專利名稱：：含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的藥物組合物和藥盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鈣通道阻滯劑(CCB)和血管緊張素受體阻斷劑(ARB)的復(fù)方藥物，特別涉及一種含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的藥物組合物和藥盒。
背景技術(shù)：
：氨氯地平(amlodipine)或其鹽，如苯磺酸氨氯地平(商品名為絡(luò)活喜)是新一代二氫吡啶類轉(zhuǎn)通道阻滯劑(CCB);而坎地沙坦(candesartan)是一種血管緊張素受體阻斷劑(ARB)，其高效結(jié)合AT,受體，與ATi受體的親和力是氯沙坦(losartan)的80倍，纈沙坦(valsartan)的20倍，厄貝沙坦(irbesartan)的3倍，為提高生物利用度，現(xiàn)口服制劑通常選用坎地沙坦的前體藥——坎地沙坦酯。兩者均具有降血壓、擴(kuò)血管等作用，可用于防治高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病?，F(xiàn)有研究表明，CCB和ARB合用可有一定的協(xié)同作用，如專利文獻(xiàn)CNZL03150996.7公開了一種氨氯地平和厄貝沙坦的復(fù)方降壓藥物；CN1765362A公開了一種包含氨氯地平和血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)的組合物，其中提及了氨氯地平與坎地沙坦酯的重量配比為1:1010:1;WO2006/034631公開了一種氨氯地平與ARB的組合物；CN200610081591.5公開了一種包括左旋氨氯地平可藥用鹽和ARB的治療高血壓心血管疾病的藥物組合物。然而，從這些文獻(xiàn)中可以看出，不同比例的氨氯地平和ARB具有不同的協(xié)同作用效果，而氨氯地平與不同ARB合用要達(dá)到較佳協(xié)同效果的用量比例也有很大的差異。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種配比經(jīng)過優(yōu)化、協(xié)同作用更佳的含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的藥物組合物。本發(fā)明人經(jīng)過諸多試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯在一定劑量配比范圍內(nèi)，具有很好的協(xié)同作用及降血壓效果；由此還可以進(jìn)一步使苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯在復(fù)方中的用量較各自單獨(dú)用藥時大為減少。本發(fā)明通過下來技術(shù)方案來解決上述問題。一種藥物組合物，其含有活性成分苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，其特征在于所述的苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比為1:16。根據(jù)本發(fā)明，所述的藥物組合物中含有的坎地沙坦酯選用常用的坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酉旨(candesartancilexetil)。根據(jù)大鼠試驗(yàn)結(jié)果，苯磺酸氨氯地平單位劑量為0.5~2mg/kg，坎地沙坦酯單位劑量為l~6mg/kg時，兩者的協(xié)同作用和降壓效果較佳；更佳地，苯磺酸氨氯地平單位劑量為0.5lmg/kg，坎地沙坦酯單位劑量為14mg/kg。根據(jù)人民衛(wèi)生出版社《藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)》第三版第三篇第六節(jié)藥理實(shí)驗(yàn)設(shè)計中的劑量問題，大鼠和人的換算系數(shù)是6.25，再根據(jù)現(xiàn)有上述兩藥的實(shí)際使用經(jīng)驗(yàn)，苯磺酸氨氯地平用量優(yōu)選2.510mg/人/次，更優(yōu)選2.55mg/人/次；坎地沙坦酯用量優(yōu)選5-30mg/人/次，更優(yōu)選520mg/人/次。故而所述的藥物組合物適用于人類時，其中苯磺酸氨氯地平含量優(yōu)選2.510mg，更優(yōu)選2.55mg;坎地沙坦酯含量優(yōu)選5~30mg，更優(yōu)選5~20mg。根據(jù)本發(fā)明，上述復(fù)方藥物中苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的最優(yōu)選重量比為1:2，此時兩者的協(xié)同作用和降壓效果最佳。大鼠試驗(yàn)提示最佳的單位劑量苯磺酸氨氯地平為lmg/kg，坎地沙坦酯為2mg/kg，故而在所述的藥物組合物適用于人類時，最佳地，其中苯磺酸氨氯地平含量為4或5mg，坎地沙坦酯含量為8或10mg。這不僅保證了上述較佳的協(xié)同作用和降壓效果，同時還可以大大減少藥物的單位劑量。顯然，苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯不僅可以通過復(fù)方藥物發(fā)揮上述作用，還可以通過包含上述一定配比的兩種藥物組合物的成套藥盒來實(shí)現(xiàn)。因此，本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提高一種成套藥盒，其包括含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物A和含有坎地沙坦酯的藥物組合物B;其中苯磺酸氨氯地平的單位含量與坎地沙坦酯的單位含量之比為1:1~6。如上所述，當(dāng)成套藥盒適用于人類時，所述的苯磺酸氨氯地平單位含量優(yōu)選2.510mg，更優(yōu)選2.55mg;坎地沙坦酯單位含量優(yōu)選為530mg，更優(yōu)選5~20mg。更佳地，所述的苯磺酸氨氯地平的單位劑量與坎地沙坦酯的單位含量之比為1:1~4，最佳的是1:2。最佳地，當(dāng)成套藥盒適用于人類時，所述的苯磺酸氨氯地平單位含量為4或5mg，坎地沙坦酯單位含量為8或10mg。根據(jù)本發(fā)明，上述本發(fā)明復(fù)方的藥物組合物，以及藥物組合物A、B中的輔料可為現(xiàn)有技術(shù)中為藥學(xué)上可接受的各種載體，應(yīng)不同的制劑、特別如口服的片劑、膠囊、溶液劑等而變化。這些輔料和制備方法均可參照為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的現(xiàn)有技術(shù)。根據(jù)本發(fā)明，上述適用于人類的較佳實(shí)施例中，復(fù)方的藥物組合物和成套藥盒均為單位劑型，其中苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯選擇較佳人體曰劑量，即苯磺酸氨氯地平優(yōu)選含量為4或5mg，坎地沙坦酯優(yōu)選含量為8或10mg時，則在用于降壓或擴(kuò)血管治療時，推薦為1個單位復(fù)方藥物組合物或成套藥盒/人/天。本發(fā)明的復(fù)方藥物或藥盒在降血壓、擴(kuò)血管方面具有較好的協(xié)同作用，可用于防治高血壓、冠心病等心血管疾病。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受其限制。試驗(yàn)實(shí)施例1苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯聯(lián)合降血壓療效觀察本實(shí)驗(yàn)采用計算機(jī)化清醒自由活動大鼠血壓連續(xù)監(jiān)測技術(shù)，觀察苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)單次給藥6小時內(nèi)的平均血壓控制的協(xié)同作用。140只SHR，雌性，27周齡時用于實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)分14個組，每組10只動物。分別給予下列藥物坎地沙坦酯1,2,3,4,6，7mg/kg，苯磺酸氨氯地平0.5,1.0，2.0，3.0mg/kg，苯磺酸氨氯地平+坎地沙坦酯1+1，2+2，0.5+1,1+2，2+4，1+3，1+4，1+6，l+7mg/kg。在麻醉下行腹主動脈插管測壓和胃造瘺插管給藥，經(jīng)1天的適應(yīng)，于次日9:00連于記錄系統(tǒng)，穩(wěn)定3小時，12:00記錄1小時的平均血壓。于13:00給藥，再記錄給藥后6小時的平均血壓。比較給藥前1小時和給藥后6小時的各項(xiàng)指標(biāo)。兩藥的協(xié)同作用采用"概率和法"。概率和法(probabilitysumtest)又叫q檢驗(yàn)，具體方法如下。計算公式q=PA+B/(PA+PB—PAxPB)，式中的A和B分別代表A藥和B藥，在本試驗(yàn)中，A、B兩藥分別為苯磺酸氨氯地平(AML)和坎地沙坦酯(CAN)。故公式為q=Paml+can/(Paml+Pcan_PamlxPcaN)。P為各組有效反應(yīng)(降壓)大鼠數(shù)占總大鼠數(shù)的百分比。有效反應(yīng)的判定是給藥前1小時和給藥后6小時ASBP》15mmHg為有效反應(yīng)；ASBP<15mmHg為無效反應(yīng)。q15<0.85，說明兩藥合用后產(chǎn)生拮抗作用；q15>1.15，說明兩藥合用后產(chǎn)生協(xié)同作用。所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均采用均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用SPSS統(tǒng)計軟件處理，給藥前后數(shù)據(jù)的比較采用配對t-檢驗(yàn)。PO.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果如下表所示<table>complextableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從上述結(jié)果可以看出，較小劑量的苯磺酸氨氯地平與坎地沙坦酯聯(lián)用具有較佳的降壓效果和/或協(xié)同作用，特別是當(dāng)苯磺酸氨氯地平為1.0mg^g(換算成人為45mg/人/天)以下劑量時，與坎地沙坦酯具有更佳的協(xié)同作用。綜合考慮降壓效果和協(xié)同作用兩方面，lmg/kg苯磺酸氨氯地平+2mg/kg坎地沙坦酯(換算成人為4~5mg苯磺酸氨氯地平/人/天+810mg坎地沙坦酯/人/天)組最佳。這種組合不僅在主要藥效學(xué)方面(降壓)有很強(qiáng)的協(xié)同作用，而且還有效地克服了單藥用量大而可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，并且降低了成本。實(shí)施例l復(fù)方藥物組合物處方苯磺酸氨氯地平5g坎地沙坦酯5g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%(w/v)聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg制成1000片工藝原輔料粉碎，過100目篩；取坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平，充分混合后，加乳糖等量遞加法，再次充分混合，再與羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素，混勻；取聚維酮加乙醇，配成5%(w/v)溶液，于上述原輔料混合物中制粒，過16目，50-6(TC干燥；干顆粒用16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。實(shí)施例2復(fù)方藥物組合物處方苯磺酸氨氯地平5g坎地沙坦酯10g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg制成1000片工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例3復(fù)方藥物組合物處方苯磺酸氨氯地平2.5g坎地沙坦酯5g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg制成1000片工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例4復(fù)方藥物組合物處方苯磺酸氨氯地平5g坎地沙坦酯20g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg制成1000片工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例5復(fù)方藥物組合物處方苯磺酸氨氯地平4g坎地沙坦酯8g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg制成1000片工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例6成套藥盒藥物組合物A處方苯磺酸氨氯地平10g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg工藝同實(shí)施例l。藥物組合物B處方坎地沙坦酯20g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg工藝同實(shí)施例1。實(shí)施例7成套藥盒藥物組合物A處方-苯磺酸氨氯地平5g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg工藝同實(shí)施例l。藥物組合物B處方坎地沙坦酯30g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10g低取代羥丙基纖維素10g5%聚維酮乙醇液適量硬脂酸鎂lg工藝同實(shí)施例l。上述實(shí)施例中所說的坎地沙坦酯為坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其含有活性成分苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯，其特征在于所述的苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比為1:1～6。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的苯磺酸氨氯地平含量為2.510mg，坎地沙坦酯含量為5~20mg。3、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的重量比為1:2。4、如權(quán)利要求1~3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述的苯磺酸氨氯地平含量為4或5mg，坎地沙坦酯含量為8或10mg。5、如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的坎地沙坦酯為坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。6、一種成套藥盒，其包括含有苯磺酸氨氯地平的藥物組合物A和含有坎地沙坦酯的藥物組合物B;其中苯磺酸氨氯地平的單位含量與坎地沙坦酯的單位含量之比為1:1~6。7、如權(quán)利要求6所述的成套藥盒，其特征在于所述的苯磺酸氨氯地平單位含量為2.510mg，坎地沙坦酯單位含量為520mg。8、如權(quán)利要求6所述的成套藥盒，其特征在于所述的苯磺酸氨氯地平的單位含量與坎地沙坦酯的單位含量之比為1:2。9、如權(quán)利要求68任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述的苯磺酸氨氯地平單位含量為4或5mg，坎地沙坦酯單位含量為8或10mg。10、如權(quán)利要求9所述的成套藥盒，其特征在于所述的坎地沙坦酯為坎地沙坦環(huán)己氧羰氧乙酯。全文摘要本發(fā)明公開了一種含有苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的藥物組合物和藥盒，其中所述的苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯的重量比為1∶1～6。本發(fā)明的復(fù)方藥物在降血壓、擴(kuò)血管方面具有較好的協(xié)同作用，可用于防治高血壓、冠心病等心血管疾病。文檔編號A61P9/00GK101371834SQ20071030666公開日2009年2月25日申請日期2007年12月29日優(yōu)先權(quán)日2007年8月21日發(fā)明者葉鳳起,宋書偉,蘇定馮,蔣正平,翔鄭申請人:浙江永寧藥業(yè)股份有限公司