一種用于免疫抑制的中藥制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于免疫抑制的中藥制劑及其制備方法，所述中藥制劑由黨參、茯苓、桂枝、五味子、金銀花、桔梗、甘草經(jīng)水提醇沉制成，其中黨參、茯苓健脾益氣為君藥，桂枝、五味子散寒解表、補腎寧神為臣藥，金銀花、桔梗清熱化痰為佐藥，甘草調(diào)和諸藥，有顯著的免疫抑制作用，而且毒副作用小，適合患者長期服用。
【專利說明】
一種用于免疫抑制的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于免疫抑制的中藥制劑及其制備方法，屬中藥應用領域。
【背景技術(shù)】
[0002] 免疫系統(tǒng)是機體執(zhí)行免疫應答及免疫功能的重要系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細胞和 免疫活性物質(zhì)組成，是防衛(wèi)病原體入侵最有效的武器，它能發(fā)現(xiàn)并清除異物、外來病原微生 物等引起內(nèi)環(huán)境波動的因素。免疫功能低下容易受到細菌、病毒、真菌等感染，甚至容易導 致腫瘤形成。但是免疫功能亢進同樣會對身體產(chǎn)生損害，如許多自身免疫性疾病就是因為 自身免疫力表達異常，將機體正常組織當作攻擊對象，造成機體的損害。
[0003] 當免疫功能亢進時，臨床上采用的治療策略之一即為免疫抑制，通常針對T、B淋巴 細胞的抗原識別、活化、增殖以及效應階段，使免疫應答限制在合適的強度和時間內(nèi)，以防 治疾病，維持機體的內(nèi)環(huán)境溫度。免疫抑制療法可通過應用免疫抑制劑、淋巴細胞及其表面 分子的抗體、誘導免疫耐受等實現(xiàn)。
[0004] 目前，常用的免疫抑制劑大多為西藥，如環(huán)孢素等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可選擇性抑 制T細胞活化，使Th細胞數(shù)量明顯減少，但是對Ts和B細胞的影響和抑制作用較弱。如可作用 于免疫反應各階段的腎上腺糖皮質(zhì)激素類。如包括環(huán)磷酰胺在內(nèi)的抗增殖與抗代謝類藥 物，常用于治療惡性腫瘤，還可抑制淋巴細胞增殖和抗體產(chǎn)生。再如抗胸腺細胞球蛋白等抗 體類。上述藥物雖然有效，但是長期使用均產(chǎn)生不同程度的毒副作用，如骨髓抑制、肝腎損 傷、繼發(fā)性感染等。
[0005] 與西藥類免疫抑制劑相比，中藥免疫抑制劑成分多樣，除免疫抑制作用之外，許多 中藥還具有免疫雙向調(diào)節(jié)作用，毒副作用也相對較小，而且通常為可逆的。目前，對中藥免 疫抑制劑的研究主要集中在單味藥和中藥成方上，現(xiàn)代藥理研究已證明具有免疫抑制作用 的單味中藥有雷公藤、青蒿、甘草、山茱萸、白芍等藥味，已證明具有免疫抑制作用的成分主 要有二妙散、玉屏風散、小柴胡湯等。
[0006] 本發(fā)明基于現(xiàn)代藥理學研究在中藥成方桂苓五味甘草湯的基礎上開發(fā)出一種高 效、低毒的免疫抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明提供了一種用于免疫抑制的中藥制劑及其制備 方法。
[0008] -方面，本發(fā)明提供了一種用于免疫抑制的中藥制劑。所述中藥制劑由以下重量 份數(shù)的原料藥制成：
[0009] 黨參22-35份，茯苓18-30份，桂枝18-30份，五味子12-25份，金銀花12-25份，桔梗 8-15份，甘草8-15份。
[0010]在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，所述中藥制劑由以下重量份數(shù)的原料藥制 成：
[0011] 黨參25-30份，茯苓20-25份，桂枝18-22份，五味子18-22份，金銀花15-20份，桔梗 8-12份，甘草8-10份。
[0012] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述中藥制劑由以下重量份數(shù)的原料藥制 成：
[00?3] 黨參28份，茯苳24份，桂枝20份，五味子15份，金銀花12份，桔梗10份，甘草8份。
[0014] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，所述中藥制劑是膠囊劑、片劑或粉劑。
[0015] 另一方面，本發(fā)明提供了所述中藥制劑的制備方法，包括以下步驟：
[0016] (1)按照原料藥重量份數(shù)稱取中藥材，凈選，粉碎成粗粉，備用；
[0017] (2)將步驟（1)所得粗粉加8-15倍量水，加熱煎煮2-4次，每次2-4小時，過濾，合并 濾液，濃縮至濾液體積的三分之一，加入85-95 %的乙醇直至含醇量為50 % -75 %為止，冷 藏，靜置24-36小時，離心，取上清液，過濾，將濾液減壓濃縮至稠浸膏，置于真空干燥箱內(nèi)， 在55-65 °C下干燥，得干浸膏，將干浸膏粉碎成細粉，過200-300目篩，備用；
[0018] (3)在步驟(2)所得的細粉中加入藥學上可接受的輔料，采用常規(guī)的制劑方法，制 成藥劑學上可接受的劑型。
[0019] 為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的輔料，例如:填充 劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑、基質(zhì)等。填充劑包括:淀粉、預 膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等;崩解劑包括:淀粉、預膠化淀粉、微晶 纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等； 潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等;助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷 酮、微晶纖維素、蔗糖、瓊脂、羥丙基甲基纖維素等;粘合劑包括，淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、 羥丙基甲基纖維素等;甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、鹿糖、甜蜜素、甘草次酸等;矯味劑包 括:甜味劑及各種香精;防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴 銨、醋酸氯乙定、桉葉油等;基質(zhì)包括:PEG6000，PEG4000,蟲蠟等。為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)中 藥藥劑學，需在制備這些劑型時加入藥學可接受的其它輔料(范碧亭《中藥藥劑學》，上?？?學出版社1997年12月第1版中各劑型記載的輔料）。
[0020] 本發(fā)明的中藥制劑中，黨參、茯苓健脾益氣為君藥，桂枝、五味子散寒解表、補腎寧 神為臣藥，金銀花、桔梗清熱化痰為佐藥，甘草調(diào)和諸藥，有顯著的免疫抑制作用，而且毒副 作用小，適合患者長期服用。
【具體實施方式】
[0021] 通過以下實施方式進一步詳細說明本發(fā)明的技術(shù)方案。需要指出的是，以下說明 僅僅是對本發(fā)明要求保護的技術(shù)方案的舉例說明，并非對這些技術(shù)方案的任何限制。本發(fā) 明的保護范圍以所附權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準。
[0022] 實施例1:
[0023] (1)按照黨參28份，茯苳24份，桂枝20份，五味子15份，金銀花12份，桔梗10份，甘草 8份稱取中藥材，凈選，粉碎成粗粉，備用；
[0024] (2)將步驟(1)所得粗粉加12倍量水，加熱煎煮3次，每次2.5小時，過濾，合并濾液， 濃縮至濾液體積的三分之一，加入90 %的乙醇直至含醇量為70 %為止，冷藏，靜置30小時， 離心，取上清液，過濾，將濾液減壓濃縮至稠浸膏，置于真空干燥箱內(nèi)，在60°C下干燥，得干 浸膏，將干浸膏粉碎成細粉，過300目篩，備用；
[0025] (3)將步驟(3)所得細粉加入適量淀粉漿制軟材，過16目篩制粒，將濕顆粒于55°C 干燥，整粒，裝入膠囊殼中，即得膠囊劑。
[0026] 實施例2:
[0027] (1)按照黨參24份，茯苳18份，桂枝18份，五味子12份，金銀花15份，桔梗8份，甘草9 份稱取中藥材，凈選，粉碎成粗粉，備用；
[0028] (2)將步驟(1)所得粗粉加10倍量水，加熱煎煮3次，每次3小時，過濾，合并濾液，濃 縮至濾液體積的三分之一，加入95%的乙醇直至含醇量為65%為止，冷藏，靜置32小時，離 心，取上清液，過濾，將濾液減壓濃縮至稠浸膏，置于真空干燥箱內(nèi)，在58°C下干燥，得干浸 膏，將干浸膏粉碎成細粉，過300目篩，備用；
[0029] (3)將步驟(3)所得細粉加入適量淀粉漿制軟材，過16目篩制粒，將濕顆粒于55°C 干燥，整粒，裝入膠囊殼中，即得膠囊劑。
[0030] 實施例3:
[0031 ] (1)按照黨參32份，茯苳28份，桂枝25份，五味子22份，金銀花20份，桔梗12份，甘草 1 〇份稱取中藥材，凈選，粉碎成粗粉，備用；
[0032] (2)將步驟(1)所得粗粉加15倍量水，加熱煎煮3次，每次3.5小時，過濾，合并濾液， 濃縮至濾液體積的三分之一，加入85 %的乙醇直至含醇量為55 %為止，冷藏，靜置36小時， 離心，取上清液，過濾，將濾液減壓濃縮至稠浸膏，置于真空干燥箱內(nèi)，在65 °C下干燥，得干 浸膏，將干浸膏粉碎成細粉，過300目篩，備用；
[0033] (3)將步驟(3)所得細粉加入適量淀粉漿制軟材，過16目篩制粒，將濕顆粒于55°C 干燥，整粒，裝入膠囊殼中，即得膠囊劑。
[0034] 對比例1:桂苓五味甘草膠囊
[0035] (1)按照茯苓25份，桂枝25份，五味子30份，甘草10份稱取中藥材，凈選，粉碎成粗 粉，備用；
[0036] (2)將步驟(1)所得粗粉加12倍量水，加熱煎煮3次，每次2.5小時，過濾，合并濾液， 濃縮至濾液體積的三分之一，加入90 %的乙醇直至含醇量為70 %為止，冷藏，靜置30小時， 離心，取上清液，過濾，將濾液減壓濃縮至稠浸膏，置于真空干燥箱內(nèi)，在60°C下干燥，得干 浸膏，將干浸膏粉碎成細粉，過300目篩，備用；
[0037] (3)將步驟(3)所得細粉加入適量淀粉漿制軟材，過16目篩制粒，將濕顆粒于55°C 干燥，整粒，裝入膠囊殼中，即得膠囊劑。
[0038]效果例
[0039] 取4月齡健康昆明種小鼠72只，體重20-25g，隨機分成6組:空白對照組，模型組，試 驗藥物（即實施例1制備的膠囊劑）高、中、低劑量組（劑量分別為IOg · kg<，5g · kg<， 2.5g · kg^1)，對照藥物（即對比例1制備的膠囊）組(劑量為5g · kg^1)。清潔環(huán)境飼養(yǎng)，自由 進食水，定期環(huán)境消毒。除空白對照組和模型組經(jīng)灌胃給藥〇. 9 %生理鹽水之外，其余各組 小鼠均灌胃給藥相應劑量的藥物，連續(xù)給藥7天。
[0040]灌胃給藥第2天，除空白對照組之外，其余各組小鼠每日腹腔注射環(huán)磷酰胺50mg/ kg各1次，連續(xù)給藥5天，建造小鼠免疫抑制模型。
[0041 ] 1.小鼠遲發(fā)型超敏反應試驗
[0042] 各組連續(xù)給藥7天，每天給藥1次。除空白對照組外，其他各組小鼠腹部脫敏，范圍 約3cmX3cm，將含25%2,4_硝基氯苯的丙酮溶液20μ1均勻涂抹在脫毛部位致敏。致敏后第5 天，將25%2,4_硝基氯苯的丙酮溶液2μ1均勻涂抹于各組小鼠右耳兩側(cè)。次日頸椎脫白法處 死小鼠，剪下左右耳殼，用打孔器在各小鼠兩耳的相同位置取下直徑8mm的圓耳片稱取質(zhì) 量;左右耳片質(zhì)量之差為腫脹度，反映出超敏反應的程度。
[0043] 表1試驗藥物對小鼠遲發(fā)型超敏反應的影響（χ~ 土 S) 1_叫扣」
[0046] 試驗結(jié)果表明，模型組小鼠耳腫脹度明顯高于空白對照組(p<0.05)。與模型組比 較，試驗藥物中、高劑量組耳腫脹度顯著升高(P < 0.05)。試驗藥物低劑量組和對比藥物組 小鼠耳腫脹度升高，但是與模型組的差異無統(tǒng)計學意義。由此可見，試驗藥物可激活機體T 細胞，促進遲發(fā)型超敏反應，提高免疫應答，增強機體特異性細胞免疫功能。
[0047] 2.小鼠碳粒廓清試驗
[0048]末次給藥后24h，稱量各小鼠體重，每只小鼠尾靜脈注射經(jīng)生理鹽水稀釋4倍的印 度墨汁稀釋液0.5ml，注射I、5min后，眼眶靜脈取血20μ1，置于試管中，各加入0.1 %的Na2CO3 溶液2ml，搖勾，于680nm波長下測定其吸光度(A)，并計算廓清指數(shù)!([KidogAi-logAsVts-ti]。兩次取血后處死小鼠 ，取肝臟和脾臟，稱其質(zhì)量，計算吞噬指數(shù) α，[α=Κ1/3Χ 體質(zhì)量/(肝 臟質(zhì)量+脾臟質(zhì)量)]。
[0049]表2試驗藥物對小鼠碳粒廓清的影響(X- 土 s)
[0051 ] 注:與模型組相比，**ρ<0.05，與空白對照組相比，*ρ<0.05
[0052]試驗結(jié)果表明，與正常對照組相比，模型組小鼠碳粒廓清速度減慢，單核巨噬細胞 的吞噬功能減弱，廓清指數(shù)和吞噬指數(shù)顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(Ρ<〇.05)。與模型組 相比，試驗藥物中、高劑量組可顯著提高免疫抑制小鼠的廓清指數(shù)和吞噬指數(shù)，差異有統(tǒng)計 學意義(P<〇.05)，增強免疫抑制小鼠單核巨噬細胞的吞噬功能。與模型組相比，試驗藥物 低劑量組和對比藥物組無顯著性差異。由此可見，試驗藥物能夠顯著提高免疫抑制小鼠的 單核巨噬細胞的吞噬功能，促進免疫抑制小鼠的非特異性免疫功能。
[0053]以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術(shù)領域的普通技術(shù)人 員來說，在不脫離本發(fā)明原料的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應 視為本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1. 一種用于免疫抑制的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑由以下重量份數(shù)的原料 藥制成： 黨參22-35份，茯苓18-30份，桂枝18-30份，五味子12-25份，金銀花12-25份，桔梗8-15 份，甘草8-15份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑由以下重量份數(shù)的原料 藥制成： 黨參25-30份，茯苓20-25份，桂枝18-22份，五味子18-22份，金銀花15-20份，桔梗8-12 份，甘草8-10份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑由以下重量份數(shù)的原料 藥制成： 黨參28份，茯苳24份，桂枝20份，五味子15份，金銀花12份，桔梗10份，甘草8份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑是膠囊劑、片劑或粉劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述中藥制劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包 括以下步驟： (1) 按照原料藥重量份數(shù)稱取中藥材，凈選，粉碎成粗粉，備用； (2) 將步驟（1)所得粗粉加8-15倍量水，加熱煎煮2-4次，每次2-4小時，過濾，合并濾液， 濃縮至濾液體積的三分之一，加入85-95 %的乙醇直至含醇量為50 % -75 %為止，冷藏，靜置 24-36小時，離心，取上清液，過濾，將濾液減壓濃縮至稠浸膏，置于真空干燥箱內(nèi)，在55-65 °C下干燥，得干浸膏，將干浸膏粉碎成細粉，過200-300目篩，備用； (3) 在步驟(2)所得的細粉中加入藥學上可接受的輔料，采用常規(guī)的制劑方法，制成藥 劑學上可接受的劑型。
【文檔編號】A61K36/57GK105943689SQ201610494387
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月29日
【發(fā)明人】蘇陽, 薛娟, 匡洪堯
【申請人】蘇陽