一種奧美沙坦二聚體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉高血壓的治療藥物奧美沙坦醋的雜質(zhì)奧美沙坦二聚 體的合成方法。
[000引【背景技術(shù)】： 奧美沙坦醋（Olmesartan Medoxomi I )由日本S a n k y 0( H共公司）和美國化 restLaboratorie s開發(fā),2002年5月W商品名Benicar在美國上市，同年 8月在德國獲批準并在10月初上市。
[0003] 奧美沙坦療效優(yōu)于洛沙坦等較早上市的沙坦類藥物，為一種較理想的抗I高血壓 藥物，對各型高壓均有較好療效，其突出特點是半衰期較長，可W在一天內(nèi)有效控制血壓， 因此服用較為方便。同時與其它的血管緊張素II受體枯抗劑類藥物相比。具有劑量小、起 效快、降壓作用更強而持久、不良反應(yīng)的發(fā)生率低等明顯優(yōu)點。臨床研究表明：奧美沙坦醋 還可W與其它的降壓藥同時服用W達到更理想的治療效果。此外，奧美沙坦對動脈硬化、也 肌服厚、也力衰竭、糖尿病、腎病等均具有較好作用 目前奧美沙坦醋正逐步取代原有降壓藥物，隨著其大量應(yīng)用，加強產(chǎn)品質(zhì)量控制對提 高產(chǎn)品質(zhì)量有重大意義。奧美沙坦二聚體為奧美沙坦醋的一個主要已知雜質(zhì)。奧美沙坦二 聚體其結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項】
1. 一種奧美沙坦二聚體的合成方法，包括以下步驟： (I )向4- (1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
加入甲苯、-20~20°C滴加酰氯，-20~20°C條件下反應(yīng)1~8h，反應(yīng)完成后滴加水， 分層，濃縮甲苯層得氯化物；
其中，甲苯、酰氯的加入量分別為4- (1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙 酯啶質(zhì)量體積比的2~9和1~10,可選的酰氯包括二氯亞砜、乙酰氯和苯甲酰氯； (2)向4- (1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加入DMA、氫氧化鈉， 室溫攪拌2~10h，加入碳酸鉀，5~50°C滴加步驟（1)得到氯化物的DM溶液，5~50°C反應(yīng) 2~20h，冷卻后加入水和乙酸乙酯萃取分層，濃縮乙酸乙酯，得油狀物4- (1-羥基-1-甲基 乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物；
其中，4- (1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、氫氧化鈉和碳酸鉀、加 入量為與步驟1中所用的4- (1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯質(zhì)量比 為0. 1~2、0. 1~4和1~3, DMA的加入量分別為4- (1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪 唑-5-羧酸乙酯啶質(zhì)量體積比為4~7 ; (3) 向步驟（2)所得油狀物加入乙腈、碳酸鉀、N-(三苯基甲基）-5-(4'_溴甲基聯(lián) 苯-2-基）四氮唑加熱至回流反應(yīng)5~25h，蒸餾出一半的乙腈，降溫析晶，過濾，加入水攪 拌lh，過濾，烘干得固體；
其中，碳酸鉀、N-(三苯基甲基）-5-(4'_溴甲基聯(lián)苯-2-基）四氮唑加入量分別為 4- (1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶質(zhì)量比的0. 1~9和1~10,乙 腈加入量為4- (1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯啶質(zhì)量體積比的3~11 ; (4) 將步驟（3所得固體加入甲醇、乙酸乙酯、鹽酸，5~50°C反應(yīng)l~5h，用氫氧化鈉水溶 液調(diào)節(jié)ρΗ11~13攪拌反應(yīng)2~10h，加鹽酸調(diào)節(jié)pH3~4,分層，濃縮乙酸乙酯層，蒸干后加入異 戊酮重結(jié)晶得類白色化合物形態(tài)的奧美沙坦二聚體。
【專利摘要】一種奧美沙坦二聚體的合成方法，包括：（Ⅰ）向4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加入甲苯、滴加酰氯，反應(yīng)后得氯化物；（2）向4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯加DMA、氫氧化鈉，攪拌后加碳酸鉀，再滴加步驟（1）所得溶液。5~50℃反應(yīng)冷卻后加水和乙酸乙酯萃取得油狀物4-（1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯二聚物；（3）所得油狀物加乙腈、碳酸鉀、N-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四氮唑加熱至回流反應(yīng)，得固體；（4）向所得固體加甲醇、乙酸乙酯、鹽酸，反應(yīng)后調(diào)節(jié)pH值，濃縮乙酸乙酯層，蒸干后加入異戊酮重結(jié)晶即得。本發(fā)明效果是得到純度較高的奧美沙坦二聚體，作為已知雜質(zhì)用于奧美沙坦酯的質(zhì)量分析，使分析更準確。
【IPC分類】C07D403-14
【公開號】CN104650046
【申請?zhí)枴緾N201510040139
【發(fā)明人】閻君, 林子琦, 白冰, 王化錄, 曹翠
【申請人】吉林修正藥業(yè)新藥開發(fā)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2015年1月27日