透皮釋放活性物質(zhì)的系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于釋放藥物活性物質(zhì)的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其包括背襯層(7)和至少一種含活性物質(zhì)的載體材料(1)，其中，至少一個(gè)固定元件(6a?6d)位于含活性物質(zhì)的載體材料和背襯層之間，通過(guò)該固定元件將含活性物質(zhì)的載體材料固定在背襯層上。本發(fā)明還涉及一種用于在鉤和環(huán)帶節(jié)段存在的情況下將含活性物質(zhì)的載體材料固定到TTS的背襯層上的方法，并涉及鉤和環(huán)帶在將藥物或治療活性物質(zhì)透皮或離子電滲給藥至患者的方法中的用途。
【專利說(shuō)明】透皮釋放活性物質(zhì)的系統(tǒng)
[0001] 本發(fā)明涉及用于釋放治療有效量的藥物活性物質(zhì)至生物體的新系統(tǒng)。
[0002] 本發(fā)明優(yōu)選涉及一種易于操作的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)用于以治療有效量透皮釋放溶解 在液體中的藥物活性物質(zhì)，更優(yōu)選用于通過(guò)離子電滲療法透皮釋放陽(yáng)離子活性物質(zhì)。
[0003] 腸胃外給藥的透皮途徑與其它給藥途徑相比提供了許多優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)皮膚施用藥物 的方法和系統(tǒng)在藥學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。透皮給藥通常利用被動(dòng)透皮系統(tǒng)(例如，透皮的、 治療系統(tǒng)，TTS)，其借助擴(kuò)散將確定量的藥物活性物質(zhì)透過(guò)皮膚供給生物體。
[0004] 具體地說(shuō)，溶解在液體中的活性物質(zhì)的透皮傳輸存在以下問(wèn)題：由無(wú)紡布或海綿 布或凝膠構(gòu)成的含有活性物質(zhì)的載體材料必須保持與背襯層分開，在TTS中的活性物質(zhì)連 同背襯層一起被固定到皮膚上，其原因在于否則不能保證長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，或者其原 因在于活性物質(zhì)可能必須保持冷卻，或者其原因在于活性物質(zhì)可能對(duì)氧化敏感。醫(yī)藥貼劑 的使用者必須就此從事先通過(guò)除去封閉薄膜而開啟的、通常是密封的并因此不透液體的包 裝中將含活性物質(zhì)的載體材料轉(zhuǎn)移至透皮治療系統(tǒng)(TTS)的背襯層上并在其上固定。然而， 使用者在此因沾染菌落的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡可能不用手指接觸含活性物質(zhì)的載體材料并盡可能也 不使用其他額外的用于轉(zhuǎn)移的輔助手段。
[0005] 因此，通常將TTS背襯層以其下側(cè)面放置到含活性物質(zhì)的載體材料的上側(cè)面的開 啟的包裝上，并在此將載體材料按在TTS背襯層上。當(dāng)此后再次將TTS從打開的包裝中取出 時(shí)，含活性物質(zhì)的載體材料被保持附著于TTS背襯層，并與TTS背襯層結(jié)合以形成在實(shí)際意 義上的TTS，但是這并不總是可靠地發(fā)生的。經(jīng)?；蛑辽倥紶柊l(fā)生的是，含活性物質(zhì)的載體 材料仍只是被留在包裝中。
[0006] 尤其是在采用離子電滲療法的方法時(shí)發(fā)生這種問(wèn)題。當(dāng)被動(dòng)透皮藥物釋放對(duì)于某 些類型的藥物非常低效時(shí)則采用離子電滲療法。特別是離子化的藥物往往不能以治療有效 量被動(dòng)地透過(guò)皮膚。
[0007] 離子電滲療法的方法最初是由勒杜克在1908年和甚至更早地在US 222276(1879) 和US 486902(1892)中描述的。自此，離子電滲療法在商業(yè)上被用于離子帶電治療活性分 子，如毛果蕓香堿，利多卡因，地塞米松，利多卡因和芬太尼的透皮應(yīng)用。
[0008] 離子電滲療法一般是基于以下的基本原理的釋放方法：電流的應(yīng)用提供外部能 量，借助于提高的活性物質(zhì)藥物透過(guò)皮膚膜的滲透力使得能夠產(chǎn)生活性物質(zhì)粒子透過(guò)皮膚 的改善的穿透性。
[0009] 當(dāng)帶有正電荷(例如，陽(yáng)離子活性物質(zhì)）的離子置于離子電滲系統(tǒng)的陽(yáng)極中或離子 電滲系統(tǒng)的陽(yáng)極下方時(shí)，在電流的應(yīng)用下脈沖將作用到這些離子上，所述脈沖在向陰極的 電場(chǎng)的方向上移動(dòng)這些離子并使其遠(yuǎn)離陽(yáng)極，所述陰極被置于無(wú)間質(zhì)的皮膚近旁。在此過(guò) 程中，陽(yáng)離子藥物通過(guò)皮膚的輸送被改善或促進(jìn)。
[0010] 可以以活性藥物成分的各種形式進(jìn)行離子電滲，最有利的是具有電荷并且由此在 電場(chǎng)中發(fā)展出克服障礙(例如，皮膚)的能力的那些。
[0011] 典型的離子電滲藥物釋放系統(tǒng)包括由陽(yáng)極和陰極構(gòu)成的電解電系統(tǒng)，身上陽(yáng)極和 陰極被置于患者的不同（優(yōu)選相鄰的）皮膚區(qū)域，在此每個(gè)電極通過(guò)導(dǎo)線連接到外部電源。 在一般情況下，這是一個(gè)微處理器控制的電子儀器。這種類型的裝置是已知的，包括非常簡(jiǎn) 單的設(shè)計(jì)（例如，US 5685837或US 6745071)或其他更復(fù)雜的系統(tǒng)，其中本領(lǐng)域的技術(shù)人員 具有所述系統(tǒng)的原理知識(shí)。利多卡因和芬太尼的透皮離子電滲系統(tǒng)已經(jīng)在美國(guó)被成功推 出。通過(guò)離子電滲療法釋放藥物的系統(tǒng)的非常特別詳細(xì)的描述在WO 2012/071175中被找 到。
[0012] US 5558633涉及離子電滲療法的裝置，其特別適用于從液體或從凝膠化水性制劑 釋放藥物。然而，在這種裝置中，藥物活性物質(zhì)的離子電滲給藥可以被存在的"背景"電解質(zhì) 嚴(yán)重破壞（例如參見Luzardo_Alvarez，A.，等人，Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of bioactive Materials(2000)，第27版，第159至 160頁(yè)）。離子電滲裝置的構(gòu)造，還導(dǎo)致本身并不作為"背景"抗衡離子的醫(yī)藥凝膠或液體的 不足。
[0013]盡管仍然存在各種不足之處，離子電滲療法已經(jīng)被證明在所有這些情況(其中常 規(guī)的TTS不足以確保這種活性物質(zhì)的治療有效劑量的快速給藥）下是有用的釋放方法。然 而，存在采用離子電滲療法的固有風(fēng)險(xiǎn)，即副作用如皮膚刺激，皮膚發(fā)紅，灼熱或其他皮膚 壞死可以特別在增加電流強(qiáng)度中或在長(zhǎng)時(shí)間實(shí)施離子電滲治療中發(fā)生。另一方面，在電流 強(qiáng)度的增加對(duì)于更高劑量治療活性物質(zhì)的施用可以是完全理想的，因?yàn)檫\(yùn)輸?shù)碾x子數(shù)目與 的每單位時(shí)間的電流的水平成正比。
[0014] 因此鑒于上述，本發(fā)明解決的問(wèn)題是提供一種方法，通過(guò)所述方法，含有活性物質(zhì) 的載體材料可以從它的包裝可靠地取出并固定到用于隨后應(yīng)用(無(wú)論該應(yīng)用是否通過(guò)離子 電滲的增強(qiáng))的目的的TTS背襯層上，而不需要用手或額外的輔助的碰觸來(lái)轉(zhuǎn)移含活性物質(zhì) 的載體材料。
[0015] 這個(gè)問(wèn)題是由文端所述類型的TTS來(lái)解決的，所述TTS包括背襯層和至少一種含活 性物質(zhì)的載體材料，其中所述含活性物質(zhì)的載體材料和背襯層之間具有至少一個(gè)固定元 件，其用于將含活性物質(zhì)的載體材料固定到背襯層上。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選固定元件被構(gòu)造為鉤和環(huán)帶(Klettband)的伸長(zhǎng)成型的節(jié)段。
[0017] 根據(jù)本申請(qǐng)，鉤和環(huán)帶被理解為紡織品，其為任意地經(jīng)常被解除的閉合介質(zhì)，其基 于牛蒡果(Klettfriichten)的原理。仿生學(xué)轉(zhuǎn)化以典型的形式由兩個(gè)紡織的纖維帶構(gòu)成，其 一個(gè)具有柔韌的倒鉤或蘑菇頭，另一個(gè)卻表現(xiàn)為環(huán)。一起按壓使之或多或少地具有負(fù)荷能 力，但無(wú)論如何是可逆的快速閉合。紡織的鉤和環(huán)帶由聚酰胺、聚酯或聚烯烴纖維構(gòu)成。對(duì) 于鉤帶，鉤可以在織造過(guò)程中或以后被引入。鉤和環(huán)帶和壓敏閉合也可以在其背面用粘附 劑自粘性地進(jìn)行層貼。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，設(shè)置在TTS的背襯層上的鉤和環(huán)帶形成鉤側(cè)，而含活性物質(zhì)的載體材 料料承擔(dān)環(huán)側(cè)的功能。通過(guò)按壓置于TTS的背襯層上的該固定原件到朝上地通過(guò)事先去除 封閉膜而開啟的其中有含活性物質(zhì)的載體材料的包裝的上側(cè)面，使之根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生所述 鉤和環(huán)帶與載體材料的掛鉤作用，當(dāng)TTS從包裝取出時(shí)附著至TTS的固定元件，而當(dāng)包裝隨 后再次被除去時(shí)不被留在包裝中。
[0019] -般情況下，含活性物質(zhì)的載體材料在包裝中，其恰在將載體材料加上活性物質(zhì) 轉(zhuǎn)移至TTS的背襯層前通過(guò)除去封閉膜，打開所述包裝。
[0020]通過(guò)將含活性物質(zhì)的載體材料用液體浸漬，其粘附在包裝膜上。為了獎(jiǎng)載體材料 從包裝膜上解除，因此需要力(Xi)?，F(xiàn)在，如果在沒有額外輔助如，例如，手指或用于轉(zhuǎn)移的 夾持元件的情況下，將載體材料轉(zhuǎn)移到TTS上，則將TTS平放到載體材料上和被按下。就此所 述液體浸漬的載體材料還附著到按下的TTS(塑料膜/聚酯膜)上。然而，附著至TTS的附著力 (=F tts)近似于附著至包裝的附著力（=押裝)。在TTS已被按下后，在再次除去TTS時(shí)，兩個(gè)附 著力的大小決定了含活性物質(zhì)的載體材料是否保持附著在TTS上或另一種情況地附著在包 裝上。除非附著至TTS的附著力(F tts)比附著至包裝膜的附著力(F包g)顯著更大，否則存在以 下風(fēng)險(xiǎn):液體浸漬的載體材料仍然保留在包裝中，而不是象所希望的附著在TTS上。
[0021] 為了從包裝膜中可靠地轉(zhuǎn)移含活性物質(zhì)的載體材料至TTS，附著力必須被改變，使 得它們顯著不同：
[0022] Ftts>>F觸
[0023] 含活性物質(zhì)的載體材料附著至包裝膜的附著力幾乎不能降低。即使抗粘涂層減小 這種附著力，因液體粘度也不會(huì)顯著。即使表面的輪廓化(Profilierung)也不引起附著力 的任何變化，其原因在于液體填充表面輪廓和擠出空氣泡。
[0024]因此，提供增加的對(duì)TTS的附著力(Ftts)以保證轉(zhuǎn)移過(guò)程的可靠性是問(wèn)題的解決方 案。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明采用鉤和環(huán)帶來(lái)增加附著TTS的附著力(Ftts)。由于鉤和環(huán)帶，含活性 物質(zhì)的載體材料(F tts)的附著力顯著增加。這是因?yàn)?，鉤和環(huán)帶甚至可以在潮濕狀態(tài)下發(fā)揮 功能。在將含活性物質(zhì)的載體材料按壓在鉤和環(huán)帶上的情況下，使得載體材料的纖維與鉤 和環(huán)帶的鉤發(fā)生掛鉤。所以鉤和環(huán)帶即使在潮濕的環(huán)境中也顯著增大附著力(F tts)，保證了 液體浸漬的載體材料從包裝轉(zhuǎn)移到TTS的背襯層。
[0026] 作為背襯層，根據(jù)本發(fā)明描述的是基本上自支撐的面片體，其覆蓋發(fā)生藥物活性 物質(zhì)透皮釋放至生物體的皮膚位點(diǎn)。如果所述TTS不是通過(guò)粘附性配置的覆蓋性貼劑固定 到皮膚上的，則所述背襯層還有利地具有將系統(tǒng)固定到皮膚上的功能，其通過(guò)背襯層面朝 皮膚的一側(cè)的平面粘貼或圖案形粘貼的構(gòu)造實(shí)現(xiàn)的，其中一種或多種含活性物質(zhì)的載體材 料的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域至少是無(wú)粘貼劑的。
[0027] 在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案，背襯層是閉合背襯層。閉合背襯層特別是用于液 體和水蒸汽、防止液體或水蒸汽通過(guò)背襯層逸出到外部的阻擋層，所述逸出在待釋放的藥 物活性物質(zhì)是液體或溶解在液體的情況下將導(dǎo)致系統(tǒng)脫水。本發(fā)明中的閉合背襯層可以由 塑料(如聚乙烯或聚丙烯或聚酯或聚氨酯或聚酰胺)膜構(gòu)成，其基本特性是，它構(gòu)成了水、水 蒸汽或水混合的有機(jī)溶劑的充分可靠的阻斷物。所述塑料構(gòu)成的適宜的膜的厚度范圍為5 至 300wii，優(yōu)選 10 至 200wii，更優(yōu)選 12 至 150wii。
[0028] 閉合背襯層可另外還包含或結(jié)合到用于加強(qiáng)的非閉合載體層。作為非閉合載體 層，織物(ein textiles Gewebe)可以是適宜的，或者是無(wú)紡布或氈材料或其它含纖維素的 材料。非閉合性載體層和閉合背襯層之間的結(jié)合可以通過(guò)在壓力下的層壓或通過(guò)擠出或通 過(guò)用合適的粘合劑粘結(jié)來(lái)建立。合適的粘合劑可以包括聚異戊二烯或聚異丁烯或聚丙烯酸 酯或其他的聚硅氧烷共聚物。
[0029] 作為閉合背襯層還可以在其下側(cè)面，即，面朝皮膚的側(cè)面，設(shè)計(jì)有自粘性層。作為 自粘性材料適宜的是上述粘合劑，優(yōu)選丙烯酸系粘合劑。
[0030] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述含活性物質(zhì)的載體材料是水凝膠，或被撒上粉狀活 性物質(zhì)的或采用液體浸漬的載體材料。本發(fā)明中的液體可以理解為活性物質(zhì)在溶劑(優(yōu)選 含水溶劑）中的溶液，否則，可以替代地理解為活性物質(zhì)在合適的分散介質(zhì)或乳化介質(zhì)中的 分散體或乳液。作為載體材料在此考慮無(wú)紡布型材料或織物材料或針織物或海綿狀材料， 有利地是采用或任選地還有形成凝膠的聚合物。
[0031] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，伸長(zhǎng)成型的鉤和環(huán)帶的形狀與含活性物質(zhì)的載 體材料的形狀相匹配。當(dāng)含活性物質(zhì)的載體材料具有矩形形狀時(shí)，所述伸長(zhǎng)成型的鉤和環(huán) 帶的長(zhǎng)度優(yōu)選相應(yīng)于矩形形狀的含活性物質(zhì)的載體材料的多個(gè)側(cè)邊中的一個(gè)的長(zhǎng)度。當(dāng)含 活性物質(zhì)的載體材料具有圓形或橢圓形時(shí)，所述伸長(zhǎng)成型的鉤和環(huán)帶的形狀優(yōu)選是弓形環(huán) 段的形狀，所述弓形環(huán)段具有相應(yīng)于圓形或橢圓形的含活性物質(zhì)的載體材料的半徑的半 徑。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明所適宜的鉤和環(huán)帶是自粘性的，即它們以其自粘性背面粘附到背襯層 上。但也有可能采用合適的粘合劑，例如丙烯酸系粘合劑或雙組分粘合劑或熱熔粘合劑用 于將鉤和環(huán)帶固定到背襯層上。
[0033] 所述伸長(zhǎng)成型的鉤和環(huán)帶的寬度可以在寬的范圍內(nèi)變化。鉤和環(huán)帶不必覆蓋整個(gè) 區(qū)域(TTS中所述含活性物質(zhì)的載體材料通過(guò)所述鉤和環(huán)帶在所述區(qū)域上伸展），當(dāng)所述伸 長(zhǎng)成型的鉤和環(huán)帶不取決于含活性物質(zhì)的載體材料的幾何形狀，僅覆蓋所述區(qū)域的一部 分，這就足夠了。還可能的是，鉤和環(huán)帶僅位于靠近側(cè)邊緣的區(qū)，或者是作為環(huán)繞帶構(gòu)造的， 其具有寬度范圍為2至15毫米，優(yōu)選3至10毫米。
[0034] 本發(fā)明還可以包括兩個(gè)或多個(gè)鉤和環(huán)帶，所述鉤和環(huán)帶被放置例如，在區(qū)域的相 對(duì)兩側(cè)，在所述區(qū)域中含活性物質(zhì)的載體材料被固定到TTS或?qū)⒈还潭ǖ絋TS。
[0035] 本發(fā)明還提供在鉤和環(huán)帶節(jié)段的存在下將含活性物質(zhì)的載體材料固定于TTS背襯 層的方法。這涉及使在通過(guò)預(yù)先除去封閉膜而向上打開的包裝中的含活性物質(zhì)的載體材料 接近閉合背襯層和設(shè)置在其上的鉤和環(huán)帶節(jié)段。然后，將包裝與存在于其中的含活性物質(zhì) 的載體材料通過(guò)壓力一起按在閉合背襯層上的鉤和環(huán)帶節(jié)段上。此后，可以將包裝解開并 除去，含活性物質(zhì)的載體材料固定地留存在鉤和環(huán)帶節(jié)段以及閉合背襯層上。
[0036]本發(fā)明還提供了一種使用鉤和環(huán)帶作為透皮治療系統(tǒng)(TTS)的組成部分或作為離 子電滲透皮治療系統(tǒng)的組成部分的方法。
[0037]本發(fā)明進(jìn)一步包括鉤和環(huán)帶在將陽(yáng)離子活性物質(zhì)透皮或離子電滲給藥至需要采 用這種活性物質(zhì)治療的患者的方法中的用途。
[0038]本發(fā)明的系統(tǒng)特別是與具有陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)的治療活性物質(zhì)相結(jié)合是特別有用的，特 別是在其分子中具有氨基或亞氨基基團(tuán)的活性物質(zhì)。
[0039] 因此本發(fā)明適于透皮給藥，特別是通過(guò)離子電滲療法給藥止痛劑如芬太尼或嗎 啡，止吐劑如格拉司瓊或其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物如利凡斯的明或加蘭他敏。
[0040] 當(dāng)本發(fā)明的系統(tǒng)被用于這樣的活性物質(zhì)的透皮給藥時(shí)，液體浸漬的載體材料用作 基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)，陽(yáng)離子活性物質(zhì)從基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)中被釋放到皮膚，然后被動(dòng)地或在離子電滲協(xié) 助下通過(guò)皮膚。
[0041] 具有陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)通常是如下活性物質(zhì):是在帶正電荷的離子(陽(yáng)離子） 的形式中的活性物質(zhì)，或能夠在水性介質(zhì)中形成帶正電的離子的活性物質(zhì)。例如許多生物 活性劑具有在水性介質(zhì)中容易解離成帶正電荷的離子和抗衡離子的官能團(tuán)，其實(shí)例是堿性 活性物質(zhì)的可溶性鹽。
[0042]術(shù)語(yǔ)"活性物質(zhì)"具體包括治療活性劑，藥理活性劑或當(dāng)給予人或動(dòng)物時(shí)具有有利 的效果的其它試劑。
[0043]術(shù)語(yǔ)"活性物質(zhì)"一般指藥物活性物質(zhì)或藥物，即，治療性活性物質(zhì)。表達(dá)"活性物 質(zhì)"也進(jìn)一步包括獸藥中使用的試劑。
[0044] 本發(fā)明特別適用于透皮給藥，特別是通過(guò)離子電滲療法給藥的活性物質(zhì)，所述活 性物質(zhì)例如
[0045] -阿片樣激動(dòng)劑，包括鎮(zhèn)痛劑，如芬太尼，舒芬太尼，嗎啡，嗎啡衍生物如可待因或 如海洛因，二氫可待因，氫化嗎啡，羥考酮，氫可酮(二氫可待因酮），哌替啶，洛哌丁胺，地芬 諾酯，美沙酮，曲馬多或替利定；
[0046] -阿片樣拮抗劑如納洛酮，納曲酮；
[0047] -混合阿片激動(dòng)劑/拮抗劑，如丁丙諾啡，噴他佐辛，納布啡；
[0048]-止吐劑包括5-HT3受體詰抗劑，例如格拉司瓊，來(lái)立司瓊，昂丹司瓊，多拉司瓊，甲 氧氯普胺和也包括抗多巴胺能藥物如多潘立酮，并且還包括H1受體拮抗劑，諸如，例如，異 丙嗪或美克洛嗪以及毒蕈堿拮抗劑，例如東莨菪堿；
[0049] -作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物化合物，如利斯的明，加蘭他敏，他克林，多奈哌齊， 并且還例如普拉克索，腎上腺素，多巴胺，羅匹尼羅，尼古丁，氟奮乃靜，氯丙嗪，苯并二氮革 類，單胺再攝取抑制劑如阿米替林，抗抑郁劑如米安色林；
[0050] _生物堿，如麥角胺，雙氫麥角胺，美西麥角或利舒脲，顛茄生物堿；
[0051] -肽，特別是肽類激素，如胰島素和催產(chǎn)素或凝血因子和生長(zhǎng)激素；
[0052] -陽(yáng)離子活性吲哚化合物，例如N-二甲基色胺，舒馬曲坦或賽洛新；
[0053]-局部麻醉劑如利多卡因，buprivacaine，阿替卡因，普魯卡因；
[0054] -胃腸道活性治療劑，如肉堿氯化物或甲氧氯普胺；
[0055] -肌肉松弛劑，如泮庫(kù)溴銨(vancuronium bromide);
[0056] -抗生素如四環(huán)素，基于四環(huán)素的制劑，卡那霉素，基于卡那霉素的制劑，慶大霉 素，基于慶大霉素的制劑或奎寧；
[0057]-減食欲劑如芬氟拉明或麻黃堿；
[0058]-抗糖尿病藥物諸如二甲雙胍；
[0059] -血小板聚集抑制劑，例如，噻氯匹定或氯吡格雷；
[0060] -抗心律失常藥，如奎尼丁或利多卡因；
[0061] _心臟或心血管藥物如多巴胺，去甲腎上腺素，甲氧明，腎上腺素，維拉帕米，地爾 硫卓，普萘洛爾，可樂(lè)定，妥拉唑啉；
[0062] -擬交感神經(jīng)劑例如沙丁胺醇或特布他林；
[0063] -抗組胺藥，如氯馬斯汀，西替利嗪或氯苯沙明。
[0064] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，活性物質(zhì)來(lái)自以下組成的組：陽(yáng)離子吲哚化合物，特別是 選自以下組成的組：陽(yáng)離子吲哚化合物，N-二甲基_色胺和賽洛新，前述組也包括這些陽(yáng)離 子活性吲哚化合物的藥學(xué)上適宜的鹽。
[0065] 上述陽(yáng)離子活性物質(zhì)也可以存在于藥學(xué)上合適的鹽的形式。藥學(xué)上合適的鹽的實(shí) 例包括鹽酸鹽，氫溴酸，氫碘酸，硫酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，琥 珀酸鹽，馬來(lái)酸鹽，葡糖酸鹽，甲磺酸鹽，月桂酸鹽，十二烷酸鹽，肉豆蔻酸鹽，棕櫚酸鹽和硬 脂酸鹽，但不限于這些。
[0066] 離子電滲療法期間的電流的強(qiáng)度應(yīng)理想地不超過(guò)600iiA/cm2的值，從而避免燒皮 膚或皮膚上的燒灼感。起動(dòng)電壓一般是在0.5至10伏的范圍，這取決于兩個(gè)電極和皮膚在兩 者之間的區(qū)域之間的電阻，其可以通常為50kQ或更大。
[0067] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，液體浸漬的載體材料含有陽(yáng)離子活性物質(zhì)或其鹽，所述 陽(yáng)離子活性物質(zhì)或其鹽的含量為0.1至20wt%，優(yōu)選0.2至10wt%，更優(yōu)選為2至10wt%，，最 優(yōu)選3至5wt %，基于載體材料中液體的總重量。
[0068] 在本發(fā)明的液體浸漬的載體材料的液體優(yōu)選為水或含水溶劑混合物。溶劑混合物 中水的比例優(yōu)選為至少15wt%，更優(yōu)選至少40wt%，基于液體的總重量。
[0069]在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，溶劑混合物的水含量或比例是在80至99wt%的 范圍內(nèi)。
[0070] 術(shù)語(yǔ)"含水溶劑混合物"通常包含液體混合物，其中含有水和至少一種另外的溶 劑，所述另外的溶劑是極性水混溶的有機(jī)溶劑，例如，醇如乙醇，異丙醇或甘油。
[0071] 本發(fā)明還包含以下應(yīng)用:其中將陽(yáng)離子活性物質(zhì)與至少一種另外的活性物質(zhì)相組 合使用，所述是另外的活性物質(zhì)選自包括具有中性電荷的活性劑的組，并甚至可能還包括 陰離子活性物質(zhì)。
[0072] 本發(fā)明的系統(tǒng)通常采用能夠通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)皮膚或適于皮膚離子電滲滲透的 活性物質(zhì)。
[0073] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，液體浸漬的載體材料可以是水凝膠組合物，在這種情況 下，額外地存在形成凝膠的聚合物，其可從由聚丙烯酸酯或鹽和纖維素衍生物，如羥基丙基 甲基纖維素，羥丙基纖維素或羥基乙基纖維素組成的組中選擇。
[0074] 在離子電滲療法中使用水凝膠制劑是特別有利的，因?yàn)?，在這種情況下，離子強(qiáng)度 可以通過(guò)改變水凝膠中的水的比例進(jìn)行調(diào)整。因此，容易的是，調(diào)節(jié)離子強(qiáng)度以在任何特定 的情況下優(yōu)化離子電滲過(guò)程的效力。
[0075] 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在液體浸漬的載體材料中的液體的pH在以下范圍內(nèi)：3至 8,優(yōu)選5.5至7,更優(yōu)選為約6。
[0076]通常優(yōu)選的是，建立當(dāng)TTS施加到皮膚時(shí)與皮膚pH無(wú)顯著差異的pH。在進(jìn)一步的實(shí) 施方案中，皮膚pH值變化±4.0或更小，約± 3.5或更小，約± 3.0或更小，約± 2.5或更小，約 ± 2.0或更小，約± 1.5或更小、，約± 1.0或更小，或約± 0.5或更小。用于調(diào)節(jié)或建立pH的物 質(zhì)和緩沖劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。
[0077] 液體浸漬的載體材料可以任選含有其它的添加劑，在這種情況下，添加劑可選自 增溶劑，皮膚滲透增強(qiáng)劑，防腐劑和抗微生物劑。
[0078] 在此背景下，作為一般含義，術(shù)語(yǔ)"溶解度改進(jìn)劑"應(yīng)被理解為能夠有助于提高陽(yáng) 離子活性劑在液體中的溶解度的化合物。這是可以通過(guò)以下實(shí)現(xiàn):調(diào)節(jié)存在于液體中的陽(yáng) 離子活性物質(zhì)和其它成分之間可能的相互作用，或者額外摻入合適的輔助材料。
[0079] 可替代地，通過(guò)改變晶型實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)的溶解度。
[0080] 增溶劑的實(shí)例包括水，二醇，如丙二醇和甘油，一元醇如乙醇，丙醇和高級(jí)醇，二甲 基亞砜(DMS0)，二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-取代烷基氮雜環(huán)烷基-2-酮。
[0081]術(shù)語(yǔ)"皮膚滲透增強(qiáng)劑"進(jìn)一步包含，其中增加活性物質(zhì)、特別是陽(yáng)離子活性物質(zhì) 的皮膚的滲透性的具體化合物。由于這種皮膚透過(guò)性的增強(qiáng)，活性物質(zhì)通過(guò)皮膚而進(jìn)入血 液循環(huán)的速率增加。
[0082] 滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲基亞砜(DMSO)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，癸基甲基亞 砜(C 10MS0)，聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML)，丙二醇(PG)，丙二醇單月桂酸酯(PGML)，甘油 單月桂酸酯(GML)，卵磷脂，1-取代的烷基氮雜環(huán)烷基-2-酮，特別是Indodecylcyl氮雜環(huán)庚 燒 _2_酮，醇等。
[0083]滲透增強(qiáng)劑也可以選自植物油，例如，紅花油，棉籽油或玉米油。
[0084]含兩種或多種不同滲透增強(qiáng)劑的組合是同樣可用的。
[0085]作為一般含義，術(shù)語(yǔ)"抗微生物劑"是進(jìn)一步應(yīng)被理解為適合于防止微生物在藥物 制劑中、特別是在本發(fā)明的液體浸漬的載體材料的液體中的生長(zhǎng)的試劑。
[0086]合適的抗微生物劑的實(shí)例包括氯己定的鹽，例如碘代丙炔丁基氨基甲酸酯或鹽， 尿素醛(Diazolidinyl-Harnstoff)，氯己定二葡糖酸鹽，氯己定醋酸鹽，氯己定異硫化輕酸 鹽或氯己定鹽酸鹽。其它陽(yáng)離子抗微生物劑也同樣可以使用，例如苯扎氯銨，芐索氯銨，三 氯卡班（Triclocarbon)，聚六亞甲基雙胍，氯化鯨錯(cuò)基吡啶鐵，氯化甲節(jié)乙氧銨 (Methylbenzethoniumchlorid)〇
[0087]其他抗微生物劑包括鹵代酚類化合物，如2,4，f -三氯-2-羥基二苯醚(三氯生）， 對(duì)氯間二甲苯酸(parachlorometa Xylenol) (PCMX)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和短鏈醇，如乙醇， 丙醇等。抗微生物劑的總濃度優(yōu)選在〇. 〇 1至2wt%的范圍內(nèi)，基于其中存在抗微生物劑的液 體的總重量。
[0088] 適宜的載體材料可以是纖維板層，紡織物，針織物，海綿，海綿布，針織-無(wú)紡布或 氈織物或氈樣材料等。
[0089] 本發(fā)明進(jìn)一步提供了使用上述系統(tǒng)作為離子電滲貼劑的整體組成部分、優(yōu)選作為 貼劑的陽(yáng)極儲(chǔ)庫(kù)的方法。 實(shí)施例
[0090] 現(xiàn)在將通過(guò)舉例的方式參考【附圖說(shuō)明】本發(fā)明及其效果，其中
[0091] 圖1以示意形式表示從下面的、即從皮膚側(cè)的視角中的根據(jù)本發(fā)明的TTS;
[0092] 圖2以示意性的形式示出從上面的、即從背向皮膚側(cè)的根據(jù)本發(fā)明的TTS;
[0093]圖3a，3b，3c和3d以示意形式示出，在分步驟中，含活性物質(zhì)的載體材料如何從其 分開儲(chǔ)存的包裝中取出并固定至TTS的背襯層。
[0094]圖1表示，1為含活性物質(zhì)的載體材料，其具有圓形形狀并且已經(jīng)被放到TTS的左手 區(qū)域的位置，而具有在右手側(cè)的開口 3的覆蓋膜2給出了電極4的視圖，線上電器5和四個(gè)弧 形（弓形)鉤和環(huán)帶6a、6b、6c和6d。然后，將含有活性物質(zhì)的載體材料(未示出）進(jìn)一步在接 下來(lái)的步驟中壓在鉤和環(huán)帶6a、6b、6c和6d上，并使其與鉤和環(huán)帶6a、6b、6c和6d牢牢固定。 [0095]圖2基本上示出背襯層7,電流供給5和5'通過(guò)所述背襯層7并且分別在左側(cè)和右側(cè) 是可見的。可以在描繪的中心發(fā)現(xiàn)具有電池和電子控制的電流供給單元8。
[0096]圖3a在頂部示出背襯層7，在背襯層7上設(shè)置有兩個(gè)鉤和環(huán)帶節(jié)段6a和6c，并在底 部示出含活性物質(zhì)的載體材料1，所述含活性物質(zhì)的載體材料1處于向上打開的包裝10中， 由被預(yù)先剝離的封閉膜打開所述包裝1〇(未描述）。
[0097]圖3b示出含活性物質(zhì)的載體材料1如何在仍然在打開的包裝10中的同時(shí)接近背襯 層7以及鉤和環(huán)帶節(jié)段6a和6c。
[0098]圖3c顯示了含活性物質(zhì)的載體材料1如何與包裝10-起從下面在箭頭方向上被按 在鉤和環(huán)帶節(jié)段6a和6c上以及背襯層7上。
[0099]圖3d示出如何向下去除包裝10,而保持含活性物質(zhì)的載體材料1固定至所述鉤和 環(huán)帶節(jié)段6a和6c，并且由此保持含活性物質(zhì)的載體材料1固定到背襯層上7。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于藥物活性物質(zhì)的釋放的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其包含背襯層和至少一種含 活性物質(zhì)的載體材料，其中所述含活性物質(zhì)的載體材料和背襯層之間具有至少一個(gè)固定元 件，其用于將含活性物質(zhì)的載體材料固定到背襯層上。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的TTS，其特征在于，所述固定元件是鉤和環(huán)帶的伸長(zhǎng)成型的節(jié) 段的鉤側(cè)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的TTS，其特征在于，所述TTS在皮膚上的固定是通過(guò)粘貼性 配置的覆蓋貼劑進(jìn)行的，或者通過(guò)背襯層面朝皮膚的一側(cè)的平面粘貼或圖案形粘貼的構(gòu) 造，其中一種或多種含活性物質(zhì)的載體材料的一個(gè)或多個(gè)區(qū)域至少是無(wú)粘貼劑的。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，所述背襯層是閉合背襯 層，其是液體和水蒸汽的阻擋層。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的TTS，其特征在于，所述閉合背襯層由塑料薄膜如聚乙烯或聚 丙烯或聚酯或聚氨酯或聚酰胺構(gòu)成，并具有范圍是5至300μπι，優(yōu)選10至200μπι，更優(yōu)選12至 150μπι的厚度。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，所述伸長(zhǎng)成型的鉤和環(huán)帶 的形狀與含活性物質(zhì)的載體材料的形狀相匹配。7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6-項(xiàng)或多項(xiàng)所述的TTS，其特征在于所述含活性物質(zhì)的載體材料 具有圓形或橢圓形形狀，并且所述伸長(zhǎng)成型的鉤和環(huán)帶具有弓形環(huán)段的形狀，所述弓形環(huán) 段具有相應(yīng)于圓形或橢圓形的液體浸漬的載體材料的半徑的半徑。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7-項(xiàng)或多項(xiàng)所述的TTS，其特征在于所述伸長(zhǎng)成型的鉤和環(huán)帶的 寬度可以改變，其中，所述鉤和環(huán)帶不覆蓋所述背襯層的整個(gè)區(qū)域，在TTS中所述含活性物 質(zhì)的載體材料在所述區(qū)域上伸展。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的TTS，其特征在于，所述伸長(zhǎng)成型的鉤和環(huán)帶僅覆蓋所述區(qū)域 的一部分，優(yōu)選被設(shè)置在所述區(qū)域靠近側(cè)邊緣的區(qū)，在TTS中所述含活性物質(zhì)的載體材料在 所述區(qū)域上伸展。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9 一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，包含設(shè)置在所述區(qū)域的對(duì) 側(cè)的多個(gè)鉤和環(huán)帶，在TTS中所述含活性物質(zhì)的載體材料在所述區(qū)域上伸展。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10-項(xiàng)或多項(xiàng)所述的TTS，其特征在于，所述含活性物質(zhì)的載體材 料是液體浸漬的載體材料，其中所述載體材料是無(wú)紡布、紡織材料、織物、針織物或者海綿 狀的材料、海綿布或者形成凝膠的聚合物。12. 在鉤和環(huán)帶節(jié)段的存在下將含活性物質(zhì)的載體材料固定于TTS背襯層的方法，其中 將在向上地通過(guò)預(yù)先剝離封閉膜而打開包裝中的含活性物質(zhì)的載體材料接近背襯層和設(shè) 置在其上的鉤和環(huán)帶節(jié)段，然后，將包裝與存在于其中的含活性物質(zhì)的載體材料通過(guò)壓力 一起按在背襯層上的鉤和環(huán)帶節(jié)段上，此后將包裝解開并除去，含活性物質(zhì)的載體材料固 定地留存在鉤和環(huán)帶節(jié)段以及背襯層。13. 鉤和環(huán)帶在將治療活性物質(zhì)透皮或離子電滲給藥至需要采用這種活性物質(zhì)治療的 患者的方法中的用途，其用于將含活性物質(zhì)的載體材料固定到閉合背襯層上。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于，具有陽(yáng)離子結(jié)構(gòu)的治療活性物質(zhì)是在其 分子中具有氨基或亞氨基基團(tuán)的活性物質(zhì)。15. 根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的用途，其用于透皮離子電滲給藥鎮(zhèn)痛劑如芬太尼或嗎 啡，止吐劑如格拉司瓊或其他作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物如利凡斯的明或加蘭他敏或肽， 特別是肽類激素，如胰島素和催產(chǎn)素或凝血因子和生長(zhǎng)激素。16.根據(jù)權(quán)利要求13至15任一項(xiàng)所述的用途，其特征在于，所述含活性物質(zhì)的載體材料 是液體浸漬的載體材料，其用作為基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)，治療活性物質(zhì)從中釋放到皮膚上，然后被動(dòng) 地或經(jīng)由離子電滲增強(qiáng)地透過(guò)皮膚。
【文檔編號(hào)】A61N1/32GK105873634SQ201480070086
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年12月17日
【發(fā)明人】M·薩梅蒂, R·哈克巴斯, K·舒曼, C·施密茨
【申請(qǐng)人】Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司