯地平在水中，特別是接近生理的pH7.4的狀態(tài)下時(shí)沒(méi)有足夠好的溶解度，因而我們同時(shí)考察了樟腦磺酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、L-門(mén)冬氨酸氨氯地平、馬來(lái)酸氨氯地平及曱磺酸氨氯地平與笨磺酸氨氯地平(作為對(duì)照品)的溶解度情況眾所周知，同時(shí)考察了上述飽和鹽的pH,與pH7.4愈接近則生物兼容性更好。從上述結(jié)果可以明顯看出，與對(duì)照品相比，研究品與對(duì)照品相比都表現(xiàn)出改善的溶解度，同時(shí)具有更優(yōu)或相當(dāng)?shù)娘柡蜁r(shí)的pH。表4.氨氯地平系列鹽的溶解度及飽和時(shí)的pH組合物溶解度(mg飽和時(shí)的pHml")煙酸氨氯地平556.9樟腦磺酸氨氯地平5.76.1焦谷氨酸氨氯地平317.0曱磺酸鹽氨氯地平233.6苯磺酸氨氯地平4.16.2L-門(mén)冬氨酸氨氯地平7.95.7馬來(lái)酸氨氯地平4.45.0權(quán)利要求1.一種含有以下成分的“組合物”a)一定量的一種氨氯地平鹽；b)一定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽；及C)可藥用載體或稀釋劑。2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為樟腦磺酸鹽。3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為焦谷氨酸鹽。4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為L(zhǎng)-門(mén)冬氨酸鹽。5.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為馬來(lái)酸鹽。6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨氯地平鹽為曱磺酸鹽。7.權(quán)利要求l-6所述的組合物，氨氯地平鹽的量為l-25mg。8.權(quán)利要求l-7所述的組合物，氨氯地平鹽的量為2.5-10mg。9.權(quán)利要求1所述的組合物，所述的"沙坦類"化合物指氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、依普沙坦、替米沙坦或纈沙坦或其可藥用鹽。10.權(quán)利要求1或9所述的組合物，所述的"沙坦類"化合物指厄貝沙坦或纈沙坦或其可藥用鹽。11.權(quán)利要求1或9-10所述的組合物，所述的"沙坦類"化合物的量為l-500mg。12.權(quán)利要求1或9-11所述的組合物，所述的"沙坦類，，化合物的量為10-300mg。13.權(quán)利要求l、9-12所述的組合物，所述的纈沙坦的量為20-160mg。14.權(quán)利要求l、9-12所述的組合物，所述的厄貝沙坦的量為50-300mg。15.在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果的包含權(quán)利要求1所述的組合物的制劑，包括普通片劑、丸劑、粉末或顆粒劑、錠劑、膠嚢、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、懸浮液、扁囊劑和栓劑等。16.在哺乳動(dòng)物身上獲得治療效果包含權(quán)利要求1所述組合物的藥盒，它由以下幾部分組成a)含有一定量的煙酸氨氯地平以及可藥用載體或稀釋劑的第一種單位劑型；b)含有一定量的一種或多種沙坦類化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑的第二種單位劑型；c)用來(lái)盛放所說(shuō)第一和第二種單位劑型的容器。17.權(quán)利要求1-14所述的組合物或藥盒在治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人類)高血壓、糖尿病或心衰疾病上的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及氨氯地平系列鹽，具體包括樟腦磺酸鹽、焦谷氨酸鹽、L-門(mén)冬氨酸鹽、馬來(lái)酸鹽及甲磺酸鹽，和沙坦類化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其制備方法，及包含氨氯地平系列鹽組合物和沙坦類化合物組合物的聯(lián)合用藥的藥盒。上述組合物或藥盒可被用于治療患有高血壓、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化，和/或合并高血壓的患者及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類)。文檔編號(hào)A61K31/4422GK101468002SQ200710304779公開(kāi)日2009年7月1日申請(qǐng)日期2007年12月29日優(yōu)先權(quán)日2007年12月29日發(fā)明者付俊昌,王海勇,陳艷明申請(qǐng)人:北京瑞康醫(yī)藥技術(shù)有限公司