專利名稱：分析ecg曲線獲得長(zhǎng)qt綜合癥和藥物影響的系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于分析藥物對(duì)ECG曲線的影響和長(zhǎng)QT綜合癥，其中若干不同參數(shù)中的至少一個(gè)被分離，所述系統(tǒng)具有連接到ECG源的輸入裝置，其中接收到的ECG曲線的不同參數(shù)被標(biāo)示和/或分離且用于表明可能的綜合癥。
本發(fā)明還涉及用于分析藥物對(duì)ECG曲線的影響的方法，該曲線包括若干參數(shù)。
背景技術(shù)：
心臟產(chǎn)生可被測(cè)量為ECG的電信號(hào)，其被記錄為ECG圖。ECG信號(hào)的波形P、Q、R、S、T和U是由于心臟的去極化(depolarisation)和復(fù)極化(repolarisation)產(chǎn)生的。
在典型的ECG曲線(參見(jiàn)

圖1)上顯示了間期和復(fù)雜波形(complex)，以便說(shuō)明由所述分析分離的且由參數(shù)表示的不同曲線部分。間期和復(fù)雜波形包括下述注釋，其中Ponset 2標(biāo)記P波的開(kāi)始。
Qonset 4標(biāo)記Q波的開(kāi)始。
Rpeak 6標(biāo)記R波的頂點(diǎn)。
Jpoint 8標(biāo)記S波的結(jié)束。
Tstart 10標(biāo)記T波的開(kāi)始。
Tpeak 12標(biāo)記T波的頂點(diǎn)。
Tend 14標(biāo)記T波的結(jié)束。
QT間期開(kāi)始于Qonset 4，結(jié)束于Tend 14。
QT曲線是ECG曲線在Qonset 4和Tend 14之間的部分。
RR間期從一個(gè)Rpeak 6到下一個(gè)Rpeak 7。
US5,749,367描述了一種心臟監(jiān)視裝置和方法，其中，從病人獲得心電圖信號(hào)，且對(duì)其進(jìn)行處理以增強(qiáng)顯著特征和抑制噪聲。產(chǎn)生標(biāo)示所述心電圖信號(hào)的特征的多個(gè)(n個(gè))值，且將其用于Kohonen神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)產(chǎn)生n維向量。將這個(gè)向量與定義n維Kohonen特征圖的所存儲(chǔ)的多個(gè)(m)n維參考向量進(jìn)行比較，以確定該向量與所述參考向量的近似性。如果Kohonen神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)確定該向量在所述參考向量的閾值范圍內(nèi)或之外，則輸出一個(gè)信號(hào)，該輸出可被用來(lái)發(fā)起比如產(chǎn)生告警或存儲(chǔ)ECG數(shù)據(jù)之類的事件。
US2002/143263描述了一種包括醫(yī)療設(shè)備的系統(tǒng)和一種方法，該方法用于分析心理和健康數(shù)據(jù)，并且以不同等級(jí)的細(xì)節(jié)來(lái)表示最重要的參數(shù)，這些參數(shù)對(duì)普通人和醫(yī)療專業(yè)人士是可理解的。低、中和高分辨率標(biāo)度(scale)可以在彼此之間交換信息，以用于改進(jìn)所述分析；所述標(biāo)度可以根據(jù)相應(yīng)的軟件和硬件資源來(lái)定義。低分辨率標(biāo)度I代表小數(shù)目的基本元素，比如心跳之間的間期，心電圖PQ的持續(xù)時(shí)間、QRS和QT間期，P、Q、R、S和T波的幅度。這種實(shí)時(shí)分析是在便攜式設(shè)備中實(shí)施的，該便攜式設(shè)備要求最小計(jì)算資源?？梢允褂弥谢蚋叻直媛始?jí)別來(lái)調(diào)整所述基本元素組和其搜索標(biāo)準(zhǔn)。在中分辨率標(biāo)度II，通過(guò)使用數(shù)學(xué)分解來(lái)分解為基本函數(shù)和其系數(shù)的序列來(lái)確定所述元素中的每一個(gè)的序列變化。這種標(biāo)度可以使用專用處理器或計(jì)算機(jī)組織器來(lái)實(shí)施。在高分辨率標(biāo)度III，所有基本元素中的合并的序列變化可以被確定來(lái)提供關(guān)于所述信號(hào)的動(dòng)態(tài)(dynamics)的完整信息。這種標(biāo)度可以使用強(qiáng)有力的處理器、計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)或因特網(wǎng)來(lái)實(shí)施。所述系統(tǒng)可用于個(gè)人或團(tuán)體自測(cè)、緊急事件或例行ECG分析或連續(xù)事件、壓力測(cè)試或床邊監(jiān)視。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于實(shí)現(xiàn)一種系統(tǒng)和方法，用于通過(guò)指明從ECG曲線得到的若干癥狀來(lái)以一種客觀、快速和有效的方式來(lái)診斷長(zhǎng)QT綜合癥。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物對(duì)ECG曲線的影響的有效測(cè)試。
這可以使用先前描述的所述系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，如果從至少三個(gè)主要組選出第一數(shù)量的選出的參數(shù)，其中所述組包括參數(shù)對(duì)稱性、平坦性、持續(xù)時(shí)間和/或復(fù)雜性，所述參數(shù)在至少第一數(shù)學(xué)分析中組合，所述參數(shù)涉及某些疾病或者是某些疾病的表示，其中已知所述疾病會(huì)影響ECG曲線，其中所述分析的結(jié)果可以被表示為坐標(biāo)系中的一個(gè)點(diǎn)，該坐標(biāo)系包括至少一個(gè)軸，其中所述系統(tǒng)可以將所述坐標(biāo)系中的實(shí)際位置與在所述系統(tǒng)中存儲(chǔ)的用來(lái)表示對(duì)所述ECG曲線產(chǎn)生影響的病癥或疾病的若干參考參數(shù)相比較，其中所述系統(tǒng)分析ECG曲線中的QT曲線以指出長(zhǎng)QT綜合癥。
因此，實(shí)現(xiàn)了以一種客觀、自動(dòng)且非常快速的方式來(lái)檢測(cè)在ECG曲線中能夠表示出來(lái)(具有影響)的長(zhǎng)QT綜合癥的任何癥狀。所述系統(tǒng)可在野外的場(chǎng)地條件在比如救護(hù)車或其他情形下使用，其中需要心臟疾病的快速指示以便盡可能早地以正確的方式來(lái)幫助病人。在去醫(yī)院的途中的救護(hù)車上發(fā)生的所述分析可以通過(guò)將所述結(jié)果發(fā)送到醫(yī)院來(lái)允許處于醫(yī)院的醫(yī)生對(duì)救護(hù)車上的人員給出反饋，從而可以開(kāi)始對(duì)病人進(jìn)行正確的處理。同時(shí)，醫(yī)院可以為即將到來(lái)的病人做正確的準(zhǔn)備。如果所述野外的非專業(yè)人士必須分析ECG曲線，則對(duì)所有非專業(yè)人士而言，所述系統(tǒng)對(duì)ECG分析是非常重要的。
所述系統(tǒng)可以分析藥物對(duì)若干個(gè)人的影響，其中在藥物影響之前進(jìn)行分析，且在藥物影響之后再次進(jìn)行分析，其中所選出的參數(shù)被比較和/或組合。因此，可以實(shí)現(xiàn)的是，可以測(cè)試藥物對(duì)若干個(gè)人的ECG曲線的影響。這對(duì)新藥的接受而言是非常重要的。這種系統(tǒng)(也可被描述為方法)能夠?qū)σ唤M選定人群進(jìn)行測(cè)試，其中該系統(tǒng)可以在相對(duì)短的周期內(nèi)完成該測(cè)試，并且判斷新藥是否因?yàn)榫哂袑?duì)ECG的負(fù)面影響而應(yīng)被拒絕，或者該藥物可被接受。這種判定可以相當(dāng)快地進(jìn)行。
如果用于分析藥物對(duì)所述ECG曲線的影響的方法包括下述步驟，本發(fā)明的范圍還可以利用所述方法來(lái)實(shí)現(xiàn)-從源接收ECG曲線，-表明所述接收到的ECG曲線中包含的若干個(gè)不同參數(shù)，-在存儲(chǔ)裝置中存儲(chǔ)所述參數(shù)，-在所述存儲(chǔ)裝置中選擇疾病特有參數(shù)，-從至少三個(gè)組中選擇參數(shù)，其中所述組包括參數(shù)對(duì)稱性、平坦性、持續(xù)時(shí)間和/或復(fù)雜性，-在數(shù)學(xué)分析裝置中合并所述選擇的參數(shù)，-將所述數(shù)學(xué)分析的結(jié)果表示為包括至少一個(gè)軸的坐標(biāo)系中的點(diǎn)，-將所述坐標(biāo)系統(tǒng)中的實(shí)際位置與存儲(chǔ)器中存儲(chǔ)的若干參考參數(shù)進(jìn)行比較，-分析ECG的QT曲線用于表明藥物誘發(fā)的變化。
按照已經(jīng)描述的這種方式，實(shí)現(xiàn)了對(duì)ECG曲線的非常有效的分析。
在系統(tǒng)中可以對(duì)進(jìn)一步選擇的參數(shù)重復(fù)所述分析處理，以便達(dá)到更為可靠的結(jié)果。因此，實(shí)現(xiàn)了利用不同的參數(shù)組合來(lái)若干次地重復(fù)所述系統(tǒng)或所述方法。利用所述系統(tǒng)，還可以解釋相對(duì)于表明長(zhǎng)QT綜合癥的癥狀或藥物影響的存儲(chǔ)數(shù)據(jù)的參數(shù)的偏離，以用于進(jìn)一步的參考。
具體實(shí)施例方式
所述系統(tǒng)或方法分析從至少三個(gè)主要組中選擇出的參數(shù)，所述組比如是與實(shí)際ECG曲線有關(guān)的參數(shù)組對(duì)稱性、平坦性、復(fù)雜性和持續(xù)時(shí)間。按照這種方式，可以實(shí)現(xiàn)的是，在該系統(tǒng)中所述參數(shù)可以被分組，在每一組中，所述參數(shù)可被進(jìn)一步劃分為特定數(shù)目的可能參數(shù)。如果將所述參數(shù)的數(shù)目保持為相對(duì)小，則所述分析將以較快的方式發(fā)生。
所述“對(duì)稱性”組可能包括至少下述參數(shù)S1從Tstart到Tend評(píng)估的對(duì)稱性，由下述公式計(jì)算S1=(Σn=TstartTend(n-m1)3·w[n])13,]]>
其中w[n]＝v[n]/m0，m1=Σn=TstartTendn·w[n],]]>m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
S2是以Tpeak為平均值(mean)的從Tstart到Tend評(píng)估的對(duì)稱性，由以下公式計(jì)算S2=(Σn=TstartTend(n-Tpeak)3·w[n])13,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
S3在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的10％的對(duì)稱間期中評(píng)估的對(duì)稱性，其中以Tpeak為平均值，由以下公式計(jì)算S3=(Σn=Tpeak-0.05(Tend-Tstart)Tpeak+0.05(Tend-Tstart)(n-Tpeak)3·w[n])13,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
S4在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的對(duì)稱性，其中以Tpeak為平均值，由以下公式計(jì)算S4=(Σn=Tpeak-0.1·(Tend-Tstart)Tpeak+0.1·(Tend-Tstart)(n-Tpeak)3·w[n])13,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>
并且v[n]是ECG信號(hào)。
S5“Tstart到Tpeak”的時(shí)間間期和“Tpeak到Tend”的時(shí)間間期的比，由以下公式計(jì)算S5=Tpeak-TstartTend-Tstart]]>S6從Tstart到Tpeak的平均斜率與從Tpeak到Tend的平均斜率的比，S6=SlopeTstart,TpeakSlopeTpeak,Tend,]]>其中SlopeTstart,Tpeak=v[Tpeak]-v[Tstart]Tpeak-Tstart]]>SlopeTpeak,Tend=v[Tend]-v[Tpeak]Tend-Tpeak]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
S7從Tstart到Tend評(píng)估的變化，由下述公式計(jì)算S7=(Σn=TstartTend(n-m1)2·w[n])12,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m1=Σn=TstartTendn·w[n],]]>m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
S8以Tpeak為平均值從Tstart到Tend評(píng)估的變化，由以下公式計(jì)算S8=(Σn=TstartTend(n-Tpeak)2·w[n])12,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>
并且v[n]是ECG信號(hào)。
S9以Tpeak為平均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的10％的對(duì)稱間期中評(píng)估的變化，由以下公式計(jì)算S9=(Σn=Tpeak-0.05·(Tend-Tstart)Tpeak+0.05·(Tend-Tstart)(n-Tpeak)2·w[n])12,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
S10以Tpeak為平均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的變量，由以下公式計(jì)算S10=(Σn=Tpeak-0.1·(Tend-Tstart)Tpeak+0.1·(Tend-Tstart)(n-Tpeak)2·w[n])12,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
S11由Kanters等描述的從Jpoint到隨后的Ponset評(píng)估通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)Km，參見(jiàn)Heart Rhythm(心率)(2004)3，285-292上的“T Wave morphology analysisdistinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QTsyndrome”RI(t)=Vmax(tnKmn+tn)]]>S12由類似于Kanters等在Heart Rhythm(2004)3，285-292上的“T Wave morphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERGmutations in long QT syndrome”描述的方法，從Tstart到Tend的評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)KmRI(t)=Vmax(tnKmn+tn)]]>
F1從Tstart到Tend評(píng)估的平坦性，由下述公式計(jì)算F1=(Σn=TstartTend(n-m1)4·w[n])14,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m1=Σn=TstartTendn·w[n],]]>m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
F2利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F1，由以下公式計(jì)算F2=F1|v[Rpeak]-v[Jpoint]|]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F3以Tpeak為平均值的從Tstart到Tend評(píng)估的平坦性，由以下公式計(jì)算F3=(Σn=TstartTend(n-Tpeak)4·w[n])14,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
F4利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F3，由以下公式計(jì)算F4=F3|v[Rpeak]-v[Jpoint]|]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F5以Tpeak為平均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的10％的對(duì)稱間期中評(píng)估的平坦性，由以下公式計(jì)算F5=(Σn=Tpeak-0.05·(Tend-Tstart)Tpeak+0.05·(Tend-Tstart)(n-Tpeak)4·w[n])14,]]>
其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
F6利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F5，由以下公式計(jì)算F6=F5|v[Rpeak]-v[Jpoint]|]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F7以Tpeak為平均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的平坦性，由以下公式計(jì)算F7=(Σn=Tpeak-0.1·(Tend-Tstart)Tpeak+0.1·(Tend-Tstart)(n-Tpeak)4·w[n])14,]]>其中w[n]＝v[n]/m0，m0=Σn=TstartTendv[n]]]>并且v[n]是ECG信號(hào)。
F8利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F7，由以下公式計(jì)算F8=F7|v[Rpeak]-v[Jpoint]|]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F9從Tstart到Tpeak的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比，由以下公式計(jì)算F9=Σn=TstartTpeakv[n]Tpeak-Tstart]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F10利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F9，由以下公式計(jì)算F10=F9|v[Rpeak]-v[Jpoint]|]]>
其中v[n]是ECG信號(hào)。
F11從Tpeak到Tend的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比，由以下公式計(jì)算F11=Σn=TpeakTendv[n]Tend-Tpeak]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F12利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F11，由以下公式計(jì)算F12=F11|v[Rpeak]-v[Jpoint]|]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F13從Tstart到Tend的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比，由以下公式計(jì)算F13=Σn=TstartTendv[n]Tend-Tstart]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F14利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F13，由以下公式計(jì)算F14=F13|v[Rpeak]-v[Jpoint]|]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F15T波高度與T波寬度的比，由以下公式計(jì)算F15=v[Tpeak]Tend-Tstart]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F16T波高度，由以下公式計(jì)算F16＝v[Tpeak]，其中v[n]是ECG信號(hào)。
F17從Tstart到Tpeak的平均斜率，由以下公式計(jì)算
F17=v[Tpeak]-v[Tstart]Tpeak-Tstart]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F18從Tpeak到Tend的平均斜率，由以下公式計(jì)算；F18=v[Tend]-v[Tpeak]Tend-Tpeak]]>其中v[n]是ECG信號(hào)。
F19由Kanters等描述的從Jpoint到隨后的Ponset評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)n，參見(jiàn)Heart Rhythm(2004)3，285-292上的“T Wave morphology analysis distinguishesbetween KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome”RI(t)=Vmax(tnKmn+tn)]]>F20與Kanters等在Heart Rhythm(2004)3，285-292上的“T Wavemorphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERG mutationsin long QT syndrome”描述的方法類似，從Tstart到Tend評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合而得到的Hill參數(shù)n，參見(jiàn)Heart Rhythm(2004)3，285-292上的“T Wave morphology analysis distinguishesbetween KvLQT1 and HERG mutations in long QT syndrome”RI(t)=Vmax(tnKmn+tn)]]>F21由Kanters等描述的從Jpoint到隨后的Ponset的評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合而得到的Hill參數(shù)Vmax，參見(jiàn)HeartRhythm(2004)3，285-292上的“T Wave morphology analysisdistinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QTsyndrome”RI(t)=Vmax(tnKmn+tn)]]>F22與Kanters等在Heart Rhythm(2004)3，285-292上的“T Wavemorphology analysis distinguishes between KvLQT1 and HERG mutationsin long QT syndrome”描述的方法類似，從Tstart到Tend評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)Vmax，參見(jiàn)HeartRhythm(2004)3，285-292上的“T Wave morphology analysisdistinguishes between KvLQT1 and HERG mutations in long QTsyndrome”RI(t)=Vmax(tnKmn+tn)]]>QTc根據(jù)Bazett公式，利用R-R間期的平方根歸一化的Q-T間期QTc=Tend-QonsetRR]]>D2從Tstart到Tend的時(shí)間間期，由以下公式計(jì)算D2＝Tend-TstartD3從Tstart到Tpeak的時(shí)間間期，由以下公式計(jì)算D3＝Tpeak-TstartD4從Tpeak到Tend的時(shí)間間期，由以下公式計(jì)算D4＝Tend-Tpeak所述組“復(fù)雜性”可能包括至少下述參數(shù)C1 Tstart和Tend之間的局部最大值的數(shù)目，最小數(shù)目是1。
C2 Tstart和Tend之間的相位的數(shù)目，其中相位被定義為完全在等電位線之上或完全在等電位線之下的波形的單獨(dú)連接部分，最小值為1。
先前描述的參數(shù)也可被計(jì)算且被存儲(chǔ)為導(dǎo)聯(lián)內(nèi)均值(intra-leadmean)、導(dǎo)聯(lián)間均值(inter-lead mean)和標(biāo)準(zhǔn)偏差。
所述參數(shù)組可以包含其他參數(shù)，并且所述組可以包含若干子組。
當(dāng)組合來(lái)自不同組的參數(shù)時(shí)，可以得到比僅僅使用來(lái)自同一組的參數(shù)更好的結(jié)果。作為可能的參數(shù)的例子，所述參數(shù)可以是曲線的仰角(elevation)，可以是曲線的形態(tài)(morphology)，或者它們可以是時(shí)間偏差。當(dāng)組合參數(shù)時(shí)，因?yàn)閰?shù)的特定組合可以表明長(zhǎng)QT綜合癥和藥物對(duì)ECG曲線的影響，所以可以進(jìn)行準(zhǔn)確的分析，并且可以在看起來(lái)非常相像但是代表不同癥狀的ECG信號(hào)之間進(jìn)行有效地選擇。
可以進(jìn)行這些參數(shù)的選擇，以便參考所存儲(chǔ)的不同的參數(shù)，可以獲知特定的基因組合?？梢岳脧牟煌催x出的新數(shù)據(jù)來(lái)更新所述系統(tǒng)。
所述系統(tǒng)和/或方法可以分析ECG的QT曲線以指出長(zhǎng)QT綜合癥。由此，可以以客觀和有效的方式來(lái)指出可能在暈厥后心臟檢測(cè)時(shí)出現(xiàn)的長(zhǎng)QT綜合癥。
所述方法可以區(qū)分不同基因型的長(zhǎng)QT綜合癥，這對(duì)于治療而言很重要。因此，可以實(shí)現(xiàn)的是，可以開(kāi)始正確的醫(yī)療處理。所述系統(tǒng)和方法可以用于測(cè)試藥物對(duì)ECG曲線的影響。
可以訓(xùn)練所述系統(tǒng)，其中為個(gè)體對(duì)象計(jì)算參數(shù)值，執(zhí)行對(duì)參數(shù)的分析，比如基于指導(dǎo)下的學(xué)習(xí)的模式分類方法，比如判別式分析，最近鄰居技術(shù)，多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，基于決策樹(shù)和規(guī)則的方法或其組合。
最后的分類功能是至少基于來(lái)自至少一個(gè)LQT或藥物誘發(fā)組的數(shù)據(jù)和作為訓(xùn)練集合存儲(chǔ)的正常對(duì)象的，其結(jié)果是，通過(guò)向該訓(xùn)練集合添加新對(duì)象而改善所述分類方法，所述新對(duì)象適合于人口統(tǒng)計(jì)差異或性別差異。另外，可以實(shí)現(xiàn)的是，參考將要被測(cè)試的參數(shù)，從最關(guān)鍵的一組人中選擇基于所述訓(xùn)練集合的參考值。
一旦為個(gè)體對(duì)象計(jì)算出參數(shù)值，所述數(shù)學(xué)分析從所有類別(其值被存儲(chǔ)為參考值)的完整集合(大)中選擇出最佳(小)參數(shù)集合。應(yīng)該明白的是，最后的分類功能是基于來(lái)自至少一個(gè)LQT或藥物誘發(fā)組的數(shù)據(jù)和正常對(duì)象(訓(xùn)練集合)的，其結(jié)果是，通過(guò)向該訓(xùn)練集合添加新對(duì)象而在原則上能夠改善所述鑒別方法，而且所述方法能夠適合于人口統(tǒng)計(jì)差異(例如，加利福利亞的LQT2病人可能與丹麥的病人有些不同，所述方法可以容易地應(yīng)對(duì)這一問(wèn)題，利用來(lái)自加利福利亞的病人訓(xùn)練所述系統(tǒng)以在加利福利亞使用，以及利用來(lái)自丹麥的病人訓(xùn)練所述系列以在丹麥?zhǔn)褂?或其他差異(例如性別差異)。其他例子可以是年齡差異，嬰兒與成年人之間的差異。
本發(fā)明還包括使用用于分析的ECG曲線的系統(tǒng)來(lái)測(cè)試藥物。所述系統(tǒng)具有連接到ECG源的輸入裝置，其中在若干不同參數(shù)中的至少一個(gè)被分離和存儲(chǔ)在所述系統(tǒng)中，其中，接收到的ECG曲線的不同參數(shù)被指明和/或分離以用于表明可能的病癥，若干選擇出的參數(shù)在至少第一數(shù)學(xué)分析中被組合，所述分析的結(jié)果被表示為至少一個(gè)坐標(biāo)系統(tǒng)中的一個(gè)點(diǎn)，所述坐標(biāo)系統(tǒng)至少包括一個(gè)軸，其中所述系統(tǒng)將所述坐標(biāo)系統(tǒng)中的實(shí)際位置與在所述系統(tǒng)中存儲(chǔ)的若干參考參數(shù)進(jìn)行比較，用于表明對(duì)ECG曲線產(chǎn)生影響的癥狀，并且分析所述ECG的QT曲線以表明對(duì)ECG曲線的藥物誘發(fā)變化，其中對(duì)于若干對(duì)象，在藥物測(cè)試之前和之后計(jì)算ECG曲線的參數(shù)，對(duì)于每個(gè)對(duì)象，計(jì)算所選擇的參數(shù)在測(cè)試之前和測(cè)試之后的差異，對(duì)若干對(duì)象的所選擇的參數(shù)的數(shù)學(xué)分析給出至少下述判定之一的統(tǒng)計(jì)含義“接受藥物”，“拒絕藥物”，“對(duì)藥物進(jìn)一步進(jìn)行測(cè)試”。
可以實(shí)現(xiàn)接受或拒絕藥物的非常有效的方式。
在下面描述一個(gè)可能的方法和系統(tǒng)來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
摘要長(zhǎng)QT綜合癥是一種基因紊亂，其特征在于導(dǎo)致延長(zhǎng)QT持續(xù)時(shí)間的異常心臟復(fù)極化、昏厥事件和突發(fā)性心臟猝死的增加的危險(xiǎn)。KvLQT1和HERG基因的突變?cè)谒蠰QTS病人中占90％以上。所述QT間期是在現(xiàn)今診所實(shí)踐中使用的唯一基于ECG的LQTS的定量指標(biāo)。然而，持續(xù)時(shí)間僅僅是復(fù)極化的粗略評(píng)估，并不能實(shí)現(xiàn)KvLQT1、HERG和正常對(duì)象之間進(jìn)行極好地鑒別。研究已經(jīng)表明，T波形態(tài)參數(shù)在LQTS中是有用的鑒別指標(biāo)，但是沒(méi)有單一參數(shù)被證明是足夠的。在這種研究中，我們提出了一種基于T波的對(duì)稱性、平坦性和持續(xù)時(shí)間參數(shù)的組合的新的多元鑒別方法。16個(gè)對(duì)象被包括在所述研究中，8個(gè)正常病人、5個(gè)HERG病人以及3個(gè)KvLQT1病人。在所有LQTS病人中，除了一個(gè)，其基因類型都是已知的。對(duì)每個(gè)對(duì)象記錄標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)(lead)ECG。實(shí)施自動(dòng)ECG事件檢測(cè)算法。對(duì)所述信號(hào)進(jìn)行高通濾波，并且相對(duì)于等電位電平來(lái)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化以確保穩(wěn)定的基線。描述所述復(fù)極化的持續(xù)時(shí)間的4個(gè)參數(shù)，6個(gè)對(duì)稱性參數(shù)和15個(gè)平坦性參數(shù)被計(jì)算來(lái)表征每個(gè)T波。導(dǎo)聯(lián)V5的均值和導(dǎo)聯(lián)間(interlead)偏差被使用來(lái)作為參數(shù)值。執(zhí)行逐級(jí)鑒別分析來(lái)基于所述5個(gè)最強(qiáng)的鑒別參數(shù)獲得兩個(gè)鑒別函數(shù)。所述得到的鑒別函數(shù)包括2個(gè)持續(xù)時(shí)間參數(shù)、2個(gè)對(duì)稱行參數(shù)和1個(gè)平坦性參數(shù)。所述兩個(gè)函數(shù)將所有對(duì)象正確地分類(p＞0.0001，p＜0.005)。利用數(shù)目減少的參數(shù)類別進(jìn)行的進(jìn)一步的鑒別分析表明，在使用提出的所有三個(gè)參數(shù)類別時(shí)可以獲得高級(jí)的分類。由復(fù)極化的對(duì)稱性、平坦性和持續(xù)時(shí)間這三個(gè)類別的參數(shù)的組合足以對(duì)這個(gè)研究中的KvLQT1、HERG和正常個(gè)體的ECG記錄正確地分類。這種多元方案被證明是一種強(qiáng)有力的臨床工具。
1、介紹長(zhǎng)QT綜合癥(LQTS)代表一種遺傳基因紊亂，其特征在于存在ECG上的延長(zhǎng)的QT持續(xù)時(shí)間、由于多形態(tài)室性心動(dòng)過(guò)速(尖端扭轉(zhuǎn)心律失常，Torsade de points)產(chǎn)生的昏厥事件，以及導(dǎo)致心律失常的突發(fā)性心臟猝死(arrythmogenic sudden cardiac death)。
涉及6種不同基因的突變已經(jīng)在LQTS個(gè)體中被鑒別。這些突變導(dǎo)致在離子通道蛋白質(zhì)和流動(dòng)的結(jié)構(gòu)和功能性變化。這種變化通過(guò)QT延長(zhǎng)和形態(tài)上的特定基因復(fù)極化模式(morphological gene-specific repolarisationpattern)被展示出。LQTS病人中受影響的最普遍的基因是KvLQT1和HERG，其占據(jù)LQTS基因型病人的90％以上。當(dāng)前研究集中在這兩種基因的載體上。雖然已經(jīng)進(jìn)行了一些嘗試來(lái)發(fā)展定量測(cè)量，該定量測(cè)量將不同的復(fù)極化異常關(guān)聯(lián)到與特定的LQTS相關(guān)的通道opathity，但是到目前為止，這些方法無(wú)法提供可靠的診斷結(jié)果。在當(dāng)前的實(shí)踐中，QT間期的持續(xù)時(shí)間是唯一可廣泛接受的心室性復(fù)極化的量化指標(biāo)(quantifier)。然而，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，QT間期的持續(xù)時(shí)間僅僅是復(fù)極化的粗略估計(jì)，這是因?yàn)門波的形態(tài)在表征QT間期時(shí)也是重要的。這由下述事實(shí)證實(shí)，即所有突變攜帶者中接近10％具有正常的經(jīng)過(guò)Bazett校正的QTc(＜440ms)，KvLQT1和HERG攜帶者中40％示出410-470ms之間的QTc值，該QTc值范圍與非攜帶者相交迭。相反地，所有攜帶者中僅僅2％呈現(xiàn)正常ST-T圖案和正常QT間期。形態(tài)異常由此帶來(lái)異常復(fù)極化的識(shí)別的重要啟示，并且已經(jīng)被作為與LQTS的實(shí)際家族史等價(jià)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
研究已經(jīng)表明，受感染的KvLQT1患者通常示出底部寬的T波，其具有從正常到相對(duì)高的幅度，并且通常沒(méi)有明確的T波初至。對(duì)于帶有涉及HERG基因的突變的個(gè)體而言，上述研究通常發(fā)現(xiàn)在60％或更多的攜帶者中為具有裂為兩半的T波的低幅度T波。
心臟病專家已經(jīng)采用對(duì)ECG中的T波的形態(tài)的定性評(píng)估，以便獲得信息，用于增強(qiáng)臨床建立的QT間期的測(cè)量和促進(jìn)對(duì)LQTS基因類型的區(qū)分。然而，由于個(gè)人內(nèi)和不同個(gè)人間的變動(dòng)，復(fù)極化形態(tài)的定性描述可能有偏差，由此表明需要對(duì)于這個(gè)參數(shù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的定量測(cè)量。
在下面呈現(xiàn)的是一種新的多元分類方法，其允許基于從12-導(dǎo)聯(lián)ECG記錄的T波形態(tài)來(lái)在KvLQT1、HERG和正常個(gè)體之間進(jìn)行區(qū)分。在關(guān)于所述三個(gè)組的文獻(xiàn)報(bào)道的T波的Hallmark形態(tài)特征對(duì)于選擇要被評(píng)估的三個(gè)主要T波特征是一種啟示。這些特征是對(duì)稱性、平坦性和持續(xù)時(shí)間。
2.方法2.1對(duì)象所述研究包括來(lái)自8個(gè)男性和8個(gè)女性個(gè)體的ECG記錄。所述個(gè)體被分為3組3個(gè)KvLQT1(年齡20-48，2個(gè)女性)；5個(gè)HERG(年齡13-76，2個(gè)女性)；8個(gè)正常人(年齡23-31，4個(gè)女性)。所有KvLQT1和HERG個(gè)體，除一個(gè)外，其基因類型是已知的通過(guò)既往病史和ECG分析將1個(gè)患者分類為KvLQT1個(gè)體。在正常人組中，沒(méi)有先前心臟病史或家族LQTS先例的報(bào)告。
2.2數(shù)據(jù)收集數(shù)據(jù)獲取是對(duì)處于仰臥位置的個(gè)體進(jìn)行的。用于數(shù)據(jù)獲取的設(shè)備是便攜式數(shù)字ECG記錄系統(tǒng)，由Cardiocontrol制造的“Cardio Perfect RestingECG System”。記錄被分為三個(gè)部分。采用1200Hz的采樣速率來(lái)從8個(gè)導(dǎo)聯(lián)(I-III，V2-V6)收集數(shù)據(jù)。信號(hào)記錄長(zhǎng)度在第一部分中為75秒，而在后兩個(gè)部分中為150秒。
在數(shù)據(jù)獲取之后，從MSDE/SQL7中導(dǎo)出由Cardio perfect軟件產(chǎn)生的SCP文件，并且隨后使用SCP-批量轉(zhuǎn)換器將該文件轉(zhuǎn)換為.MAT文件。
2.3用于檢測(cè)ECG中的事件的算法為了便于估計(jì)復(fù)極化過(guò)程和QT間期，ECG中的若干個(gè)事件(Qstart、Rtop、Tstart、Ttop和Tend)被檢測(cè)。在Matlab 6.0中實(shí)施用于檢測(cè)這些事件的算法。
所述方法是基于由Laguna等公開(kāi)的以前的工作，并且使用應(yīng)用于經(jīng)過(guò)數(shù)字濾波后的差分信號(hào)的自適應(yīng)閾值技術(shù)(adaptive thresholdingtechniques)。采用了對(duì)于所述算法的較小擴(kuò)展以便能夠檢測(cè)Tstart。利用與用于檢測(cè)Tend的技術(shù)等價(jià)的技術(shù)來(lái)檢測(cè)Tstart。圖2示出了事件檢測(cè)算法的結(jié)果的示例。
圖2通過(guò)事件檢測(cè)算法，利用點(diǎn)來(lái)標(biāo)記用于描述復(fù)極化的重要事件。所述算法能夠檢測(cè)所有8個(gè)記錄的導(dǎo)聯(lián)(lead)上的事件。
2.4預(yù)備信號(hào)處理QT間期和復(fù)極化過(guò)程的評(píng)估是基于具有穩(wěn)定基線的ECG信號(hào)進(jìn)行的。這是通過(guò)預(yù)備信號(hào)處理來(lái)實(shí)現(xiàn)的。利用Kaiser窗高通濾波器來(lái)對(duì)所述“原始”ECG進(jìn)行濾波，該Kaiser窗高通濾波器的截止頻率為0.5Hz，在0.25Hz有40dB衰減，以及在通帶中有0.1dB紋波。隨后可以使用其他濾波器用于降低噪聲的低通濾波器，以及用于減少50Hz或60Hz干擾的溝槽濾波器。所述等電位線被定義為連接即當(dāng)前的QT間期之前的PQ間期和當(dāng)前的QT間期之后的PQ間期的直線。從所分析的QT間期中減去相對(duì)于零的等電位線。在濾波之后，所述信號(hào)具有基本穩(wěn)定的基線。為了改善穩(wěn)定性，從一個(gè)P-Q間期(Qstart減去20ms)到隨后的P-Q間期(Qstart間期減去20ms)對(duì)所述信號(hào)中的等電位線進(jìn)行評(píng)估。隨后通過(guò)從相應(yīng)的信號(hào)值中減去所述直線值來(lái)對(duì)所述信號(hào)進(jìn)行正歸化。這個(gè)過(guò)程在圖2中示出。
2.5T波形態(tài)參數(shù)為了表征所述T波形態(tài)，選擇若干個(gè)參數(shù)。所述參數(shù)被選擇來(lái)覆蓋所述三個(gè)分類中的每一個(gè)T波對(duì)稱性、T波平坦性和持續(xù)時(shí)間。在表1中列出和描述了所述參數(shù)。
參數(shù)S1-S4和F1-F8以在下面被定義為對(duì)稱性和平坦性的修正后的非對(duì)稱性和峰度(kurtosis)量值的計(jì)算為基礎(chǔ)。由統(tǒng)計(jì)領(lǐng)域中使用的概率分布的綜合測(cè)量(summary measure)所啟示的，所述T波被模型化為概率質(zhì)量(mass)分布(圖3)，且被分配一個(gè)中心(均值)，寬度(標(biāo)準(zhǔn)方差)，非對(duì)稱測(cè)量和凸面測(cè)量。隨后，基于所述修正后的非對(duì)稱性和峰度量值(3階和4階矩)如下進(jìn)行對(duì)稱性和凸面計(jì)算信號(hào)下的總面積m0被計(jì)算為M0=Σn=0N-1V[n]]]>利用所述面積的值m0對(duì)所述信號(hào)進(jìn)行歸一化w[n]＝v[n]/m0歸一化便利于所述矩(moment)函數(shù)的計(jì)算，這是因?yàn)閣[n]與概率質(zhì)量函數(shù)共享基本特性總面積為1。
所述1階矩m1被計(jì)算為(m1是信號(hào)的均值)m1=Σn=0N-1n*w[n]]]>所述2階矩m2被計(jì)算為(m2是信號(hào)的標(biāo)準(zhǔn)方差)m2=(Σn=0N-1(n-m1)2*w[n])1/2]]>
圖2從一個(gè)P-Q間期到隨后的P-Q間期(Qstart-20ms)計(jì)算所述信號(hào)中的等電位線(虛線)。從相應(yīng)的ECG信號(hào)中減去所述線的值，從而給出所述距離v(n)。這個(gè)過(guò)程的結(jié)果被示為以所述零線為底線繪制的面積。
圖3a)在計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)非對(duì)稱性和峰度量值時(shí)使用的概率質(zhì)量分布的示例。b)這個(gè)研究中使用的修正后的頻率分布，用于計(jì)算所述修正后的非對(duì)稱性和峰度量值。在圖2中示出信號(hào)值v(n)。
參數(shù)描述對(duì)稱性S1從Tstart到Tend評(píng)估的非對(duì)稱性S2以Ttop為平均值從Tstart到Tend評(píng)估的非對(duì)稱性，S3以Ttop為平均值在Ttop周圍的Tstart-Tend間期的10％的對(duì)稱間期中評(píng)估的非對(duì)稱性，S4以Ttop為平均值在Ttop周圍的Tstart-Tend間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的非對(duì)稱性S5“Tstart到Ttop”的時(shí)間間期和“Ttop到Tend”的時(shí)間間期的比S6從Tstart到Ttop的平均斜率與從Ttop到Tend的平均斜率的比平坦性F1從Tstart到Tend評(píng)估的峰度F2利用Rtop-Qnadir的絕對(duì)值歸一化的F1F3以Ttop為平均值從Tstart到Tend評(píng)估的峰度，F(xiàn)4利用Rtop-Qnadir的絕對(duì)值歸一化的F3F5以Ttop為平均值在Ttop周圍的Tstart-Tend間期的10％的對(duì)稱間期中評(píng)估的峰度，F(xiàn)6利用Rtop-Qnadir的絕對(duì)值歸一化的F5F7以Ttop為平均值在Ttop周圍的Tstart-Tend間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的峰度，F(xiàn)8以Ttop為平均值的利用Rtop值歸一化的峰度F9從Tstart到Ttop的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比F10利用Rtop-Qnadir的絕對(duì)值歸一化的F9F11從Ttop到Tend的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比，F(xiàn)12利用Rtop-Qnadir的絕對(duì)值歸一化的F11，F(xiàn)13從Tstart到Tend的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比F14利用Rtop-Qnadir的絕對(duì)值歸一化的F13F15Rtop的高度與Tstart-Tend間期的寬度的比。
持續(xù)時(shí)間QTc根據(jù)Bazett公式由R-R間期的平方根歸一化的Q-T間期D2從Tstart到Tend的時(shí)間間期D3從Tstart到Ttop的時(shí)間間期D4從Ttop到Tend的時(shí)間間期上述的表格示出了用于表征所述T波形態(tài)的參數(shù)的完整列表。參數(shù)屬于三種分類中之一對(duì)稱性、平坦性和持續(xù)時(shí)間。
所述3階矩m3被計(jì)算為(m3是信號(hào)的修正后的非對(duì)稱性)m3=(Σn=0N-1(n-m1)3*w[n])1/3]]>最后，所述4階矩m4被計(jì)算為(m4是信號(hào)的修正后的峰度)m4=(Σn=0N-1(n-m1)4*w[n])1/4]]>2.6Matlab中的數(shù)據(jù)分析使用Matlab6.0來(lái)評(píng)估所述獲取的預(yù)處理的ECG記錄的T波形態(tài)參數(shù)。僅僅分析有效的數(shù)據(jù)，即來(lái)自所述信號(hào)未被高頻噪聲破壞的導(dǎo)聯(lián)并且其中事件檢測(cè)算法成功地以滿意的精確度檢測(cè)到相關(guān)事件的導(dǎo)聯(lián)的數(shù)據(jù)。對(duì)所有導(dǎo)聯(lián)，為所述信號(hào)中的每個(gè)T波計(jì)算參數(shù)均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。T波形態(tài)中的大的導(dǎo)聯(lián)間變化可能是表示LQTS的指標(biāo)。通過(guò)為每個(gè)參數(shù)計(jì)算所述導(dǎo)聯(lián)均值的標(biāo)準(zhǔn)偏差來(lái)檢驗(yàn)導(dǎo)聯(lián)間變化。
僅僅導(dǎo)聯(lián)V5的參數(shù)均值和導(dǎo)聯(lián)間標(biāo)準(zhǔn)偏差被用作最后的參數(shù)值。因此，對(duì)于表格1中的每個(gè)參數(shù)，計(jì)算兩個(gè)參數(shù)一個(gè)具有下標(biāo)“meanV5”，而一個(gè)具有下標(biāo)“std”，例如F1meanV5和F1std。
2.7統(tǒng)計(jì)分析為了表征和分類來(lái)自三個(gè)組的數(shù)據(jù)(KvLQT1、HERG和正常人)，使用區(qū)分分析來(lái)處理所述評(píng)估的參數(shù)值。在SPSS11.5中執(zhí)行所述分析。所述區(qū)分分析的目的是兩方面發(fā)現(xiàn)可最有效區(qū)分所述組的參數(shù)，和減少所述變量的數(shù)目。因此，使用分步執(zhí)行的過(guò)程，其中Mahalanobis D2被用作最合適的距離量值。
調(diào)整所述進(jìn)入/移除準(zhǔn)則，以便減少所述判別函數(shù)中的變量的數(shù)目，以實(shí)現(xiàn)變量的數(shù)目和個(gè)體數(shù)(N＝16)之間的比例為1∶3。所述準(zhǔn)則被經(jīng)驗(yàn)地選擇為Pentry＝0.045和Premoval＝0.09，以在所述判別函數(shù)中提供期望的5個(gè)變量。
圖4示出利用基因類型進(jìn)行的個(gè)體的分類的散點(diǎn)圖(scatterplot)。組的分離是利用具有表征復(fù)極化的5個(gè)變量的2個(gè)判別函數(shù)，通過(guò)計(jì)算對(duì)稱性、平坦性和持續(xù)時(shí)間來(lái)進(jìn)行的。
3、結(jié)果所述判別函數(shù)是基于全部來(lái)自KvLQT1、HERG和正常個(gè)體的數(shù)據(jù)的。兩個(gè)判別函數(shù)中包括的5個(gè)參數(shù)被列出在表格2中。在包含所有5個(gè)參數(shù)后，所產(chǎn)生的兩個(gè)函數(shù)(函數(shù)1p＜0.0001，函數(shù)2p＜0.005)的判別效率在統(tǒng)計(jì)上而言是顯著的。
所輸入的變量

表2兩個(gè)判別函數(shù)使用的變量。逐步引入更多的變量提高了所述函數(shù)在KvLQT1、HERG和正常個(gè)體之間進(jìn)行區(qū)分的能力。
根據(jù)所述判別函數(shù)來(lái)產(chǎn)生散點(diǎn)圖，并且在圖4中可以看出個(gè)體基因類型的分組。其中的點(diǎn)狀線是從由SPSS產(chǎn)生的區(qū)域圖中讀取，并且手工地添加的。所述線反映每對(duì)判別函數(shù)之間的差為0的邊界線。所有16個(gè)處理后的ECG被正確地分類，并且示出了至少一個(gè)由所述判別函數(shù)中包括的5個(gè)參數(shù)定義的區(qū)分特性。利用留一法(leave-one-out)進(jìn)行兩個(gè)判別函數(shù)的交互檢驗(yàn)，并且所有16個(gè)個(gè)體再次被正確地分組。變量數(shù)目的減少，由于缺少一個(gè)或多個(gè)區(qū)分特性而引起誤分類的情形。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，我們選擇對(duì)所選參數(shù)進(jìn)行進(jìn)一步的分析以研究每個(gè)變量對(duì)個(gè)體的三個(gè)基本組的分離的獨(dú)立的貢獻(xiàn)。識(shí)別所有參數(shù)的極端值并計(jì)算其均值。
結(jié)果繪制在圖5中。如同所期望的，在HERG和正常個(gè)體中觀測(cè)到的導(dǎo)聯(lián)間的平坦性變化的程度小于在KvLQT1個(gè)體中找到的程度。這是由圖5a中的參數(shù)Fllstd證實(shí)的。當(dāng)評(píng)估參數(shù)值S4meanv5和S5meanv5(圖5b，d)時(shí)，KvLQT1和正常個(gè)體中的非對(duì)稱性的程度通常小于HERG個(gè)體中的非對(duì)稱性的程度。S4meanV5和S5meanV5都是對(duì)稱性參數(shù)，而HERG個(gè)體中的非對(duì)稱性被按照下述兩種方式增大當(dāng)存在裂成兩半的T波時(shí)，由于在這個(gè)研究中使用的Ttop的定義(T波中的上一個(gè)最高點(diǎn))，從Tstart到Ttop的間期被延長(zhǎng)。而且，當(dāng)在HERG個(gè)體中Ttop之前的初始部分被延長(zhǎng)時(shí)，可以進(jìn)行更好地區(qū)分。在HERG個(gè)體中兩種現(xiàn)象都可以觀測(cè)到。通常，在HERG和KvLQT1中觀測(cè)到地經(jīng)過(guò)Bazett校正后的QTc高于正常個(gè)體的QTc(圖5e)。然而，在所有三個(gè)組之間存在交迭，從而防止了利用QTc對(duì)所述組進(jìn)行分離。由于所述判別函數(shù)中包括的單個(gè)參數(shù)不能夠分離KvLQT1、HERG和正常個(gè)體，所以我們繼續(xù)研究由所述函數(shù)中的參數(shù)表示的三個(gè)主要類別提供的分類效率。這是通過(guò)使用僅僅來(lái)自一個(gè)類別同時(shí)排斥其他兩個(gè)類別的參數(shù)而產(chǎn)生新判別函數(shù)來(lái)執(zhí)行的。然后，根據(jù)所述新判別函數(shù)，產(chǎn)生三個(gè)另外的函數(shù)。這時(shí)允許包括來(lái)自合起來(lái)的兩個(gè)類別的參數(shù)。在圖6a到6f中示出了用于例示這個(gè)分析的結(jié)果的散點(diǎn)圖。開(kāi)始的兩個(gè)函數(shù)(圖6a)包括表征T波的對(duì)稱性特性的參數(shù)。所述16個(gè)個(gè)體的83.1％被正確地分類。圖6a中的箭頭指示所述3個(gè)被誤分類的個(gè)體。使用平坦性參數(shù)執(zhí)行第二區(qū)分分析。這導(dǎo)致93.8％的個(gè)體被正確地分類。如圖6b中的箭頭所示，僅僅一個(gè)個(gè)體未被正確地分類。所述被誤分類的是在使用對(duì)稱性參數(shù)時(shí)被誤分類的同一個(gè)HERG個(gè)體。還評(píng)估了持續(xù)時(shí)間參數(shù)的區(qū)分效率。區(qū)分分析導(dǎo)致93.8％的個(gè)體被正確地分類。一個(gè)HERG個(gè)體被誤分類為KvLQT1。QTc為416ms，并且所述個(gè)體顯示出與在KvLQT1中發(fā)現(xiàn)的類似的相對(duì)較尖的T波。然而，所述持續(xù)時(shí)間無(wú)法識(shí)別這個(gè)形態(tài)特征，由此降低了分類性能。
需要注意的是，使用平坦性參數(shù)或持續(xù)時(shí)間參數(shù)與對(duì)稱性參數(shù)配對(duì)獲得了改進(jìn)的分類，并且，研究使用若干參數(shù)類別的組合是否能實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的分類改進(jìn)看起來(lái)有道理的。
圖5，a)F1 1std-從Ttop到Tend的所述T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期之間的比的導(dǎo)聯(lián)間標(biāo)準(zhǔn)偏差。b)S4meanV5-在Ttop周圍的相當(dāng)于Tstart-Tend之間的間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的導(dǎo)聯(lián)V5均值修正后的非對(duì)稱性；c)D4std-從Ttop到Tend的時(shí)間間期的導(dǎo)聯(lián)間標(biāo)準(zhǔn)偏差；d)S5meanV5-從Tstart到Ttop的時(shí)間間期與相應(yīng)的從Ttop到Tend的時(shí)間間期之間的比的導(dǎo)聯(lián)V5均值。e)導(dǎo)聯(lián)V5均值QTc。
圖6d-f示出了使用來(lái)自兩個(gè)類別的參數(shù)的組合進(jìn)行三個(gè)單獨(dú)的區(qū)分分析的結(jié)果。需要注意的是，在所有情形中所述個(gè)體的分類是完美的，即使沒(méi)有考慮復(fù)極化持續(xù)時(shí)間(圖6d)。
4、結(jié)論和討論在這個(gè)研究中執(zhí)行的初始區(qū)分分析導(dǎo)致對(duì)所有KvLQT1、HERG和正常個(gè)體的完美分類。在表格2中，需要注意的是，所述判別函數(shù)包括來(lái)自所有三個(gè)類別的參數(shù)T波對(duì)稱性、T波平坦性和持續(xù)時(shí)間。這是與初始假設(shè)相吻合的，所述假設(shè)是復(fù)極化持續(xù)時(shí)間和T波形態(tài)特性的組合可以改進(jìn)在KvLQT1、HERG和正常個(gè)體之間進(jìn)行的區(qū)分。
為了理解為何使用減少了的一組參數(shù)類別會(huì)對(duì)一些個(gè)體進(jìn)行誤分類(圖6a-c)，檢驗(yàn)所有16個(gè)ECG的持續(xù)時(shí)間參數(shù)和形態(tài)特性。
僅使用對(duì)稱性參數(shù)，3個(gè)個(gè)體被誤分類。然而，不能識(shí)別用于解釋所述錯(cuò)誤的分類的所述三個(gè)誤分類的ECG上的明顯可視特性。所述Bazett校正后的QTc對(duì)于正常個(gè)體而言是347ms，對(duì)于KvLQT1而言是425ms，對(duì)于HERG而言是476ms。雖然在所述誤分類的HERG個(gè)體中呈現(xiàn)被明顯延長(zhǎng)的QTc，但是單獨(dú)使用對(duì)稱性參數(shù)不能識(shí)別它。
使用來(lái)自平坦性類別的參數(shù)進(jìn)行的區(qū)分分析導(dǎo)致僅僅1個(gè)誤分類。同樣，沒(méi)有可視特性的特征被識(shí)別來(lái)解釋所述誤分類。
圖6.a)使用對(duì)稱性參數(shù)進(jìn)行區(qū)分分析的結(jié)果導(dǎo)致三個(gè)誤分類情形(箭頭)。對(duì)ECG的查看沒(méi)有揭示明顯的異常來(lái)揭示不正確地誤操作的原因。b)使用平坦性參數(shù)進(jìn)行區(qū)分分析的結(jié)果。雖然沒(méi)有明顯的可視異常指示不同的基因類型，但一個(gè)被不正確地分類地HERG個(gè)體被識(shí)別出(箭頭)。c)使用持續(xù)時(shí)間參數(shù)來(lái)進(jìn)行區(qū)分分析的結(jié)果。這個(gè)結(jié)果說(shuō)明了持續(xù)時(shí)間參數(shù)無(wú)法在KvLQT1、HERG和正常個(gè)體之間進(jìn)行區(qū)分(箭頭)。d-e)來(lái)自兩個(gè)類別的參數(shù)的組合說(shuō)明了與圖6a-c相比在分類效率上的改進(jìn)。T波平坦性的評(píng)估能夠?qū)ERG個(gè)體與KvLQT1個(gè)體區(qū)分開(kāi)，使用平坦性作為復(fù)極化的單個(gè)描述符是不能達(dá)到這樣的效果的。基于作為唯一的變量的QTc參數(shù)執(zhí)行區(qū)分分析導(dǎo)致1個(gè)誤分類。這是預(yù)料之中的，因?yàn)楣氖?，在正常的個(gè)體和受感染的個(gè)體之間在QTc值中存在實(shí)質(zhì)的交迭。單獨(dú)使用所述QTc參數(shù)難以在所有組之間進(jìn)行明確的區(qū)分，這強(qiáng)調(diào)了這樣一種假設(shè)，即需要附加的參數(shù)來(lái)對(duì)LQTS個(gè)體進(jìn)行分類。通過(guò)組合來(lái)自兩個(gè)類別的參數(shù)，發(fā)現(xiàn)增加了區(qū)分能力。
(圖6d-f)使用兩個(gè)類別不會(huì)誤分類任何一個(gè)個(gè)體的事實(shí)證實(shí)了這一假設(shè)。特別感興趣的發(fā)現(xiàn)是，使用對(duì)稱性和平坦性參數(shù)而不使用持續(xù)時(shí)間參數(shù)可以獲得對(duì)所有個(gè)體的很好的分離。這個(gè)結(jié)果暗示了來(lái)自那些兩個(gè)類別的參數(shù)中的固有的區(qū)分能力。另外，還發(fā)現(xiàn)，對(duì)稱性參數(shù)或平坦性參數(shù)與持續(xù)時(shí)間參數(shù)組合也可以在所有組之間進(jìn)行極好的區(qū)分。使用一個(gè)和兩個(gè)類別進(jìn)行區(qū)分分析的結(jié)果指示多個(gè)參數(shù)類別的組合可以加強(qiáng)所述分類函數(shù)的整體區(qū)分能力。將這些發(fā)現(xiàn)與初始執(zhí)行的三個(gè)類別區(qū)分分析的結(jié)果組合，有理由推斷使用所有三個(gè)類別的參數(shù)可以使得在KvLQT1、HERG和正常個(gè)體之間進(jìn)行區(qū)分能夠取得實(shí)質(zhì)改進(jìn)。
鑒于在這個(gè)研究中獲得的結(jié)果，提出了一種用于在KvLQT1、HERG和正常個(gè)體之間進(jìn)行區(qū)分的新技術(shù)。通過(guò)多元區(qū)分分析，可以發(fā)現(xiàn)的是，兩個(gè)持續(xù)參數(shù)和三個(gè)T波對(duì)稱性和平坦性參數(shù)的組合足以將所述16個(gè)研究個(gè)體中的每個(gè)分類到所述三個(gè)不同組之一中。雖然沒(méi)有單個(gè)參數(shù)具有必要的區(qū)分能力來(lái)分類所述個(gè)體，但是在兩個(gè)判別函數(shù)中組合多個(gè)參數(shù)在統(tǒng)計(jì)上是重要的(函數(shù)1p＜0.0001；函數(shù)2p＜0.005)。在這個(gè)研究中發(fā)現(xiàn)的所述多元復(fù)極化分析的鼓舞人心的結(jié)果支持使用對(duì)稱性參數(shù)、平坦性參數(shù)和持續(xù)時(shí)間參數(shù)來(lái)分類LQTS患者。
使用所述提出的多個(gè)參數(shù)類別來(lái)分類KvLQT1和HERG基因類型，會(huì)被證明是正在發(fā)展中的強(qiáng)有力的臨床工具。
權(quán)利要求
1.一種用于分析ECG曲線的系統(tǒng)，在所述曲線中，若干不同參數(shù)中的至少一個(gè)被分離和存儲(chǔ)，所述系統(tǒng)具有連接到ECG源的輸入裝置，其中接收到的ECG曲線的不同參數(shù)被指定和/或分離來(lái)用于表示癥狀，在至少第一數(shù)學(xué)分析中組合從三個(gè)主要組中選擇出的第一數(shù)量的選出的參數(shù)，所述組包括對(duì)稱性參數(shù)、平坦性參數(shù)、持續(xù)時(shí)間參數(shù)和/或復(fù)雜性參數(shù)，所述分析的結(jié)果被表示為至少一個(gè)坐標(biāo)系中的一個(gè)點(diǎn)，該坐標(biāo)系包括至少一個(gè)軸，其中所述系統(tǒng)將所述坐標(biāo)系中的實(shí)際坐標(biāo)與在所述系統(tǒng)中存儲(chǔ)的用來(lái)表示對(duì)所述ECG曲線產(chǎn)生影響的病癥或疾病的若干參考參數(shù)相比較，所述系統(tǒng)分析所述ECG中的QT曲線以指出遺傳的或獲得性長(zhǎng)QT綜合癥。
2.如權(quán)利要求1所述的用于分析ECG曲線的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)分析ECG曲線以判斷由藥物影響而獲得的長(zhǎng)QT綜合癥。
3.如權(quán)利要求1-2中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其特征在于，在所述系統(tǒng)中重復(fù)所述分析過(guò)程，以進(jìn)一步選擇參數(shù)，以便實(shí)現(xiàn)更加可靠的結(jié)果。
4.如權(quán)利要求1-3中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述對(duì)稱性的組至少包括下述參數(shù)S1 從Tstart到Tend評(píng)估的對(duì)稱性，S2 以Tpeak為均值從Tstart到Tend評(píng)估的對(duì)稱性，S3 以Tpeak為均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的10％的對(duì)稱間期中評(píng)估的對(duì)稱性，S4 以Tpeak為均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的對(duì)稱性，S5 “Tstart到Tpeak”的時(shí)間間期和“Tpeak到Tend”的時(shí)間間期的比，S6 從Tstart到Tpeak的平均斜率與從Tpeak到Tend的平均斜率的比，S7 從Tstart到Tend評(píng)估的變化，由所述公式計(jì)算，S8 以Tpeak為均值從Tstart到Tend評(píng)估的變化，S9 以Tpeak為均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的10％的對(duì)稱間期中評(píng)估的變化，S10 以Tpeak為均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的變化，S11 從Jpoint到隨后的Ponset評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到Hill參數(shù)Km，S12 從Tstart到Tend評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)Km。
5.如權(quán)利要求1-3中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述平坦性的組至少包括下述參數(shù)F1 從Tstart到Tend評(píng)估的平坦性，F(xiàn)2 利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F1，F(xiàn)3 以Tpeak為均值從Tstart到Tend評(píng)估的平坦性，F(xiàn)4 利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F3，F(xiàn)5 以Tpeak為均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的10％的對(duì)稱間期中評(píng)估的平坦性，F(xiàn)6 利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F5，F(xiàn)7 以Tpeak為均值在Tpeak周圍的Tstart-Tend間期的20％的對(duì)稱間期中評(píng)估的平坦性，F(xiàn)8 利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F7，F(xiàn)9 從Tstart到Tpeak的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比，F(xiàn)10 利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F9，F(xiàn)11 從Tpeak到Tend的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比，F(xiàn)12 利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F11，F(xiàn)13 從Tstart到Tend的T波下的總面積與相應(yīng)的時(shí)間間期的比，F(xiàn)14 利用R波的大小歸一化的平坦性參數(shù)F13，F(xiàn)15 T波高度與T波寬度的比，F(xiàn)16 T波高度，F(xiàn)17 從Tstart到Tpeak的平均斜率，F(xiàn)18 從Tpeak到Tend的平均斜率，F(xiàn)19 從Jpoint到隨后的Ponset評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)n，F(xiàn)20 從Tstart到Tend評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)n，F(xiàn)21 從Jpoint到隨后的Ponset評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)Vmax，F(xiàn)22 從Tstart到Tend評(píng)估的通過(guò)對(duì)復(fù)極化積分RI(t)的最小均方擬合得到的Hill參數(shù)Vmax。
6.如權(quán)利要求1-3中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述持續(xù)時(shí)間的組至少包括下述參數(shù)QTc 根據(jù)Bazett公式由R-R間期平方根歸一化的Q-T間期，D2 從Tstart到Tend的時(shí)間間期，D3 從Tstart到Tpeak的時(shí)間間期，D4 從Tpeak到Tend的時(shí)間間期。
7.如權(quán)利要求1-3中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述復(fù)雜性的組至少包括C1 Tstart和Tend之間的局部最大值的數(shù)目，其最小數(shù)目是1，C2 Tstart和Tend之間的相位的數(shù)目，其中相位被定義為所述波形的完全在等電位線之上或完全在等電位線之下的單獨(dú)的連接部分，其最小值為1。
8.如權(quán)利要求1-7中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)從不同組中選擇參數(shù)并且組合參數(shù)。
9.如權(quán)利要求1-8中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其特征在于，在使用期間所述系統(tǒng)被訓(xùn)練，其中為單個(gè)個(gè)體計(jì)算所述參數(shù)值，所述參數(shù)的數(shù)學(xué)分析從來(lái)自所有類別的全部數(shù)目的參數(shù)中選擇至少一個(gè)最佳的小的參數(shù)集合。
10.如權(quán)利要求1-10中任何一個(gè)所述的系統(tǒng)，其特征在于，最后的分類函數(shù)是至少基于來(lái)自作為訓(xùn)練集合存儲(chǔ)的至少一個(gè)LQT或藥物影響組和正常個(gè)體的數(shù)據(jù)，從而通過(guò)向所述訓(xùn)練集合添加新個(gè)體來(lái)使所述分類方法被改進(jìn)，所述新個(gè)體適合于人口統(tǒng)計(jì)差異或性別差異。
11.用于分析藥物對(duì)ECG曲線的影響的方法，所述曲線包含若干參數(shù)，其特征在于，用于分析所述ECG曲線的方法包括步驟a)從源接收ECG曲線；b)指定在所述接收到的ECG曲線中包含的若干不同參數(shù)；c)在存儲(chǔ)裝置中存儲(chǔ)所述參數(shù)；d)在所述存儲(chǔ)裝置中選擇疾病特有的參數(shù)；e)從至少三個(gè)組中選擇參數(shù)，所述組包括對(duì)稱性參數(shù)、平坦性參數(shù)、持續(xù)時(shí)間和/復(fù)雜性參數(shù)；f)在數(shù)學(xué)分析裝置中組合選擇的參數(shù)；g)將所述數(shù)學(xué)分析的結(jié)果表示為至少一個(gè)坐標(biāo)系中的一個(gè)點(diǎn)，該坐標(biāo)系包括至少一個(gè)軸；h)將所述坐標(biāo)系中的實(shí)際位置與在存儲(chǔ)器中存儲(chǔ)的若干參考參數(shù)相比較，i)分析ECG曲線中的QT曲線，以表示藥物引起的變化。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述方法重復(fù)所述分析過(guò)程以進(jìn)一步選擇參數(shù)，以實(shí)現(xiàn)更加可靠的結(jié)果。
13.用于分析ECG曲線以測(cè)試藥物的系統(tǒng)的用途，所述系統(tǒng)具有連接到ECG源的輸入裝置，其中在若干不同參數(shù)中的至少一個(gè)被分離和存儲(chǔ)在所述系統(tǒng)中，接收到的ECG曲線的所述不同參數(shù)被指明和/或分離來(lái)用于表明可能的病癥，在至少第一數(shù)學(xué)分析中若干選擇出的參數(shù)被組合，所述分析的結(jié)果被表示為至少一個(gè)坐標(biāo)系統(tǒng)中的一個(gè)點(diǎn)，所述坐標(biāo)系統(tǒng)至少包括一個(gè)軸，其中所述系統(tǒng)將所述坐標(biāo)系統(tǒng)中的實(shí)際位置與在所述系統(tǒng)中存儲(chǔ)的若干參考參數(shù)進(jìn)行比較，用于表明對(duì)ECG曲線產(chǎn)生影響的癥狀，其中對(duì)于若干個(gè)體，在藥物測(cè)試之前和之后計(jì)算ECG曲線的所述參數(shù)，對(duì)于每個(gè)個(gè)體，計(jì)算在測(cè)試之前和測(cè)試之后的所選擇的參數(shù)的差異，所述系統(tǒng)分析所述ECG的QT曲線以指出獲得性長(zhǎng)QT綜合癥，對(duì)若干個(gè)體進(jìn)行的所選擇的參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析給出至少下述判定之一的統(tǒng)計(jì)含義“接受藥物”，“拒絕藥物”，“對(duì)藥物進(jìn)一步進(jìn)行測(cè)試”。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于分析藥物對(duì)ECG曲線的影響和長(zhǎng)QT綜合癥的系統(tǒng)和方法，其中若干不同參數(shù)中的至少一個(gè)被分離，所述系統(tǒng)具有連接到ECG源的輸入裝置，接收到的ECG曲線的不同參數(shù)被指明和/或分離用于表明與某些疾病有關(guān)的可能的綜合癥，或指示出某些疾病，所述疾病被公知為影響所述ECG曲線。本發(fā)明的目的是實(shí)現(xiàn)一種系統(tǒng)和方法，用于利用從ECG曲線得到的若干癥狀的表示來(lái)以一種客觀、快速和有效的方式來(lái)診斷長(zhǎng)QT綜合癥。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于實(shí)現(xiàn)對(duì)關(guān)于ECG曲線的藥物影響的有效測(cè)試。如果若干選擇出的參數(shù)被組合在至少第一數(shù)學(xué)分析中，所述分析的結(jié)果被表示為至少一個(gè)坐標(biāo)系統(tǒng)中的一個(gè)點(diǎn)，所述坐標(biāo)系統(tǒng)至少包括一個(gè)軸，其中所述系統(tǒng)將所述坐標(biāo)系統(tǒng)中的實(shí)際位置與在所述系統(tǒng)中存儲(chǔ)的若干參考參數(shù)進(jìn)行比較，用于表明對(duì)ECG曲線產(chǎn)生影響的癥狀，并且分析所述ECG的QT曲線以表明對(duì)ECG曲線的藥物誘發(fā)變化，則這可以利用先前描述的系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)。由此，實(shí)現(xiàn)了以一種客觀、自動(dòng)且非常快速的方式來(lái)檢測(cè)對(duì)ECG曲線有影響的長(zhǎng)QT綜合癥的任何癥狀。
文檔編號(hào)A61B5/0402GK1953705SQ200480041880
公開(kāi)日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2004年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者T·B·哈達(dá)爾, C·格拉夫, M·P·安德森, E·托夫特, J·J·斯特魯伊克, J·K·坎特斯 申請(qǐng)人:阿爾堡大學(xué)