一種奧美沙坦酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成奧美沙坦酯的改進(jìn)方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 奧美沙坦酯化學(xué)名為4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2_丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基）苯 基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯，是一種前 藥，其在吸收期間水解而發(fā)揮藥效。該藥是一種選擇性的Ah#型血管緊張素 II拮抗劑。
[0003] 目前國內(nèi)對奧美沙坦酯的研究較多，但主要可歸納為兩種方法。方法一，是以咪唑 部分與聯(lián)苯連接后水解、酸化得到游離酸，再與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮 酯化，最后脫保護(hù)得到奧美沙坦酯。方法二是咪唑部分先與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜 環(huán)戊烯-2-酮酯化得到中間體后再于聯(lián)苯連接得到奧美沙坦酯。實際生產(chǎn)中以方法一的合 成方法為主。其中主要合成專利有CN92102075.9及CN102351849。
[0004]日本三共株式會社在其中國專利92102075.9中詳細(xì)介紹了奧美沙坦酯的合成路 線（如下所示）。該路線中化合物1和過量的化合物2在氫化鈉或叔丁醇鉀作用下先發(fā)生取 代，得到化合物3,化合物3經(jīng)堿水解、酸化得到化合物7,而后再與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧雜環(huán)戊烯-2-酮酯化得到化合物5,最后脫保護(hù)得到奧美沙坦酯。該方法中縮合反應(yīng)用氫 化鈉和叔丁醇鉀反應(yīng)，反應(yīng)較為劇烈，且原料叔丁醇鉀與水易于水解，不易保存。此外，最后 一步脫保護(hù)用乙酸，反應(yīng)緩慢雜質(zhì)較多，得到的奧美沙坦酯純化較為困難。
[0006] 專利CN102351849(如下所示），采用咪唑單酯和BBTT為起始原料，先用氫氧化鈉進(jìn) 行縮合，接著加入氫氧化鋰水解得到中間體鋰鹽，該中間體再與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二 氧雜環(huán)戊烯-2-酮酯化，最后脫保護(hù)得到奧美沙坦酯。該方法中雖然縮合、水解采用的是"一 鍋法"，但是在縮合時加入的氫氧化鈉的量過大，會有一個較大的雜質(zhì)生成，收率會大大降 低，反應(yīng)中使用的溶劑為DMF，難以回收，會產(chǎn)生大量的廢液。另外，得到的鋰鹽需要采用萃 取的方法，操作上較為繁瑣。反應(yīng)中未對中間體進(jìn)行純化，難以保證奧美沙坦酯的純度，需 要精制，總收率<45%。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0008] 本發(fā)明提供一種奧美沙坦酯優(yōu)化的制備方法，該方法整個工藝原料易得，采用"一 鍋發(fā)"操作簡單，易于控制，產(chǎn)生的廢液少，總收率高，成本低。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0010] -種如式1所示的奧美沙坦酯的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0012] (1)如式2所示的咪唑單酯、如式3所示的四溴聯(lián)苯四氮唑(BBTT)與強(qiáng)堿發(fā)生縮合 反應(yīng)得到如式4所示的化合物，體系降溫后在強(qiáng)堿溶液中水解得到如式5所示的化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧 酸；
[0013] (2)如式5所示的化合物在N，N_二甲基甲酰胺溶劑中加入堿后先成鹽再與4-氯甲 基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮發(fā)生酯化反應(yīng)得到如式6所示的化合物三苯甲基奧美 沙坦酯；
[0014] (3)三苯甲基奧美沙坦酯加入丙酮和水的混合溶劑中，酸性條件下脫保護(hù)，中和， 得到奧美沙坦酯。
[0015] 步驟(1)中縮合反應(yīng)的溫度為50-75°C;
[0016] 步驟(1)中縮合反應(yīng)原料咪唑單酯:BBTT:強(qiáng)堿的摩爾比為1:1:1.2-1:1.5:1.5;
[0017] 步驟(1)中縮合反應(yīng)時間為5_7h;
[0018] 步驟（1)中縮合、水解使用的強(qiáng)堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰中的一種或幾 種，其中優(yōu)選氫氧化鈉；
[0019 ] 步驟(1)中水解使用的強(qiáng)堿與咪唑單酯的比為1:1 -4:1;
[0020]步驟(2)中得到的三苯甲基奧美沙坦酯的粗品純化用的溶劑為甲醇和乙腈；
[0021 ]步驟(3)中反應(yīng)溶劑丙酮和水的體積比為1:2-1:3;
[0022] 步驟(3)中反應(yīng)溫度為20_30°C;
[0023] 步驟(3)中反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行過濾，過濾后濾液加入丙酮和水，所述的丙酮和水體積 比為1:2_1:4,優(yōu)選1:3;
[0024] 步驟(3)中中和使用的堿為碳酸鈉，碳酸鉀中的一種，優(yōu)選碳酸鉀；
[0025] 步驟(3)中堿中和的溫度為10-30°C，優(yōu)選15°C。
[0026]本發(fā)明詳細(xì)的操作步驟為：以咪唑單酯和BBTT為起始原料，在丙酮或乙腈體系中 加入強(qiáng)堿，加熱進(jìn)行縮合反應(yīng)得到中間態(tài)4，反應(yīng)液降溫至30-45°C，分批加入合適當(dāng)量的強(qiáng) 堿溶液水解。
[0027] 水解結(jié)束后往體系中加入水后滴加醋酸調(diào)pH到5.5-6.5，繼續(xù)保溫攪拌lh后降溫 至室溫，過濾，得到中間體54-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
[0028]中間體5溶于DMF中，加入碳酸鉀先成鉀鹽，反應(yīng)液中加入碘化鉀同時滴加4-氯甲 基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮發(fā)生酯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯和食鹽水?dāng)?拌分層，水層用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，干燥，過濾，蒸除溶劑后得到三苯甲基奧美沙坦 酯粗品。
[0029]粗品先用甲醇在0_10°C打漿后過濾，濾餅再用乙腈室溫打漿得到高純度的三苯甲 基奧美沙坦酯。三苯甲基奧美沙坦酯投入丙酮和水的混合溶劑中，滴加酸溶液后脫保護(hù)，反 應(yīng)結(jié)束后體系降溫至0-5°C，過濾除掉三苯甲基醇固體。濾液加入丙酮和水后滴加堿中和， 過濾得純度2 99.5%奧美沙坦酯?？偸章?0-75%。
[0030] 有益效果：
[0031] 本發(fā)明所提供的合成工藝是在通過大量的平行反應(yīng)的基礎(chǔ)上得到的，成功避免了 上述缺點。具體的具有以下優(yōu)點：本發(fā)明用咪唑單酯和BBTT在丙酮中適當(dāng)量的堿作用下先 進(jìn)行縮合反應(yīng)，避免過量用堿導(dǎo)致的雜質(zhì)較多，待縮合反應(yīng)結(jié)束后再降溫加入適當(dāng)量的堿 直接水解，水解結(jié)束后調(diào)酸得到固體產(chǎn)物，過濾即可得到三苯甲基奧美沙坦羧酸，溶劑丙酮 可直接回收，從而避免大量廢液的產(chǎn)生。
[0032] 三苯甲基奧美沙坦羧酸與4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮酯化得到三 苯甲基奧美沙坦酯，該酯化產(chǎn)物經(jīng)純化可得到高純度中間體三苯甲基奧美沙坦酯，從而避 免將中間體雜質(zhì)帶入成品中。
[0033]最后在合適量的酸作用下脫保護(hù)、中和得到純度2 99.5%奧美沙坦酯，避免精制 帶來的收率低等問題，這在分離純化上有著非常重要的意義。本發(fā)明整個工藝原料易得，采 用"一鍋發(fā)"操作簡單，易于控制，產(chǎn)生的廢液少，總收率高，成本低。
[0034] (1)本發(fā)明縮合、水解、酸化采用"一鍋法"，簡化了操作，降低了成本；
[0035] (2)本發(fā)明中縮合反應(yīng)控制堿的用量和反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，可控制雜質(zhì)的產(chǎn)生， 得到的中間體純度較好且總收率高；
[0036] (3)本發(fā)明中縮合反應(yīng)使用常用的堿代替避吸濕性強(qiáng)的叔丁醇鉀，反應(yīng)更易于控 制；
[0037] (4)本發(fā)明中對關(guān)鍵中間體如式6所示的化合物三苯甲基奧美沙坦酯進(jìn)行純化，能 得到純度2 99.5%的如式6所示的化合物(如圖4,圖4,圖5)，進(jìn)行最后一步反應(yīng)時可直接得 到純度2 99.5%的奧美沙坦酯純品（如圖9，圖10，圖11 )，避免奧美沙坦酯精制帶來的收率 低和操作的繁瑣。
[0038] (5)本發(fā)明整條路線反應(yīng)條件溫和，操作簡單，易于控制，總收率高且溶劑易于回 收有利于環(huán)保，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【附圖說明】：
[0039]圖1:化合物5的核磁圖譜
[0040]圖2:化合物5的質(zhì)譜 [0041 ] 圖3:實施例1中化合物6的HPLC
[0042] 圖4:實施例2中化合物6的HPLC
[0043] 圖5:實施例3中化合物6的HPLC
[0044] 圖6:化合物1的核磁圖譜
[0045] 圖7:化合物1的質(zhì)譜圖譜
[0046] 圖8:化合物1的紅外圖譜
[0047] 圖9:實施例1中化合物1的HPLC
[0048] 圖10:實施例2中化合物1的HPLC
[0049] 圖11:實施例3中化合物1的HPLC
【具體實施方式】：
[0050] 實施例1
[00511化合物5的合成
[0052] 20L反應(yīng)釜中加入300.0g(l .25mol)咪唑單酯，696.0g(l .25mol)BBTT，60.0g (1.50mol)氫氧化鈉和7kg丙酮。體系升溫至50-58°C反應(yīng)5h，TLC或HPLC中控，原料反應(yīng)完 全。體系降溫至30_45°C后往體系中分批加入50g(l .25mol)氫氧化鈉和700g水配成的溶液。 加畢，保溫反應(yīng)12h，TLC或HPLC中控，原料反應(yīng)完全。往體系中加入300g水后滴加醋酸調(diào)pH 到5.5-6.5。保溫繼續(xù)攪拌lh后降溫至室溫，過濾，濾餅用少量丙酮潤洗后得到742. lg中間 體5。冊1^(：:97.8%，產(chǎn)率：86.3% ,^1^^(30010^,01^0):30.72-0.76(9,310,1.46-1.57(111, 8H)，2·41-2·50(q，2H)，5.6(s，2H)，6.87-6.90(d，8H)，7.03-7.06(d，2H)，7.29-7·39(ι?， 9H)，7.42-7.61(m，3H)，7.77-7.79(d，lH)，MS(ESI，pos.ion)m/z:688·3(Μ-Η)。
[0053] 化合物6的