包含基于有機(jī)硅的賦形劑以將活性物質(zhì)遞送到基底的局部用制劑組合物的制作方法
【專利摘要】本公開涉及半固體局部用藥物遞送制劑，其包含基于有機(jī)硅的賦形劑、至少一種揮發(fā)性溶劑、被配置為穿過患者皮膚局部遞送以用于預(yù)期治療應(yīng)用的至少一種活性物質(zhì)以及至少一種增強(qiáng)劑。所述制劑可另外任選地包含在將所述制劑施用到患者皮膚上時(shí)提供吸留性的至少一種藥劑。所述至少一種活性物質(zhì)可以是醫(yī)療保健和/或藥物活性物質(zhì)。
【專利說明】包含基于有機(jī)硅的賦形劑以將活性物質(zhì)遞送到基底的局部 用制劑組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開涉及包含基于有機(jī)硅的賦形劑以將藥物、個(gè)人護(hù)理或醫(yī)療保健活性物質(zhì)遞 送到諸如哺乳動(dòng)物皮膚的基底的局部用制劑組合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 傳統(tǒng)上，大多數(shù)活性成分和藥物均經(jīng)由口服或注射而遞送給患者。經(jīng)由口服遞送 的活性成分或藥物可能要經(jīng)過一定的時(shí)間后才開始發(fā)揮治療效果，或者它們可能僅短時(shí)間 發(fā)揮治療效果。另外，一些人難以服下藥物，尤其是藥物包含在相對(duì)大尺寸的丸劑中時(shí)。一 些經(jīng)口藥物遞送可能存在問題的另一個(gè)原因是由于首過代謝較高。也存在許多與注射相關(guān) 的問題。最重要的是，大部分人不喜歡接受注射。局部施用的制劑避免了與經(jīng)口和靜脈內(nèi) 施用方法相關(guān)的多種問題，包括避免首過代謝、可能的胃腸不相容和變化的吸收條件，如PH 變化、酶的存在和胃排空時(shí)間。此外，局部施用的制劑可提供若干另外的優(yōu)點(diǎn)，包括血漿藥 物濃度的較低波動(dòng)、能夠更具選擇性地靶向特定的治療部分以及易于治療。對(duì)于某些病癥， 最有效的遞送活性物質(zhì)的方式是通過將此類活性物質(zhì)直接施用到源頭。之前在本領(lǐng)域中描 述的局部用制劑仍具有若干明顯的局限，諸如藥物從制劑穿過皮膚的滲透性不佳、制劑遞 送藥物的效率低下、施用后在制劑中殘留藥物、會(huì)降低遞送效率和患者依從性的不良磨損 特性以及也會(huì)導(dǎo)致患者依從性不佳的不良美觀。因此，需要一類新的改善和克服上述局限 的局部用制劑。
[0004] 雖然本領(lǐng)域已開發(fā)了一些局部用制劑以將活性物質(zhì)遞送給皮膚，但是此類制劑存 在若干重大的缺點(diǎn)。最明顯的是，此類制劑不能將治療量的活性成分長(zhǎng)時(shí)間遞送給皮膚。 此類制劑往往只能短時(shí)間地遞送治療量的藥物或醫(yī)療保健活性物質(zhì)，諸如約一小時(shí)或兩小 時(shí)，并且在一小時(shí)或兩小時(shí)后遞送給皮膚的活性物質(zhì)的量大大降低，使得在施用到基底約 兩小時(shí)后幾乎不能實(shí)現(xiàn)治療效果。本領(lǐng)域已知的許多制劑的另一個(gè)缺點(diǎn)在于它們含有水， 這需要使用顯著量的防腐劑以防止或抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。防腐劑對(duì)于一些人或在某些應(yīng)用中可 能是不可取的。
[0005] 因此，目前非常需要可長(zhǎng)時(shí)間諸如多于約四小時(shí)、八小時(shí)或長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)將治療量 的活性成分遞送給皮膚的局部用制劑。另外，目前需要能夠不含或基本上不含防腐劑的局 部用制劑。此外，活性成分必須均勻摻入到局部用制劑中；換句話講，活性成分不應(yīng)包括任 何聚集體。最后，局部用制劑在施用時(shí)應(yīng)保持美觀外形和令人愉悅的感覺。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明公開了一種控釋半固體局部用藥物遞送制劑。該控釋制劑用于將活性成分 局部施用到諸如哺乳動(dòng)物皮膚的基底。該局部用制劑與本領(lǐng)域目前可用的局部用制劑相比 使溶于或分散于制劑中的活性成分向皮膚中的滲透（通量）增加。
[0007] 根據(jù)本公開制備的制劑可包含基于有機(jī)硅的賦形劑、至少一種揮發(fā)性溶劑、被配 置為穿過患者皮膚局部遞送以用于預(yù)期治療應(yīng)用的至少一種活性物質(zhì)以及至少一種增強(qiáng) 齊IJ。在一個(gè)替代實(shí)施例中，該制劑可另外任選地包含被配置為在將制劑施用到患者皮膚上 時(shí)提供吸留性的至少一種藥劑。所述至少一種活性物質(zhì)可以是藥物、個(gè)人護(hù)理用品和/或 醫(yī)療保健活性物質(zhì)。
[0008] 所述基于有機(jī)硅的賦形劑可以是有機(jī)硅彈性體共混物、有機(jī)硅有機(jī)彈性體共混 物、有機(jī)硅樹脂、有機(jī)硅彈性體、壓敏粘合劑、硅橡膠膠料或它們的任何組合。所述基于有機(jī) 硅的賦形劑可以是包含在有機(jī)硅或有機(jī)載流體諸如異十二烷、環(huán)戊硅氧烷、新戊酸異癸酯、 辛基聚甲基硅氧烷、異丙醇、丙二醇以及它們的任何組合中的有機(jī)硅彈性體共混物或有機(jī) 硅有機(jī)彈性體共混物。根據(jù)另一方面，所述基于有機(jī)硅的賦形劑可以是聚二甲基硅氧烷交 聯(lián)聚合物、聚二甲基硅氧烷/二異丁基丙二醇交聯(lián)聚合物、聚乙二醇-12聚二甲基硅氧烷/ 二異丁基丙二醇-20交聯(lián)聚合物或它們的任何組合。
[0009] 有利的是，根據(jù)本公開的局部用制劑可以是無水的并且可以不含或基本上不含防 腐劑。所述局部用制劑可被配置為將治療量的藥物或醫(yī)療保健活性物質(zhì)長(zhǎng)時(shí)間遞送到諸如 皮膚的基底?；蛘撸鼍植坑弥苿┛杀慌渲脼閷⒅委熈康乃幬锘蜥t(yī)療保健活性物質(zhì)遞送 到諸如哺乳動(dòng)物皮膚的基底達(dá)四小時(shí)以上或者八小時(shí)以上。
[0010] 在考慮各個(gè)實(shí)施例的詳細(xì)描述后，本公開的另外的方面對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 將顯而易見，各個(gè)實(shí)施例的簡(jiǎn)要描述在下文提供。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011] 圖1是包含布洛芬的基于有機(jī)硅有機(jī)彈性體共混物的制劑實(shí)例1-3和包含布洛芬 的商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布。
[0012] 圖IA是基于有機(jī)硅彈性體共混物的制劑實(shí)例3A和包含布洛芬的商業(yè)基準(zhǔn)的通量 分布。
[0013] 圖2是包含布洛芬的基于凡士林的制劑實(shí)例4-6和包含布洛芬的商業(yè)基準(zhǔn)的通量 分布。
[0014] 圖3是包含布洛芬的基于CarbopoP971PNF的制劑實(shí)例7-9和包含布洛芬的商 業(yè)基準(zhǔn)的通量分布。
[0015] 圖4是包含布洛芬的基于EudragituElOO的制劑實(shí)例10-12和包含布洛芬的商 業(yè)基準(zhǔn)的通量分布。
[0016] 圖5是包含布洛芬的基于EudragitKSlOO的制劑實(shí)例13-15和包含布洛芬的商業(yè) 基準(zhǔn)的通量分布。
[0017] 圖6是包含布洛芬的基于EudragifLlOO的制劑實(shí)例16-18和包含布洛芬的商業(yè) 基準(zhǔn)的通量分布。
[0018] 圖7是包含布洛芬的基于Eudragit?L100-55的制劑實(shí)例19-21和包含布洛芬的 商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布。
[0019] 圖8是包含雙氯芬酸鈉的基于有機(jī)硅有機(jī)彈性體共混物的制劑實(shí)例22-26和包含 雙氯芬酸鈉的商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布。
[0020] 圖9是包含雙氯芬酸鈉的基于有機(jī)硅彈性體共混物的制劑實(shí)例27與28和包含雙 氯芬酸鈉的商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布。
[0021] 圖10是均包含丙酸氯倍他索的基于有機(jī)硅有機(jī)彈性體共混物的制劑實(shí)例29、基 于有機(jī)硅彈性體的制劑實(shí)例30、基于卡波姆的制劑31和包含丙酸氯倍他索的商業(yè)基準(zhǔn)的 通量分布。
[0022] 圖11是包含布洛芬的基于硅橡膠膠料的制劑實(shí)例32-34、包含布洛芬的基于有機(jī) 硅彈性體共混物的制劑實(shí)例2與3A和包含布洛芬的商業(yè)基準(zhǔn)的累積釋放曲線。
[0023] 圖12是包含氫化可的松的基于硅橡膠膠料的制劑實(shí)例35-37、包含氫化可的松的 基于有機(jī)硅彈性體共混物的制劑實(shí)例38與39和包含氫化可的松的商業(yè)基準(zhǔn)的累積釋放曲 線。
[0024] 圖13是基于有機(jī)硅彈性體共混物的制劑實(shí)例40-42和包含布洛芬的商業(yè)基準(zhǔn)的 累積釋放曲線。

【具體實(shí)施方式】
[0025] 現(xiàn)在將對(duì)本公開的特征和優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行描述，并且偶爾會(huì)提及具體的實(shí)施例。然而，本 發(fā)明可采用不同形式體現(xiàn)，而不應(yīng)當(dāng)將其理解為僅局限于本文所述的實(shí)施例。相反，提供這 些實(shí)施例是為了使本公開內(nèi)容全面和完整并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員完全傳達(dá)本公開的范圍。
[0026] 除非另外指明或定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義均與本發(fā)明所 屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同。本文所用的術(shù)語只是為了描述特定的實(shí)施例，并 非旨在進(jìn)行限制。除非另外指明，否則如整個(gè)說明書中所用的術(shù)語"環(huán)境條件"是指在約一 個(gè)大氣壓、在約50%的相對(duì)濕度以及在約25°C下的周圍條件。
[0027] 除非另外指明，否則說明書和權(quán)利要求書中使用的所有表示成分、特性（如分子 量）、重量％、反應(yīng)條件等的量的數(shù)字，都應(yīng)理解為在所有情況下都由術(shù)語"約"來修飾。因 此，除非另外指明，否則說明書和權(quán)利要求書中示出的數(shù)值特性均為近似值，其可根據(jù)本公 開實(shí)施例中所尋求獲得的所需特性而改變。盡管列出本公開廣義范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)為 近似值，但盡可能精確地報(bào)告在具體實(shí)例中列出的數(shù)值。但是，任何數(shù)值都固有地含有必定 由其各自測(cè)量值中存在的誤差所引起的誤差。
[0028] 除非另外指明，否則所有百分比、份數(shù)和比率均基于局部用制劑的總重量計(jì)。除非 另外指明，否則所有與所列成分相關(guān)的此類重量均基于活性物質(zhì)的含量計(jì)，并因此不包括 可能包含在可商購(gòu)獲得的材料中的載體或副產(chǎn)物。
[0029] 基底通常為生物表面、人體組織和/或動(dòng)物身體組織。更具體的基底包括但不限 于皮膚、毛發(fā)、粘膜、牙齒、指甲和眼睛。
[0030] 根據(jù)本公開制備的制劑通常通過由控釋局部用制劑形成的或包含控釋局部用制 劑的敷料施用而用于局部治療，諸如以治療受損或患病的皮膚，以及用于傷口護(hù)理，諸如以 治療刀傷、燒傷、疤痕等，其中基于有機(jī)硅的賦形劑用作向基底連續(xù)遞送活性劑的親和性霜 劑（substantivecream)或液體繃帶。本公開（包括通過本公開的控釋制劑形成的膜）也 可應(yīng)用于各種透皮、藥物、獸醫(yī)和口腔醫(yī)療保健應(yīng)用。其可用作原位形成的獨(dú)立式貼片，或 者其可用次級(jí)膜、敷料或貼片加以保護(hù)，或者其可以為更復(fù)雜的構(gòu)造諸如透皮貼片或傷口 敷料的一部分。如上指出，在下文稱為組合物或制劑的控釋制劑包含基于有機(jī)硅的賦形劑 和活性劑?；钚詣┍痪鶆驌饺氲交蚍稚⒌骄植坑弥苿┲小Ｋ鼍植坑弥苿┛赏磕?、噴灑或 以其他方式分散到諸如皮膚或其他組織的基底上。
[0031] 所述局部用制劑可通過混合（a)基于有機(jī)硅的賦形劑、（b)至少一種揮發(fā)性溶劑、 (c) 被配置為穿過患者皮膚局部遞送以用于預(yù)期治療應(yīng)用的至少一種藥物活性物質(zhì)以及 (d) 至少一種增強(qiáng)劑而制備。所述局部用制劑還可以任選地包含（e)被配置為在將制劑施 用到患者皮膚上時(shí)提供吸留性的至少一種藥劑。所述基于有機(jī)硅的賦形劑可包含在合適的 載流體中。
[0032] 根據(jù)本公開的制劑可包含約2重量％與約80重量％之間的基于有機(jī)硅的賦形劑。 或者，所述制劑可包含約10重量％與約50重量％之間的基于有機(jī)硅的賦形劑。
[0033] 根據(jù)本公開的制劑可包含約10重量％與約80重量％之間的至少一種揮發(fā)性溶 齊U?；蛘?，所述制劑可包含約20重量％與約60重量％之間的至少一種揮發(fā)性溶劑。所述至 少一種揮發(fā)性溶劑可包含一種溶劑或溶劑的混合物，如由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所選擇。 [0034] 存在于局部用制劑中的醫(yī)療保健或藥物活性物質(zhì)的量可有所變化。所述制劑可包 含約0. 001重量％至50重量％之間的活性物質(zhì)?；蛘?所述制劑可包含約0. 05重量％至 約25重量％之間的活性物質(zhì)?；蛘?所述制劑可包含約0. 05重量％至約10重量％之間的 活性物質(zhì)。
[0035] 根據(jù)本公開的制劑可包含約0重量％與約80重量％之間的至少一種增強(qiáng)劑。或 者，所述制劑可包含約〇. 5重量％與約50重量％之間的至少一種增強(qiáng)劑。
[0036] 在一個(gè)實(shí)施例中，增強(qiáng)劑可包含非揮發(fā)性賦形劑和皮膚滲透增強(qiáng)劑，并且該非揮 發(fā)性賦形劑與滲透增強(qiáng)劑在最終制劑中的重量比可為約100:1至約50:50。或者，所述制劑 可包含約〇. 5重量％至約50重量％之間的滲透增強(qiáng)劑。在又一個(gè)實(shí)施例中，所述制劑可包 含約20重量％至約40重量％之間的非揮發(fā)性賦形劑。
[0037] 根據(jù)本公開的制劑可另外包含約0與約50重量％之間的被配置為提供吸留性的 至少一種藥劑。或者，所述制劑可包含約〇. 5重量％至約25重量％之間的被配置為提供吸 留性的所述藥劑。
[0038] 某于有機(jī)硅的賦形劑
[0039] 所述基于有機(jī)硅的賦形劑可以是任何包含有機(jī)硅的聚合物材料，包括有機(jī)硅彈性 體共混物、有機(jī)硅有機(jī)彈性體共混物、有機(jī)硅樹脂、有機(jī)硅彈性體、壓敏粘合劑、硅橡膠膠 料、有機(jī)硅蠟、基于彈性體的密封劑、粘合劑或它們的任何組合。所述基于有機(jī)硅的賦形劑 可以是聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物、聚二甲基硅氧烷/二異丁基丙二醇交聯(lián)聚合物、聚乙 二醇-12聚二甲基硅氧烷/二異丁基丙二醇-20交聯(lián)聚合物或它們的任何組合。
[0040] 有機(jī)娃是一類基于聚-燒基娃氧燒的化合物。有機(jī)娃因在施用時(shí)提供獨(dú)特的感官 性狀而已被廣泛用于提高個(gè)人護(hù)理制劑的美觀效果。有機(jī)硅彈性體凝膠通常通過SiH聚硅 氧烷與另一種包含不飽和烴取代基的聚硅氧烷（諸如乙烯基官能化聚硅氧烷）的交聯(lián)氫化 硅烷化反應(yīng)而獲得，或通過SiH聚硅氧烷與烴類二烯交聯(lián)而獲得。有機(jī)硅彈性體可以在存 在諸如揮發(fā)性有機(jī)硅的載流體的情況下形成，從而得到膠凝化制劑。
[0041] 所述基于有機(jī)硅的賦形劑可以是壓敏粘合劑（PSA)。PSA可以是羥基封端的聚二 甲基硅氧烷聚合物和羥基官能化硅酸酯樹脂的反應(yīng)產(chǎn)物。所述聚合物和樹脂在縮合反應(yīng)中 反應(yīng)形成PSA。使用PSA作為有機(jī)娃組分的優(yōu)點(diǎn)是PSA提供的親和性（substantivity)。親 和性在需要明顯的活性劑親和性以提供持續(xù)的藥理作用的人類和獸醫(yī)應(yīng)用中是尤其有利 的。
[0042] 對(duì)于本公開的目的，術(shù)語"有機(jī)硅橡膠"和"有機(jī)硅彈性體"至少在這兩種有機(jī)硅 組分均能夠伸長(zhǎng)和恢復(fù)的程度上是同義的。有機(jī)硅彈性體可包含在載流體中，諸如環(huán)戊硅 氧烷、異十二烷、新戊酸異癸酯、辛基聚甲基硅氧烷或其他合適的載流體。有機(jī)硅橡膠和有 機(jī)硅彈性體通常為交聯(lián)的或發(fā)生了反應(yīng)的有機(jī)硅聚合物。相比之下，硅橡膠膠料能夠拉伸， 但它們一般不快速回縮。硅橡膠膠料是高分子量、大體線性的聚二有機(jī)硅氧烷，它們可通過 交聯(lián)而由其高度粘稠的塑性狀態(tài)轉(zhuǎn)化成主要為彈性的狀態(tài)。硅橡膠膠料通常用作制備有機(jī) 娃橡膠和有機(jī)娃彈性體的主要組分之一。
[0043] 有機(jī)硅樹脂可包括MQ樹脂。涉及有機(jī)硅樹脂的首字母縮寫詞MQ源于符號(hào)M、D、 T和Q，它們各自表示可存在于含有通過Si-O-Si鍵連接的硅氧烷單元的有機(jī)硅樹脂中 的不同類型結(jié)構(gòu)單元的官能度。一官能（M)單元表示（CH3)3SiOv2。二官能（D)單元表示 (CH3) 2Si02/2。三官能⑴單元表示CH3SiOv2并導(dǎo)致形成支鏈線性硅氧烷。四官能（Q)單元 表示Si04/2，其導(dǎo)致形成交聯(lián)的并呈樹脂狀的有機(jī)硅組合物。因此，當(dāng)硅氧烷全部含有一官 能M和四官能Q單元，或者含有至少高百分比的M和Q單元以致使得有機(jī)硅為樹脂狀時(shí)，采 用MQ。
[0044] 有機(jī)硅樹脂可包括玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)大于約0°C的非線性硅氧烷樹脂。玻璃 化轉(zhuǎn)變溫度是無定形材料諸如高級(jí)有機(jī)硅聚合物從易碎的玻璃態(tài)變?yōu)樗苄誀顟B(tài)時(shí)的溫度。 有機(jī)硅樹脂通常具有式R'aSiO(4_a)/2，其中R'是具有1-6個(gè)碳原子的一價(jià)烴基或具有1-6 個(gè)碳原子的官能團(tuán)取代的烴基，并且a具有1-1. 8的平均值。有機(jī)硅樹脂將優(yōu)選地包含一 官能（M)單元R" 3Si01/2和四官能（Q)單元Si04/2，其中R"是具有1-6個(gè)碳原子的一價(jià)烴 基，最優(yōu)選甲基。M基團(tuán)與Q基團(tuán)的數(shù)量比可在0. 5:1至1. 2:1的范圍內(nèi)，以便提供其中式 R'aSi〇(4-a)/2中的a具有1. 0-1. 63的平均值的當(dāng)量。M基團(tuán)與Q基團(tuán)的數(shù)量比還可以在約 0. 6:1至約0. 9:1之間。也可以使用其中每個(gè)分子的Q單元數(shù)量高于1或高于5的有機(jī)硅 MQ樹脂。
[0045] 有機(jī)硅樹脂也可以含有約1重量％至約5重量％之間的硅鍵合的羥基，諸如二甲 基羥基甲硅烷氧基單元（HO) (CH3)2SiOv2。如果需要，有機(jī)硅樹脂可以含有少量的二官能（D) 單元和/或三官能（T)單元。也可以使用粘度為至少100, 000, 000(1億）厘沲（mmfVs)并 且軟化溫度小于約200°C的有機(jī)硅樹脂。有機(jī)硅樹脂可以包括（i)MxQy類型的有機(jī)硅樹脂， 其中X和y所具有的值使得有機(jī)硅樹脂每個(gè)分子含有至少5個(gè)以上的Q單元；（ii)MxTy類 型的有機(jī)硅樹脂，其中X和y所具有的值使得有機(jī)硅樹脂每個(gè)分子含有至少5個(gè)以上的T 單元；以及（iii)MxDyTpQq類型的有機(jī)硅樹脂，其中X、y、p和q所具有的值使得Q和T單元 之和為每個(gè)分子至少5個(gè)以上的單元，并且D單元的數(shù)量在0至100之間變化。
[0046]揮發(fā)件溶劑
[0047] 根據(jù)本公開的制劑包含揮發(fā)性溶劑。所述基于有機(jī)硅的賦形劑可包含在揮發(fā)性溶 齊U(或載流體）中以提供本發(fā)明的局部用制劑。通常，揮發(fā)性溶劑是進(jìn)行氫化硅烷化反應(yīng)以 形成基于有機(jī)硅的賦形劑所用的溶劑。合適的揮發(fā)性溶劑包括揮發(fā)性溶劑、有機(jī)液體（油 和溶劑）、有機(jī)硅以及它們的混合物。
[0048] 溶劑可包括揮發(fā)性液體，諸如醇（例如甲醇、乙醇、異丙醇和二氯甲烷）；酮（例如 丙酮）；芳族烴，諸如苯衍生物（例如二甲苯和甲苯）；低分子量烷烴和環(huán)烷烴（例如己烷、 庚烷和環(huán)己烷）；以及鏈烷酸酯（例如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丁酯、乙酸正丁酯、異 丁酸異丁酯、乙酸己酯、乙酸2-乙基己酯或乙酸丁酯）；以及它們的組合和混合物。
[0049] 通常，揮發(fā)性溶劑為有機(jī)液體。有機(jī)液體包括油和溶劑。有機(jī)液體的示例為但不限 于芳族烴、脂族烴、醇、醛、酮、胺、酯、醚、二醇、二醇醚、烷基鹵和芳族鹵化物。烴包括異十二 烷、異十六烷、IsoparL(Cll-C13)、IsoparH(C11-C12)、氫化聚癸烯。醚和酯包括新戊酸異 癸酯、庚酸新戊二醇酯、二硬脂酸二醇酯、碳酸二辛酯、碳酸二乙基己酯、丙二醇正丁基醚、 乙基-3乙氧基丙酸酯、丙二醇甲醚乙酸酯、新戊酸十三烷酯、丙二醇甲醚乙酸酯（PGMEA)、 丙二醇甲醚（PGME)、新戊酸十八烷酯、己二酸二異丁酯、己二酸二異丙酯、丙二醇二辛酸酯 /二癸酸酯和棕櫚酸辛酯。適合作為單獨(dú)的化合物或作為載流體的成分的另外的揮發(fā)性溶 劑包括脂肪、油、脂肪酸和脂肪醇。
[0050] 揮發(fā)性溶劑也可以是在25°C下粘度在約1至約1，OOOmmVs范圍內(nèi)的低粘度有 機(jī)聚硅氧烷或揮發(fā)性甲基硅氧烷或揮發(fā)性乙基硅氧烷或揮發(fā)性甲基乙基硅氧烷，示例為六 甲基環(huán)三硅氧烷、八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷、十二甲基環(huán)六硅氧烷、八甲基三 硅氧烷、十甲基四硅氧烷、十二甲基五硅氧烷、十四甲基六硅氧烷、十六甲基七硅氧烷、七甲 基 -3_{(二甲基甲娃燒基）氧基）}二娃氧燒、六甲基-3, 3-雙{(二甲基甲娃燒基）氧基} 三硅氧烷、五甲基{(三甲基甲硅烷基）氧基}環(huán)三硅氧烷以及聚二甲硅氧烷、聚乙基硅氧 烷、聚甲基乙基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷、聚二苯基硅氧烷。
[0051] 增強(qiáng)劑
[0052] 除了活性劑和基于有機(jī)硅的賦形劑外，可將多種賦形劑和/或增強(qiáng)劑摻入到局部 用制劑中。如本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的，賦形劑是用于將活性劑轉(zhuǎn)化為適合施用到基 底的合適劑型的添加劑。還可以添加賦形劑以穩(wěn)定制劑并優(yōu)化施用特性，諸如流動(dòng)性。
[0053] 潛在賦形劑的例子包括但不限于可在美國(guó)化妝品與香料協(xié)會(huì) (Cosmetics,Toiletry,FragranceAssociation,CTFA)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫和handbookof pharmaceuticalexcipients(《藥用輔料手冊(cè)》）中找到的賦形劑，諸如吸收劑、防結(jié)塊劑、 抗氧化劑（諸如抗壞血酸、抗壞血酸多肽、抗壞血酸二棕櫚酸酯、BHA、BHT、抗壞血酸鎂、抗 壞血酸磷酸酯鎂、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、抗壞血酸/膽留醇磷酸酯鈉、亞硫酸氫鈉、異 抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、生育酚乙酸酯、生育酚煙酸酯）、抗靜電劑、收斂劑、粘結(jié)劑、緩沖 齊U、增量劑、螯合劑、著色劑、化妝品收斂劑、殺生物劑（諸如對(duì)羥基苯甲酸酯、有機(jī)酸、有機(jī) 堿、醇、異噻唑啉酮等）、除臭劑、潤(rùn)膚劑、外用止痛藥（諸如芐醇、水楊酸甲酯、樟腦、苯酚、 辣椒素、杜松油、薄荷醇、間苯二酚、煙酸甲酯和松節(jié)油）、成膜齊?、調(diào)味齊?、香料成分、潤(rùn)濕 齊?、溶解劑、保濕劑、吸留性增強(qiáng)劑、遮光劑、氧化劑（諸如過氧化物、溴酸鹽、氯酸鹽、碘酸 鉀和過硫酸鹽）、還原劑（諸如亞硫酸鹽、巰基乙酸鹽、半胱氨酸、半胱氨酸鹽酸鹽、谷胱甘 肽、氫醌、巰基丙酸、磺酸鹽、巰基乙酸）、滲透增強(qiáng)齊?、殺蟲齊?、增塑劑、防腐齊?、皮膚漂白劑 (諸如氫醌）、皮膚調(diào)理劑、皮膚保護(hù)劑（諸如尿囊素、乙酸鋁、聚二甲基硅氧烷、甘油、高嶺 土、羊毛脂、礦物油、凡士林、滑石和氧化鋅）、滑動(dòng)改性劑、增溶劑、溶劑、防曬劑（諸如氨 基苯甲酸、西諾沙酯、肉桂酸酯、氨基苯甲酸酯、氧苯酮、紅礦脂、二氧化鈦和水楊酸三乙醇 胺）、表面改性劑、表面活性劑和乳化劑、助懸劑、增稠劑、粘度控制劑（包括粘度增加或降 低劑）、UV光吸收劑（諸如醋氨沙洛、尿囊素ΡΑΒΑ、亞芐基酞和二苯甲酮）。其他可能的賦 形劑包括但不限于糖及衍生物（諸如阿拉伯樹膠、糊精、右旋糖、麥芽糖糊精和山梨糖醇）、 淀粉衍生物、纖維素材料（諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和 羥丙基甲基纖維素）、多糖（諸如葡萄糖結(jié)合劑（dextrate)、瓜耳膠和黃原膠）、聚醚、助懸 齊LU環(huán)糊精等。
[0054] 增強(qiáng)劑的示例還可以為一元醇，諸如乙醇和異丙醇、丁醇和芐醇，或二元醇，諸 如乙二醇、二甘醇或丙二醇、雙丙二醇和丙二醇，或者多元醇，諸如丁二醇、己二醇、聚丙 二醇，乙二醇和聚乙二醇，它們用于提高藥物的溶解度；脂肪醇（諸如鯨蠟基、月桂基、油 基和硬脂基）的聚乙二醇醚，包括聚氧乙烯（4)月桂醚、聚氧乙烯（2)油醚和聚氧乙烯 (10)油醚，它們分別以特拉華州威明頓市有利凱瑪美國(guó)有限責(zé)任公司（UniqemaAmericas LLC(Wilmington，DE))的商標(biāo)BRIJ? 30、93 和 97 商購(gòu)獲得，以及其他，諸如BRIJ# 35、52、 56、58、72、76、78、92、96、700和721;植物油、動(dòng)物油以及魚脂肪和油，諸如橄欖油和蓖麻 油、角鯊烯、羊毛脂；脂肪酸，諸如油酸、亞油酸和癸酸等；脂肪酸酯，諸如油酸丙酯、油酸癸 酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸乙二醇酯、月桂酸乙二醇酯、肉豆蘧酸十二烷基酯、肉豆蘧酸異丙 酯和硬脂酸乙二醇酯，它們用于提高藥物的擴(kuò)散性；脂肪酸醇，諸如油醇及其衍生物；脂肪 酸酰胺，諸如油酰胺及其衍生物；影響角蛋白保濕能力的脲和脲衍生物，諸如尿囊素；極性 溶劑，諸如二甲基癸基氧化磷（dimethyldecylphosphoxide)、甲基辛基亞砜、二甲基月桂基 酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲亞砜、癸基甲基亞砜和二甲基 甲酰胺，它們可影響角蛋白的滲透性；水楊酸；氨基酸；煙酸芐酯；和較高分子量的脂族表 面活性劑，諸如十二烷基硫酸鹽；以及山梨醇酯和山梨醇酸酐，例如以特拉華州威明頓市有 利凱瑪美國(guó)有限責(zé)任公司的商標(biāo)Tweenli20商購(gòu)獲得的聚山梨醇酯20,以及其他聚山梨 醇酯類，諸如21、40、60、61、65、80、81和85。其他增強(qiáng)劑包括酶、泛醇以及通常用于透皮或 透粘膜組合物的其他無毒增強(qiáng)劑。
[0055] 多元醇還包括二醇、三醇和具有4-6個(gè)醇羥基的多元醇。典型的所述二醇是含2 至6個(gè)碳原子的二醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇（平均分子量約200-8, 000，優(yōu) 選為約200至6, 000)等。所述三醇的例子包括甘油、三羥甲基丙烷等。所述多元醇的示例 為山梨糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮等。這些多元醇可以單獨(dú)使用或組合使用（優(yōu)選地，兩種或 三種組合使用）。因此，例如可以單獨(dú)使用甘油或二丙二醇，或者使用甘油或二丙二醇的任 一者與丁二醇的混合物。
[0056] 活件成分
[0057] 所述制劑可包含選自任何個(gè)人、醫(yī)療保健或藥物活性物質(zhì)的活性物質(zhì)。如本文所 用，"個(gè)人護(hù)理活性物質(zhì)"意指本領(lǐng)域已知為個(gè)人護(hù)理制劑中通常添加以用于處理毛發(fā)或皮 膚以提供美容和/或美學(xué)有益效果的添加劑的任何化合物或化合物混合物。"醫(yī)療保健活 性物質(zhì)"意指本領(lǐng)域已知可提供藥學(xué)或醫(yī)學(xué)有益效果的任何化合物或化合物混合物。因此， "醫(yī)療保健活性物質(zhì)"包括被視為活性成分或活性藥物成分的材料，如美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù) 部食品藥品監(jiān)督管理局（UnitedStatesDepartmentofHealth&HumanServicesFood andDrugAdministration)常用和定義的，包含于Title21,ChapterI,oftheCodeof FederalRegulations,Parts200_299andParts300-499(《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》，第 21 篇第I 章，第200-299款和第300-499款）中。
[0058] 因此，活性成分可包括旨在診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防疾病，或者影響人類或其 他動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)或任何功能中提供藥物活性或其他直接效果的任何組分。該短語可包括 可在藥品制造中經(jīng)歷化學(xué)變化并且以旨在提供指定活性或效果的改性形式存在于藥品中 的那些組分。
[0059] 藥物或醫(yī)療保健活性成分的一些代表性例子包括非留體抗炎藥、類固醇、類視色 素、唑、中藥、抗痤瘡劑、抗生素或它們的任何組合。
[0060] 活性成分可包括水溶性或油溶性活性藥物成分。可以使用的一些合適的水溶性活 性藥物成分的代表性例子為氫化可的松、酮洛芬、嗎啡、氫嗎啡酮、肝素、青霉素G、5-氟尿 嘧啶、6-氮尿苷、6-硫鳥嘌呤、煙酰胺、水楊酸和酮康唑。
[0061] 一些合適的油溶性活性藥物成分的代表性例子為可樂定、東莨菪堿、三硝酸甘油 酯、布洛芬、吲哚美辛、萘普生和類固醇。
[0062] 用于本發(fā)明目的的活性成分還包括抗痤瘡劑，諸如過氧化苯甲酰和維甲酸；抗炎 藥；皮質(zhì)類固醇藥物；非留體抗炎藥，諸如雙氯芬酸；麻醉劑，諸如利多卡因；止癢劑；以及 抗皮炎劑。
[0063] 活性成分的一些另外的代表性例子包括礦物質(zhì)；激素；局部用抗微生物劑和抗細(xì) 菌劑，諸如葡萄糖酸氯己定劑，和抗生素活性成分、抗真菌活性成分，諸如硝酸咪康唑；收斂 劑活性成分；除臭劑活性成分；去疣劑活性成分；雞眼和胼胝去除劑活性成分；用于治療頭 虱、陰虱（毛虱）和體虱的殺虱劑活性成分；用于控制頭皮屑、皮脂溢性皮炎或牛皮癬的活 性成分，諸如丙酸氯倍他索；以及曬傷預(yù)防和治療劑。
[0064] 活性劑可包括親脂藥物和/或親水藥物。無論活性劑為親脂藥物還是親水藥物， 其他可能的活性劑包括但不限于抗痤瘡劑（諸如硫磺、消毒劑和聚維酮碘），抗細(xì)菌劑，抗 微生物劑（諸如醇、苯扎氯銨、芐索氯銨、苯酚、銀離子、納米晶銀），抗癌劑，戒煙組合物， 組胺阻滯劑，支氣管擴(kuò)張藥，止痛藥，抗組胺劑，α-I阻滯劑，β阻滯劑，ACE抑制劑，鎮(zhèn)靜 藥，安定劑，抗凝劑，維生素，抗衰老藥物，抗蜂窩組織炎藥（anticellulites)，細(xì)胞生長(zhǎng)營(yíng) 養(yǎng)素，香料，剃毛產(chǎn)品，治療活性劑（諸如青霉素、四環(huán)素、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、兒茶酚 胺、普魯卡因、利多卡因、鹽酸利多卡因、苯佐卡因、磺酰胺、噻康唑和視黃醇），影響腎和心 血管功能的藥物，影響胃腸功能的藥物，治療腸蟲病的藥物（諸如噻苯噠唑和甲苯噠唑）， 治療微生物疾病的藥物（諸如環(huán)丙沙星、青霉素G、萘夫西林、米諾環(huán)素、克林霉素、阿昔洛 韋和更昔洛韋），治療營(yíng)養(yǎng)缺乏的藥物（諸如葉酸、煙酰胺、抗壞血酸和硫胺素），用于激素 替代療法的藥物（諸如雌二醇、乙炔雌二醇和炔諾酮），抑制腎上腺皮質(zhì)激素的合成和作用 的藥物（諸如皮質(zhì)醇、可的松和潑尼松），以及用于皮膚病學(xué)以治療皮膚病的藥物（諸如二 丙酸倍他米松、氫化可的松、地塞米松磷酸鈉、維甲酸、異維甲酸、氨苯砜、calipotriene和 芳香維甲酸）。
[0065] 可用于根據(jù)本公開的制劑的活性成分包括維生素及其衍生物，包括"維生素原"。 可用于本文的維生素包括但不限于維生素A1、視黃醇、視黃醇的(：2-(：18酯、維生素E、生育酚， 維生素E的酯以及它們的混合物。視黃醇包括反式視黃醇、1，3-順式視黃醇、11-順式視黃 醇、9-順式視黃醇和3, 4-二脫氫視黃醇、維生素C及其衍生物、維生素B1、維生素B2、維生 素原B5、泛醇、維生素B6、維生素B12、煙酸、葉酸、生物素和泛酸。視為包括在本文中的其他 合適的維生素以及所述維生素的INCI名稱為抗壞血酸二棕櫚酸酯、抗壞血酸甲基硅烷醇 果膠酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸葡糖苷、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗 壞血酸鈉、抗壞血酸硫酸酯二鈉、（抗壞血酸/生育酚）磷酸酯鉀。
[0066]本發(fā)明的活性組分可以為蛋白，諸如酶。在這些制劑內(nèi)部包含酶具有防止酶失活 并較長(zhǎng)時(shí)間保持酶的生物活性作用的優(yōu)點(diǎn)。酶包括但不限于市售類型、改良類型、重組類 型、野生型、天然不存在的變體以及它們的混合物。例如，合適的酶包括水解酶、角質(zhì)酶、氧 化酶、酯酶、乳糖酶、過氧化物酶以及它們的混合物。水解酶包括但不限于蛋白酶（細(xì)菌蛋 白酶、真菌蛋白酶、酸性蛋白酶、中性蛋白酶或堿性蛋白酶）、淀粉酶（α淀粉酶或β淀粉 酶）、脂酶、纖維素酶、膠原酶、溶菌酶以及它們的混合物。所述蛋白酶包括但不限于：胰蛋 白酶、胰凝乳蛋白酶、胃蛋白酶、胰酶和其他哺乳動(dòng)物的酶；木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶和其他 植物酶；枯草桿菌蛋白酶、表皮素、乳酸鏈球菌素、柚皮苷酶（L-鼠李糖苷酶）、尿激酶和其 他細(xì)菌酶。所述脂酶包括但不限于：三酰甘油脂酶、單酰基甘油脂酶、脂蛋白脂酶，例如胰脂 酶、腸肽酶、胃蛋白酶、其他哺乳動(dòng)物、植物、細(xì)菌脂酶以及純化的脂酶。包含天然木瓜蛋白 酶作為所述酶。另外，刺激激素（如胰島素）可與這些酶一起使用以加強(qiáng)它們的效果。 [0067]藥物或醫(yī)療保健活性物質(zhì)還可以包括一種或多種植物提取物。這些組分的例子 如下：銀杏（GinkgoBiloba)提取物、烏龍茶提取物、松果菊（Echinacea)提取物、黃苳 (Scutellaria)根提取物、黃柏（Phellodendro)皮提取物、豆瓣菜（Watercress)提取物、洋 甘菊（Chamomile)提取物、木賊（Horsetail)提取物、朽1檬提取物、紫云英提取物、玫瑰提取 物、迷迭香提取物、羅馬洋甘菊（RomanChamomile)提取物、蜂王楽提取物或可局部施用以 實(shí)現(xiàn)藥物結(jié)果的任何其他植物提取物。
[0068] 活性成分可根據(jù)局部用制劑所用的應(yīng)用而選擇。例如，如果所需的作用是緩解疼 痛，則可將布洛芬用作活性物質(zhì)。如果所需的作用是預(yù)防和控制痤瘡，則可使用過氧化苯甲 酰。
[0069] 吸留劑
[0070] 所述制劑可包含被配置為在將制劑施用到皮膚最表層時(shí)提供吸留性的吸留劑。 吸留劑可包括凡士林、有機(jī)蠟、有機(jī)硅蠟、聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯（示例為但不限于 EudragitxE100、S100、LlOO和L100-55)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯-乙烯 基吡咯烷酮共聚物或它們的任何組合。大多數(shù)成膜聚合物可被認(rèn)為向制劑提供吸留性，并 因此可將任何合適的成膜聚合物用在本發(fā)明的制劑中。
[0071] 吸留劑可以是蠟或蠟狀材料。可用于根據(jù)本公開的制劑的蠟或蠟狀材料在大氣壓 力下通常具有約35至120°C的熔點(diǎn)范圍。這種類別中的蠟包括合成蠟、純地蠟、石蠟、地蠟、 蜂蠟、棕櫚蠟、微晶蠟、羊毛脂、羊毛脂衍生物、小燭樹蠟、可可脂、紫膠蠟、巨鯨蠟、米糠蠟、 爪哇木棉蠟、甘蔗蠟、蒙旦蠟、鯨蠟、楊梅蠟或其混合物。另外，吸留劑可包括能夠用作非有 機(jī)娃脂肪物質(zhì)的錯(cuò)、動(dòng)物錯(cuò)，諸如蜂錯(cuò)；植物錯(cuò)，諸如巴西掠桐錯(cuò)、小燭樹錯(cuò)；礦物錯(cuò)，諸如 石蠟或褐煤蠟；微晶蠟；地蠟；合成蠟，包括聚乙烯蠟和通過費(fèi)托合成獲得的蠟。另外，吸留 劑可包括有機(jī)娃錯(cuò)、聚甲基娃氧燒燒基化物、燒氧基化物和/或醋。
[0072] 另外的仵詵纟目分
[0073] 所述制劑還可以包含多種任選的成分。具體地講，這些任選的組分選自本領(lǐng)域已 知為用于個(gè)人護(hù)理或藥物制劑中的成分的那些。示例性、非限制性例子包括表面活性劑、溶 齊U、粉末、著色劑、增稠劑、蠟、膠凝劑或粘土、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、有機(jī)硅或其他合適的藥劑。
[0074] 可添加增稠劑以提供所需的或適宜的粘度。例如，在25°C下在500至25,OOOmmVs 范圍內(nèi)的粘度?；蛘?，可添加增稠劑以獲得在約3,OOO至約7,OOOmmVs范圍內(nèi)的粘度。合 適的增稠劑示例為藻酸鈉、阿拉伯膠、聚氧乙烯、瓜耳膠、羥丙基瓜耳膠、乙氧基化醇（諸如 月桂醇聚醚-4或聚乙二醇400)、纖維素衍生物（示例為甲基纖維素、甲基羥丙基纖維素、 羥丙基纖維素、聚丙羥乙基纖維素）、淀粉和淀粉衍生物（示例為羥乙基直鏈淀粉和直鏈淀 粉）、刺槐豆膠、電解質(zhì)（示例為氯化鈉和氯化銨）和糖類（諸如果糖和葡萄糖）以及糖類 衍生物（諸如PEG-120甲基葡糖二油酸酯），或其中兩種或更多種的混合物?；蛘撸龀韯?選自纖維素衍生物、糖類衍生物和電解質(zhì)，或兩種或更多種上述增稠劑的組合，所述組合示 例為纖維素衍生物與任何電解質(zhì)的組合以及淀粉衍生物與任何電解質(zhì)的組合?；谥苿┑?總重量計(jì)，增稠劑可以按約0. 05重量％至約10重量％或者約0. 05重量％至約5重量％的 量存在。
[0075] 另外，除了一種或多種賦形劑之外，還可以包含多種美容、個(gè)人護(hù)理和化妝品組 分。合適的化妝品和個(gè)人護(hù)理組分的例子包括但不限于醇、脂肪醇和多元醇、醛、鏈烷醇胺、 烷氧基化醇丁烯共聚物、碳水化合物（例如多糖、殼聚糖和衍生物）、羧酸、卡波姆、酯、醚和 多聚醚（例如PEG衍生物、PPG衍生物）、甘油酯和衍生物、鹵素化合物、雜環(huán)化合物（包括 鹽）、親水膠體和衍生物（包括鹽和樹膠（例如纖維素衍生物、明膠、黃原膠、天然樹膠））、 咪唑啉、無機(jī)材料（粘土、Ti02、ZnO)、酮（例如樟腦）、羥乙基磺酸鹽、羊毛脂和衍生物、有 機(jī)鹽、酚（包括鹽）、磷化合物（例如磷酸酯衍生物）、聚丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物、合成 聚合物（包括鹽）、硅氧烷和硅烷、山梨聚糖衍生物、留醇、磺酸和衍生物以及蠟。
[0076] 其他添加劑可包括粉末和顏料?？砂ㄔ趦?nèi)的粉末組分通?？啥x為具有約 0. 02-50微米的平均粒度的干燥的顆粒物。顆粒物可以是著色的或未著色的（例如白色）。 合適的粉末包括但不限于氯化氧鉍、含鈦云母、熱解法二氧化硅、球形二氧化硅珠、聚甲基 丙烯酸甲酯珠?？蓪?duì)上述粉末進(jìn)行表面處理以使得粒子在性質(zhì)上為疏水的。
[0077] 粉末組分也可以包括各種有機(jī)和無機(jī)顏料。有機(jī)顏料通常是包括偶氮染料、靛藍(lán) 類染料、三苯甲烷染料、蒽醌染料和黃嘌呤染料的各種芳香型。無機(jī)顏料通常由經(jīng)檢定的色 素添加劑的不溶性金屬鹽（稱為色淀或氧化鉄）組成。粉狀著色劑（諸如炭黑和二氧化 鈦）、通常用作與著色顏料的混合物的珠光劑、或通常用作與著色顏料的混合物且通常用于 化妝品行業(yè)的一些有機(jī)染料可加入制劑中。一般來講，這些著色劑可按相對(duì)于最終制劑重 量的約0-20重量％的量存在。
[0078] 也可以按通常相對(duì)于最終制劑重量的約0至約40重量％的量加入粉狀無機(jī)填料 或有機(jī)填料。這些粉狀填料可選自滑石、云母、高嶺土、鋅或鈦氧化物、鈣或鎂碳酸鹽、二氧 化硅、球形二氧化鈦、玻璃或陶瓷珠、衍生自具有8-22個(gè)碳原子的羧酸的金屬皂、非膨脹的 合成聚合物粉末、來自天然有機(jī)化合物的膨脹粉末和粉末（諸如谷類淀粉，其可以是或可 以不是交聯(lián)的）、共聚物微球、甲基丙烯酸酯高聚物（polytrap)和有機(jī)硅樹脂微珠。
[0079] 包含在本發(fā)明的制劑中的任選組分還可以包括其他有機(jī)硅（包括上文已描述的 任何有機(jī)硅）、有機(jī)官能化硅氧烷、烷基甲基硅氧烷、硅氧烷樹脂和硅橡膠膠料。
[0080] 根據(jù)本公開的局部用制劑可以為霜?jiǎng)?、凝膠、粉末、糊劑或可自由傾倒的液體的形 式。一般來講，此類制劑如果在室溫下在制劑中不存在固體材料的話，通常可使用簡(jiǎn)單的槳 式混合機(jī)、Brookfield反轉(zhuǎn)混合機(jī)或均化混合機(jī)在室溫下進(jìn)行制備。通常不需要特殊的設(shè) 備或加工條件。根據(jù)所制備形式的類型，制備方法將是不同的，但是此類方法是本領(lǐng)域中的 普通技術(shù)人員熟知的。
[0081] 如果在無水的情況下制備制劑，則得到無水制劑。不含水的此類制劑可在不添加 任何防腐劑的情況下制得。
[0082] 在其中基底為皮膚的實(shí)施例中，將制劑施用到皮膚上以將活性劑遞送給皮膚。皮 膚可以是健康且完整的，或者其可以為受損或受傷的?？蓪⒅苿┲苯邮┯茫慈嗖粱蛲扛玻?到皮膚上?；蛘撸蓪⒅苿┏练e到透皮貼片上，然后再將制劑施用到基底，即，施用到皮膚。
[0083] 根據(jù)本公開的控釋制劑能夠?qū)崿F(xiàn)多種性能特性，諸如受控的粘性、受控的潤(rùn)滑性、 抗水性和阻隔性。該控釋制劑對(duì)皮膚和其他基底（諸如牙齒）具有親和性。當(dāng)需要在長(zhǎng)時(shí) 間內(nèi)受控的活性劑遞送速率時(shí)，制劑的顯著親和性是尤其有利的。簡(jiǎn)而言之，將所述控釋制 齊U局部施用到基底上，其中膜長(zhǎng)時(shí)間保留，所述長(zhǎng)時(shí)間可以為四小時(shí)或更長(zhǎng)，或八小時(shí)或更 長(zhǎng)。當(dāng)基底為皮膚時(shí)，親和性是重要的，因?yàn)榇嬖谀承┥眢w油脂，尤其是在施用到被毛發(fā)覆 蓋的皮膚上時(shí)。所述制劑還具有對(duì)諸如牙齦、牙齒和粘膜的濕基底的親和性。
[0084] 根據(jù)本公開的制劑可通過標(biāo)準(zhǔn)和熟知的方法使用，諸如將它們施用到人體（例如 皮膚、毛發(fā)或牙齒）上，使用涂藥器、刷子，用手施用，傾倒它們和/或可能將制劑揉擦或按 摩到身體上或身體中。移除方法也是熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法，包括清洗、擦拭、剝離等。根據(jù)一些 實(shí)施例，不需要移除制劑，因?yàn)橹苿┍煌耆盏狡つw中，使得皮膚上無殘留物。將特定目 的有效量的制劑施用到皮膚上。此類有效量或治療量通常在約lmg/cm2至約lOmg/cm2的范 圍內(nèi)。施用到皮膚通常包括使制劑透入皮膚中。該施用到皮膚的方法包括使皮膚與有效量 的制劑接觸和然后將制劑揉擦到皮膚上的步驟。這些步驟可按需重復(fù)多次以達(dá)到所需的效 果。
[0085]實(shí)M
[0086] 這些實(shí)例旨在向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員舉例說明本發(fā)明，并且不應(yīng)解釋為限制權(quán)利 要求書中所述的本發(fā)明的范圍。除非另外指明，否則所有測(cè)量和實(shí)驗(yàn)均在25°C下進(jìn)行。[0087]如本文所用，"CarbopoP971PNF"是聚丙烯酸（俄亥俄州克里夫蘭路博潤(rùn)先 進(jìn)材料公司(LubrizolAdvancedMaterials,LubrizolCorporation(Cleveland,OH))) 〇 "CLP"是USP級(jí)丙酸氯倍他索（新澤西州新布朗斯維克斯百全化學(xué)公司（Spectrum ChemicalMfg.Corp.(NewBrunswick,NJ)))。"丙酸氯倍他索 0.05 %USP油膏劑"是含 有0. 05%丙酸氯倍他索的局部用油膏劑（紐約州梅爾維爾希爾奈科明美國(guó)公司的分公司 E.Fougera公司（E.Fougera&Co.，adivisionofNycomedU.S.Inc. (Melville,NY)))q"化 妝品蠟"是包含硬脂基聚二甲硅氧烷（和）十八烯的化妝品蠟（密歇根州米德蘭道康寧公 司（DowCorningCorporation(Midland，MI)))。"DCF"是USP級(jí)雙氯芬酸鈉（新澤西州新 布朗斯維克斯百全化學(xué)公司）。"EudragitKE100"是聚（甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲 基氨乙基）甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯）1:2:1 (新澤西州帕西波尼贏創(chuàng)工業(yè)公司 (EvonikIndustries(Parsippany,NJ)))JiEudragitkS100"是聚（甲基丙烯酸-共-甲基 丙烯酸甲酯）1:2(新澤西州帕西波尼贏創(chuàng)工業(yè)公司）。"EudragitxL100"是聚（甲基丙烯 酸-共-甲基丙烯酸甲酯）1:1 (新澤西州帕西波尼贏創(chuàng)工業(yè)公司）。"EudragitK)L100-55" 是聚（甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯）1:1(新澤西州帕西波尼贏創(chuàng)工業(yè)公司）。"HC0" 是USP級(jí)氫化可的松（密蘇里州圣路易斯西格瑪奧德里奇公司（Sigma-AldrichCo. (St.Louis，M0)))。"HMDS"是六甲基二硅氧烷（密歇根州米德蘭道康寧公司）。"氫化可的松 〇. 5%霜?jiǎng)?是含有0. 5%氫化可的松的局部用霜?jiǎng)ㄒ晾Z伊州迪爾菲爾德沃爾格林公司 (WalgreenCo. (Deerfield,IL)))。"IBP"是USP級(jí)布洛芬（新澤西州新布朗斯維克斯百全 化學(xué)公司）。"Ibutop5%"是含有5%布洛芬的局部用凝膠（德國(guó)波恩多洛吉特藥品公司 (DolorgietGmbH&Co.KG(Bonn,Germany) )。"IPA"是HPLC級(jí)異丙醇（新澤西州費(fèi)爾勞恩飛 世爾科技公司（FisherScientific(FairLawn,NJ)))。"0LAC" 是NF/FCC級(jí)油酸（新澤西 州費(fèi)爾勞恩飛世爾科技公司）。"凡士林"得自（新澤西州新布朗斯維克斯百全化學(xué)公司）。 "PG"是USP/FCC級(jí)丙二醇（新澤西州費(fèi)爾勞恩飛世爾科技公司）。"SEB1"是固含量為15% 的異十二烷與聚二甲基硅氧烷/二異丁基丙二醇20交聯(lián)聚合物的有機(jī)硅有機(jī)彈性體共混 物（密歇根州米德蘭道康寧公司）。"SEB2"是固含量為12. 4%的環(huán)戊硅氧烷與聚二甲基硅 氧烷交聯(lián)聚合物的有機(jī)硅彈性體共混物（密歇根州米德蘭道康寧公司），SGM"是含有羥基 封端的二甲基硅氧烷的硅橡膠膠料（密歇根州米德蘭道康寧公司）。"￥〇丨13^#凝膠"是 含有1%雙氯芬酸鈉的局部用凝膠（新澤西州帕西波尼諾華消費(fèi)者保健品公司（Novartis ConsumerHealthInc. (Parsippany,NJ)))〇
[0088]實(shí)例 1-3A
[0089] 按照如下方式制備制劑實(shí)例I:稱取0. 1590gIBP到高速混合器杯體中，然后添 加0. 3158gPG、0.0351gOLAC和0. 6514gIPA。用蓋子蓋上高速混合器杯體，用手溫和旋 轉(zhuǎn)（振搖）直到IBP完全溶解。此時(shí)，稱取2.0054g有機(jī)硅彈性體共混物SEBl(固含量為 26.2% )到高速混合器杯體中，用蓋子蓋上高速混合器杯體，并在高速混合器中混合內(nèi)容 物直到得到均勻、同質(zhì)的材料。使用抹刀在高速混合器混合周期之間對(duì)制劑材料進(jìn)行混合， 以獲得均勻的制劑。SEBl有機(jī)硅彈性體共混物包含以約15%的固含量與異十二烷共混的 有機(jī)硅彈性體材料。在制備制劑前，通過將材料保持在l〇〇°C的烘箱中從SEBl有機(jī)硅彈性 體共混物中蒸發(fā)掉異十二烷而將SEBl有機(jī)硅彈性體共混物濃縮得到26. 2%的固含量。在 蒸發(fā)過程中進(jìn)行重量法測(cè)定以達(dá)到26. 2%的固含量。
[0090] 通過如下表1中所示改變單獨(dú)組分的量，按照與上文所述相似的程序使用26. 2% 固含量的彈性體共混物制備制劑實(shí)例2和3。
[0091] 使用SEB2有機(jī)硅彈性體共混物（固含量為26% )按照上述程序制備制劑3A。在 制備制劑前，與如上所述對(duì)SEBl有機(jī)硅彈性體共混物所執(zhí)行的相似，將SEB2有機(jī)硅彈性體 共混物濃縮以得到26%的固含量。制劑實(shí)例3A的組成在下表1中示出。
[0092] 表1 :制劑實(shí)例1-3和3A的纟目成。
[0093]

【權(quán)利要求】
1. 一種半固體局部用藥物遞送制劑，包含： (a) 基于有機(jī)硅的賦形劑； (b) 至少一種揮發(fā)性溶劑； (c) 被配置為穿過患者皮膚局部遞送以用于預(yù)期治療應(yīng)用的至少一種活性物質(zhì)； (d) 至少一種增強(qiáng)劑；以及 (e) 任選地，被配置為在將所述制劑施用到所述患者皮膚上時(shí)提供吸留性的至少一種 藥劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述基于有機(jī)硅的賦形劑為有機(jī)硅彈性體共混 物、有機(jī)硅有機(jī)彈性體共混物、有機(jī)硅樹脂、有機(jī)硅橡膠、壓敏粘合劑、硅橡膠膠料或它們的 任何組合，或者其中所述基于有機(jī)硅的賦形劑為聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物、聚二甲基硅 氧烷/二異丁基丙二醇交聯(lián)聚合物、聚乙二醇-12聚二甲基硅氧烷/二異丁基丙二醇-20 交聯(lián)聚合物或它們的任何組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述基于有機(jī)硅的賦形劑為包含在載流體中的有 機(jī)硅有機(jī)彈性體，所述載流體選自異十二烷、環(huán)戊硅氧烷、新戊酸異癸酯和辛基聚甲基硅氧 燒。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述至少一種增強(qiáng)劑為丙二醇、丁二 醇、二丙二醇、聚乙二醇-20、油酸、油醇、肉豆蘧酸異丙酯、二甲基異山梨醇、二甲基亞砜或 它們的任何組合。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述至少一種增強(qiáng)劑包含非揮發(fā)性賦 形劑和皮膚滲透增強(qiáng)劑，其中所述非揮發(fā)性賦形劑與所述滲透增強(qiáng)劑的重量比任選地為約 100:1 至約 50:50。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述至少一種揮發(fā)性溶劑為異丙醇、 乙醇、乙酸乙酯、六甲基二硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、水或它們的任何組合。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，還包含所述被配置為在將所述制劑施用到 所述患者皮膚上時(shí)提供吸留性的至少一種藥劑，其中所述被配置為提供吸留性的至少一種 藥劑為凡士林、有機(jī)錯(cuò)、有機(jī)娃錯(cuò)或它們的任何組合。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述至少一種活性物質(zhì)為非留體抗炎 藥、類固醇、類視色素、唑、中藥、抗痤瘡劑、抗生素或它們的任何組合。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑為乳液。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑為水醇凝膠。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑為無水的。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，不含防腐劑。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，被配置為將治療活性量的所述至少一種 活性物質(zhì)長(zhǎng)時(shí)間遞送到所述患者皮膚。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑，被配置為將治療活性量的所述至少一種 活性物質(zhì)遞送到所述患者皮膚達(dá)4小時(shí)以上或8小時(shí)以上。
15. -種增強(qiáng)藥物活性成分穿過哺乳動(dòng)物所述皮膚的滲透性的方法，包括向所述皮膚 局部施用在化學(xué)和物理上穩(wěn)定的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的制劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/06GK104271160SQ201380021411
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年3月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月27日
【發(fā)明者】海德·艾力亞爾, R·O·胡伯, 蓋瑞·L·勞伯特, 杰拉爾德·K·沙勞 申請(qǐng)人:道康寧公司