專利名稱：一種依普羅沙坦中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種依普羅沙坦中間體的制備方法，特別是一種將帶不飽和雙鍵的2-噻吩甲烯基衍生物氫化還原得到2-噻吩衍生物的方法。
背景技術(shù)：
專利US5185351公開了依普羅沙坦(Eprosartan)的多種合成路線，其中報(bào)道了以2-噻吩甲基丙二酸單乙酯作為關(guān)鍵中間體合成依普羅沙坦的合成方法。2-噻吩甲基丙二酸單乙酯的合成涉及到2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯上雙鍵的還原反應(yīng)。Richard M.Keenan等人(J.Med.Chem.，1993，36，1880-1892)報(bào)道了2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯還原為2-噻吩甲基丙二酸二乙酯的制備方法。該方法采用硼氫化鈉作為還原劑在乙醇中還原，但這種制備方法較煩瑣，且易脫羧得到副產(chǎn)物，質(zhì)量不穩(wěn)定，雜質(zhì)較多，得到的產(chǎn)物純度不高，約84％。由于所得到的產(chǎn)物是油狀物，因而精制困難。
而一些噻吩類衍生物由于含硫元素，用鈀催化氫化時(shí)會使鈀催化中毒，因而鮮有報(bào)道噻吩類衍生物用鈀催化加氫還原的例子。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供了一種依普羅沙坦中間體的制備方法，特別是一種在鈀碳催化劑作用下，將帶不飽和雙鍵的2-噻吩甲烯基衍生物氫化還原得到2-噻吩衍生物的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的制備方法煩瑣、易脫羧得到副產(chǎn)物導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定、雜質(zhì)較多、純度不高、精制困難等缺陷。
本發(fā)明的制備方法如下一種如式II所示的依普羅沙坦中間體的制備方法，所述的方法是將如式I所示的2-噻吩甲烯基衍生物在有機(jī)溶劑中，加鈀碳催化劑催化加氫，進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)完全后分離處理得到雙鍵氫化的產(chǎn)物2-噻吩衍生物II； 式I、式II中，X為COOR1或CN，其中R1為C1～C4的烷基；Y為COOR2，R2為C1～C4的烷基。
所述的有機(jī)溶劑選自下列之一或下列兩種或兩種以上任意比例的混合C1～C6醇類、C1～C6酯類、C2～C4醚類、C2～C4有機(jī)酸等。
所述的方法按如下步驟進(jìn)行將2-噻吩甲烯基衍生物I、有機(jī)溶劑、鈀碳催化劑加入氫化釜中，通入氫氣，催化加氫反應(yīng)后，分離得2-噻吩衍生物II，所述2-噻吩甲烯基衍生物、有機(jī)溶劑、鈀碳催化劑、氫氣投料物質(zhì)的量比為1∶4～30∶0.001～1∶0.5～2。
所述的鈀碳催化劑鈀的負(fù)載量為1-20％，優(yōu)選鈀碳催化劑中鈀的負(fù)載量為7％。
再進(jìn)一步，所述的有機(jī)溶劑選自下列一種或兩種或兩種以上任意比例的混和甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、冰乙酸等。其中最優(yōu)選乙醇為有機(jī)溶劑。
更進(jìn)一步所述的催化加氫反應(yīng)的氫壓為0.15～1.0MPa，設(shè)定溫度15～80℃。
本發(fā)明所述的分離處理是將反應(yīng)液濃縮至于。
具體的說所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，是將如式I所示的2-噻吩甲烯基衍生物在有機(jī)溶劑中，加鈀碳催化劑催化加氫進(jìn)行還原反應(yīng)，氫壓為0.15～1.0MPa，設(shè)定溫度15～80℃，反應(yīng)3～5小時(shí)后分離處理得到雙鍵氫化的產(chǎn)物2-噻吩衍生物II；所述的鈀碳催化劑鈀的負(fù)載量為1～20％，所述的有機(jī)溶劑選自下列之一或下列兩種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、冰乙酸，所述的2-噻吩甲烯基衍生物、有機(jī)溶劑、鈀碳催化劑、氫氣投料物質(zhì)的量比為1∶4～30∶0.001～1∶0.5～2。
推薦本發(fā)明制備2-噻吩甲基丙二酸二乙酯按照如下步驟進(jìn)行將2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯、含干基重35％(干基含鈀重7％，含碳重93％)的濕鈀碳催化劑、乙醇加入氫化釜中，通氫氣至0.35MPa，設(shè)定溫度45℃，中間補(bǔ)氫至不再吸氫，取樣點(diǎn)板至氫化完全；取出，濃縮至干，即得到2-噻吩甲基丙二酸二乙酯，所述的2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯、乙醇、鈀碳催化劑、氫氣投料物質(zhì)的量比為1∶4∶0.2∶1.2。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較，其優(yōu)點(diǎn)在于操作簡便，產(chǎn)物純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，反應(yīng)收率高，成本低，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面以具體實(shí)施例對本發(fā)明技術(shù)作具體闡述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此實(shí)施例1(a)2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯的制備1L茄形瓶中加入2-噻吩甲醛94.2g，丙二酸二乙酯128.1g，苯甲酸0.3g，哌啶10.6mL，環(huán)己烷580mL，裝油水分離器加熱攪拌回流分水，直至無水分出即停止加熱，冷卻，濃縮至干。加入乙酸乙酯610mL攪拌溶解，10％鹽酸洗滌250mL×2，飽和碳酸氫鈉洗滌300mL×1，飽和食鹽水洗滌300mL×1，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濃縮至干得橙色油狀物，即2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯，收率96％，HPLC純度91％。
(b))2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯氫化還原將2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯218.6g，鈀碳21.8g(含水65％，干基含鈀7％)，乙醇1600mL加入5L氫化釜中，通氫氣至0.35MPa，設(shè)定溫度45℃，中間補(bǔ)氫至不再吸氫，約4～5小時(shí)氫化完全。取出，濃縮至干，即得到2-噻吩甲基丙二酸二乙酯，HPLC純度97％。
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道方法采用硼氫化鈉還原得到的主產(chǎn)物2-噻吩甲基丙二酸二乙酯，與鈀碳還原的主產(chǎn)物，經(jīng)HPLC分析，出峰位置相同，用于合成依普羅沙坦后對依普羅沙坦結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，證實(shí)依普羅沙坦結(jié)構(gòu)正確。從這兩點(diǎn)可以充分說明鈀碳?xì)浠玫降幕衔锝Y(jié)構(gòu)正確。
另外要說明的是鈀碳，鈀碳催化劑屬于常用類型，即將金屬鈀負(fù)載于活性炭上，得到不同含量的干基鈀碳；根據(jù)需要，加入一定量的水，混和均勻，即得到不同含水量的濕鈀碳。本發(fā)明所用的鈀碳是由臨海市保宏有色金屬有限公司生產(chǎn)的產(chǎn)品，為含鈀7％干基，加入水后得到含水65％的濕鈀碳。
實(shí)驗(yàn)例2將2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯218.6g(合成方法同實(shí)驗(yàn)例1a)濕鈀碳220g(含水50％，干基含鈀1％)，甲醇1600mL加入5L氫化釜中，通氫氣至0.35MPa，設(shè)定溫度45℃，中間補(bǔ)氫至不再吸氫，取樣點(diǎn)板。取出，濃縮至干，即得到2-噻吩甲基丙二酸二乙酯，HPLC純度92％。
實(shí)施例3將2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯218.6g，鈀碳21.8g(含水65％，干基含鈀7％)，冰乙酸1600mL加入5L氫化釜中，通氫氣至0.35MPa，設(shè)定溫度45℃，中間補(bǔ)氫至不再吸氫，取樣點(diǎn)板氫化完全。取出，濃縮至干，加入乙酸乙酯800mL，水300mL，10％碳酸鈉調(diào)PH＝7～8，分層，水洗300mL×1，濃縮至干，即得到2-噻吩甲基丙二酸二乙酯，HPLC純度96％。
實(shí)施例4將2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯218.6g，濕鈀碳21g(含水65％，干基含鈀7％)，甲醇1600mL加入5L氫化釜中，通氫氣至0.40MPa，室溫下(約15～20℃)氫化，中間補(bǔ)氫至不再吸氫，攪拌過夜。次日取樣點(diǎn)板反應(yīng)完全。取出，濃縮至干，即得到2-噻吩甲基丙二酸二乙酯，HPLC純度96％。
實(shí)驗(yàn)例5將2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯218.6g(合成方法同實(shí)驗(yàn)例1a)濕鈀碳11g(含水50％，干基含鈀20％)，甲醇1600mL加入5L氫化釜中，通氫氣至0.35MPa，設(shè)定溫度45℃，中間補(bǔ)氫至不再吸氫，取樣點(diǎn)板。取出，濃縮至干，即得到2-噻吩甲基丙二酸二乙酯，HPLC純度96％。
實(shí)施例6(a)1-氰基3-(2-噻吩基)-丙烯酸乙酯的制備1L茄形瓶中加入2-噻吩甲醛78.5g，二氯甲烷600mL，冰水浴上攪拌，滴加入氰乙酸乙酯95.0g。滴加完畢，室溫下反應(yīng)5小時(shí)，加無水硫酸鈉干燥。抽濾，濃縮至干，加750mL異丙醇回流溶清，再泠卻，冰水浴下攪拌1小時(shí)，抽濾，得到黃色粉末狀固體，即1-氰基3-(2-噻吩基)-丙烯酸乙酯。收率93.9％，HPLC純度99％。
(b)1-氰基3-(2-噻吩基)-丙烯酸乙酯的氫化還原將1-氰基-3-(2-噻吩基)-丙烯酸乙酯(X＝CN，Y＝CH2OOC2H5)24.9g，鈀碳7.5g(含水65％，干基含鈀7％)，冰乙酸250mL加入250mL氫化釜中，通氫氣至0.35MPa，設(shè)定溫度45℃，中間補(bǔ)氫至不再吸氫，約3～5小時(shí)氫化完全。取出，濃縮至干，即得到1-氰基3-(2-噻吩基)-丙酸乙酯，HPLC純度91％。
權(quán)利要求
1.一種如式II所示的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的方法是將如式I所示的2-噻吩甲烯基衍生物在有機(jī)溶劑中，加鈀碳催化劑催化加氫，進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)完全后分離處理得到雙鍵氫化的產(chǎn)物2-噻吩衍生物II； 式I、式II中，X為COOR1或CN，其中R1為C1～C4的烷基；Y為COOR2，R2為C1～C4的烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列之一或下列兩種或兩種以上任意比例的混合C1～C6醇類、C1～C6酯類、C2～C4醚類、C2～C4有機(jī)酸。
3.如權(quán)利要求1所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的方法按如下步驟進(jìn)行將2-噻吩甲烯基衍生物I、有機(jī)溶劑、鈀碳催化劑加入氫化釜中，通入氫氣，催化加氫反應(yīng)后，分離得2-噻吩衍生物II，所述2-噻吩甲烯基衍生物、有機(jī)溶劑、鈀碳催化劑、氫氣投料物質(zhì)的量比為1∶4～30∶0.001～1∶0.5～2。
4.如權(quán)利要求1～3之一所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的鈀碳催化劑鈀的負(fù)載量為1～20％。
5.如權(quán)利要求2所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列一種或下列兩種或兩種以上任意比例的混和甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、冰乙酸。
6.如權(quán)利要求5所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的鈀碳催化劑中鈀的負(fù)載量為7％，所述的有機(jī)溶劑為乙醇。
7.如權(quán)利要求1所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于催化加氫反應(yīng)的氫壓為0.15～1.0MPa，設(shè)定溫度15～80℃。
8.如權(quán)利要求1～3之一所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的分離處理是將反應(yīng)液濃縮至干。
9.如權(quán)利要求1所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的方法是將如式I所示的2-噻吩甲烯基衍生物在有機(jī)溶劑中，加鈀碳催化加氫進(jìn)行還原反應(yīng)，氫壓為0.15～1.0MPa，設(shè)定溫度15～80℃，反應(yīng)3～5小時(shí)后分離處理得到雙鍵氫化的產(chǎn)物2-噻吩衍生物II；所述的鈀碳催化劑鈀的負(fù)載量為1～20％，所述的有機(jī)溶劑選自下列之一或下列兩種或兩種以上任意比例的混合甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、冰乙酸，所述的2-噻吩甲烯基衍生物、有機(jī)溶劑、鈀碳催化劑、氫氣投料物質(zhì)的量比為1∶4～30∶0.001～1∶0.5～2。
10.如權(quán)利要求1所述的依普羅沙坦中間體的制備方法，其特征在于所述的方法是將2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯、含干基重35％(干基含鈀重7％，含碳重93％)的濕鈀碳催化劑、乙醇加入氫化釜中，通氫氣至0.35MPa，設(shè)定溫度45℃，中間補(bǔ)氫至不再吸氫，取樣點(diǎn)板至氫化完全；取出，濃縮至干，即得到2-噻吩甲基丙二酸二乙酯，所述的2-噻吩甲烯基丙二酸二乙酯、乙醇、鈀碳催化劑、氫氣投料物質(zhì)的量比為1∶4∶0.2∶1.2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如式II所示的依普羅沙坦中間體的制備方法，所述的方法是將如式I所示的2－噻吩甲烯基衍生物在有機(jī)溶劑中，加鈀碳催化劑催化加氫，進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)完全后分離處理得到雙鍵氫化的產(chǎn)物2－噻吩衍生物II；式I、式II中，X為COOR
文檔編號C07D333/00GK101033222SQ200710067908
公開日2007年9月12日 申請日期2007年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月31日
發(fā)明者黃想亮, 張立 申請人:浙江華海藥業(yè)股份有限公司