專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物及其制備方法，屬于軎藥領(lǐng)域。背衆(zhòng)技術(shù)魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥是近年來(lái)頻繁發(fā)生的魚(yú)病之一，危害鯉、鯽、草魚(yú)、團(tuán)頭魴、青魚(yú)、羅非魚(yú)等多種養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)，流行季節(jié)在6月到10月份，其發(fā)病率高、可達(dá)60%以上，如不及時(shí)治療，死亡率可達(dá)60%-卯％,給養(yǎng)殖戶(hù)造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的病理癥狀以肝膽腫大、變色為典型癥狀。病魚(yú)發(fā)病初期，肝臟略腫大，輕微貧血，色略淡；膽囊色較暗，略顯綠色。隨著病情發(fā)展，肝臟明顯腫大，可比正常情況下大1倍以上，肝色逐漸變黃發(fā)白，或呈斑塊狀黃紅白色相間，形成明顯的"花肝"癥狀，有的使肝臟局部或大部分變成"綠肝"；有的肝臟輕觸易碎，膽囊明顯腫大12倍(有時(shí)導(dǎo)致膽汁溢出或膽囊破裂)，膽汁顏色變深綠或墨綠色，或變黃變白直到無(wú)色，重者膽囊充血發(fā)紅，并使膽汁也成紅色。有時(shí)，病魚(yú)的脾腎也明顯腫大，臟器系統(tǒng)同時(shí)膨大。由于主要臟器出現(xiàn)嚴(yán)重病變、受損，機(jī)體的抗病能力下降，給其它病菌的侵入以可乘之機(jī)，因此該病重癥者常同時(shí)伴有出血、爛鰓、腸炎、爛尾等癥。弓l起魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的因素很多。有營(yíng)養(yǎng)性引起的如缺乏膽堿、VE、生物素、肌醇、Vb等，造成魚(yú)體內(nèi)脂肪代謝障礙，導(dǎo)致脂肪在肝臟中積累，誘發(fā)病變;或飼料的營(yíng)養(yǎng)配比不合理，飼料中蛋白質(zhì)含量過(guò)髙、碳水化合物含量偏髙或長(zhǎng)期使用動(dòng)物性脂肪和高度飽和脂肪酸等，導(dǎo)致飼料能量蛋白比過(guò)髙，易誘發(fā)肝臟脂肪積累，破壞肝功能，導(dǎo)致肝膽綜合癥的發(fā)生。有管理不善引起的如飼料發(fā)霉變質(zhì)，產(chǎn)生的毒害物質(zhì)將直接對(duì)魚(yú)類(lèi)肝臟產(chǎn)生危害。另外，水質(zhì)環(huán)境惡化，魚(yú)體內(nèi)氨的代謝產(chǎn)物難以排出，也易引起魚(yú)類(lèi)代謝失衡從而引發(fā)肝膽疾病的發(fā)生。同時(shí)，長(zhǎng)期在飼料中添加低劑量化學(xué)藥物(四環(huán)素類(lèi)、氯霉素、磺胺類(lèi)、黃霉素等)或使用副作用大、殘留高的魚(yú)藥(如敵百蟲(chóng)、硫酸銅等藥物)也會(huì)造成魚(yú)類(lèi)肝膽損傷，誘發(fā)肝膽綜合癥的發(fā)生。目前，為了防止魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的發(fā)生，國(guó)內(nèi)主要采用單純中草藥進(jìn)行防治，其優(yōu)點(diǎn)是使用安全、無(wú)污染、無(wú)殘留，不易產(chǎn)生耐藥性，但單純中草藥主要用于清熱解毒，調(diào)理內(nèi)臟，提高機(jī)體抗病力，見(jiàn)效慢，且普通中藥散劑存在"粗、大、黑"的問(wèn)題，這使得單純中草藥進(jìn)行防治雖能夠起到一定的防治作用，但往往使用后不能達(dá)到令人滿(mǎn)意的治療效果。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種高效安全、綠色環(huán)保的防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，尤其適用于魚(yú)類(lèi)由細(xì)菌性引起的肝膽病變及營(yíng)養(yǎng)性脂肪肝、肝膽腫大、花肝等肝膽綜合癥的防治。該復(fù)方藥物組合物除具有傳統(tǒng)中藥的優(yōu)點(diǎn)外，在中草藥的基礎(chǔ)上添加一些維生素及葡萄糖醛酸內(nèi)脂，加強(qiáng)脂肪在肝臟的代謝，可以抑制脂肪在肝臟的積累，減輕肝膽的負(fù)荷，有助于肝膽受損細(xì)胞的修護(hù)。另外，通過(guò)使用超微粉碎技術(shù)，打破中草藥植物細(xì)胞壁而得到的粒度小于50微米的極細(xì)粉，粉末粒徑小，分布均勻、質(zhì)量均一，有利于藥物的釋放和吸收，可提髙藥物的生物利用度和藥效學(xué)活性，減少劑量、節(jié)省藥材、降低成本。該藥物組合物無(wú)毒副作用，不會(huì)產(chǎn)生危害人類(lèi)健康的藥物殘留、不污染環(huán)境、不會(huì)引發(fā)藥源性疾病。本發(fā)明的另一目的在于提供該復(fù)方藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供一種防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，它包含下述重量配比的原料A組分大黃20~80份、黃柏0-60份、黃連0-50份、穿心蓮20-80份、梔子20-80份、茵陳蒿30~100份、甘草l-50份；B組分Vcl-30份、VE1-15份、氣化膽堿1-50份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯1-30份、滑石粉1-15份。進(jìn)一步，上述原料的重量配比優(yōu)選是A組分大黃30-60份、黃柏20-40份、黃連20-40份、穿心蓮30-60份、梔子30-70份、茵陳蒿50-80份、甘草10-30份；B組分Vc5-20份、VE3-10份、氣化膽堿10-30份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯5-20份、滑石粉1-10份。更進(jìn)一步，上述原料的重量配比是A組分大黃50份、黃柏30份、黃連20份、穿心蓮50份、梔子50份、茵陳萬(wàn)70份、甘草20份；B組分VclO份、VE3份、氯化膽堿20份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯10份、滑石粉4份。本發(fā)明的防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物可以是其它劑型，本發(fā)明優(yōu)選散劑。為更好并充分的發(fā)揮該復(fù)方藥物組合物的藥效，藥物粒徑范圍最好在1一50微米之內(nèi)。本發(fā)明還提供了該防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物的制備方法，其步驟如下1)按重量配比稱(chēng)取原料；2)將A組分原料超微粉碎，過(guò)篩后均勻混合；將B組分原料過(guò)篩后均勻混合；3)將步驟2)得到的A、B組分再均勻混合即得。本發(fā)明的藥物組合物中的各藥物組分及其用量是根據(jù)中獸醫(yī)方劑辯證論治原理，通過(guò)大i反復(fù)實(shí)踐得來(lái)的，可有效用于魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的防治，尤其適用于魚(yú)類(lèi)由細(xì)菌性引起的肝膽病變及營(yíng)養(yǎng)性脂肪肝、肝膽腫大、花肝等肝膽綜合癥的防治。該組合物的優(yōu)點(diǎn)及有益效果在于1)本發(fā)明發(fā)揮復(fù)方制劑的組合效應(yīng)治療魚(yú)類(lèi)疾病，防治的同時(shí)還可修護(hù)受損傷的肝膽細(xì)胞，療效好，見(jiàn)效快；2)本發(fā)明為以中草藥為主添加多種維生素等配制而成的復(fù)方制劑，使用安全、無(wú)毒副作用，不會(huì)產(chǎn)生危害人類(lèi)健康的藥物殘留、不易產(chǎn)生耐藥性、不污染環(huán)境、不引發(fā)藥源性疾??；3)本發(fā)明采用超微粉碎技術(shù)，增大藥物顆粒的表面積，增強(qiáng)藥物的溶出和吸收，從而提高藥物療效。與普通粉碎方法制備的粉劑相比，粉末粒徑小，分布均勻、質(zhì)量均一，藥物使用劑量減少，節(jié)省藥材資源、降低成本。通過(guò)下列實(shí)施例將更具體的說(shuō)明本發(fā)明，但是應(yīng)理解所述實(shí)施例僅是為了說(shuō)明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實(shí)施方式實(shí)施例lA組分大黃50份、黃柏30份、黃連20份、穿心蓮50份、梔子50份、茵陳蒿70份、甘草20份；超微粉碎，過(guò)篩后均勻混合；B組分VclO份、Ve3扮、氯化膽堿20份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯10份、滑石粉4份；過(guò)篩，均勻混合；A、B組分均勻混合即得。實(shí)施例2A組分大黃20份、黃柏1份、黃連1份、穿心蓮20份、梔子20份、茵陳萬(wàn)30份、甘草l份；超微粉碎，過(guò)篩后均勻混合；B組分Vcl份、VEl份、氯化膽堿1份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯l份、滑石粉l份；過(guò)篩，均勻混合；A、B組分均勻混合即得。實(shí)施例3A組分大黃80份、黃柏60份、黃連50份、穿心蓮80份、梔子80份、茵陳萬(wàn)100份、甘草50份；超微粉碎，過(guò)篩后均勻混合；B組分Vc30份、Ve15扮、氣化膽堿50份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯30份、滑石粉15份過(guò)篩，均勻混合A、B組分均勻混合即得。實(shí)施例4A組分大黃30份、黃柏20份、黃連40份、穿心蓮60份、梔子70份、茵陳蘺80份、甘草10份；超微粉碎，過(guò)篩后均勻混合；B組分Vc5份、VE3份、氯化膽堿10份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯20份、滑石粉10份；過(guò)篩，均勻混合；A、B組分均勻混合即得。實(shí)施例5A組分大黃60份、黃柏40份、黃連20份、穿心蓮30份、梔子30份、茵陳蘺50份、甘草30份；超微粉碎，過(guò)篩后均勻混合；B組分Vc20份、VElO份、氯化膽堿30份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯10份、滑石粉l份過(guò)篩，均勻混合；A、B組分均勾混合即得。觀(guān)察例l本發(fā)明實(shí)施例1制備的藥物組合物對(duì)草魚(yú)肝胰腺功能和非特異性免疫力影響觀(guān)察試驗(yàn)在盛有031\13裝有循環(huán)系統(tǒng)的水族箱(1.0Mx0.5Mx0.8M)中進(jìn)行。試驗(yàn)期間，水體均充氣，溶解氧保持在6.0啤以上，水溫維持在25il"C，pH值維持在7.08.0。每天投喂伺料3次，投喂量為體重的3%4%。試驗(yàn)維持45天，每1S天稱(chēng)重一次，統(tǒng)計(jì)詞料量。試驗(yàn)魚(yú)為一冬齡池塘草魚(yú)種，平均體重為(20±1.0)g,購(gòu)回后暫養(yǎng)7天，挑選健康無(wú)病、活力強(qiáng)、規(guī)格一致的草魚(yú)用于試驗(yàn)。每個(gè)水族箱放養(yǎng)30尾，并稱(chēng)重作為初始體重。試驗(yàn)設(shè)高藥物劑量組(HI)、低藥物劑量組(LI)、陽(yáng)性對(duì)照組(PT)和陰性對(duì)照組(CT)四組，每組又設(shè)3個(gè)重復(fù)。其中髙、低藥物劑量組和陽(yáng)性對(duì)照組復(fù)方藥物組合物的添加量分別為10g/kg、Sg/kg和Og/kg，基礎(chǔ)飼料為北京大北農(nóng)科技集團(tuán)生產(chǎn)的草魚(yú)專(zhuān)用料添加4%的菜子油配制而成。試驗(yàn)期間，HI組和LI組每半個(gè)月連續(xù)投喂七天對(duì)應(yīng)藥餌料，其余時(shí)間投喂基礎(chǔ)飼料；FT組則一直投喂基礎(chǔ)飼料，CT組則直接投喂北京大北農(nóng)科技集團(tuán)生產(chǎn)的草魚(yú)專(zhuān)用料。試驗(yàn)期間每天記錄水溫和生長(zhǎng)、死亡情況，清除水底殘餌、糞便以及死亡個(gè)體，并視水質(zhì)情況換水1/31/2。試驗(yàn)結(jié)束后，每組隨機(jī)抽取10尾，測(cè)定了蓽魚(yú)血清和肝胰腺的谷氨酸一丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(GPT)活力及非特異性免疫力(測(cè)定了血清和肝胰臟的超氧化物歧化酶(SOD)和溶菌錄活力(LSZ))。草魚(yú)血清和肝胰腺的谷氨酸一丙氨酸轉(zhuǎn)貧酶(GPT)活力的測(cè)定采用King氏法。轉(zhuǎn)氨酶活力測(cè)定結(jié)果轉(zhuǎn)氨酶是催化氨基酸氧化分解時(shí)氨基轉(zhuǎn)移到a—酮酸的酶，谷氨酸一丙氨酸轉(zhuǎn)氣酶(GPT)主要存在于肝胰臟，正常情況下主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)，在血清中的含量也很低。當(dāng)組織病變尤其是肝胰臟發(fā)生病變而引起細(xì)胞的通透性增加時(shí)，細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)氨酶被大量地釋放出來(lái)并使血液中轉(zhuǎn)氨酵活力顯著增髙。因此，在人體醫(yī)學(xué)上以血清轉(zhuǎn)氨酶活力大小作為肝功能是否正常的重要指標(biāo)之一。本試驗(yàn)測(cè)定了四組草魚(yú)血清和肝胰臟的谷氨酸一丙氨酸(GPT)轉(zhuǎn)氡酶活力，結(jié)果見(jiàn)表l。在血清中，HI組、LI組和CT組的GPT明顯低于PT組，分別為CT組的29.23X、30.53%和24.51%，表明添加本發(fā)明實(shí)施例1的復(fù)方藥物組合物對(duì)草魚(yú)的肝胰臟起到較好的保護(hù)作用。表l魚(yú)血清和肝胰腺轉(zhuǎn)氨酶活力<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>草魚(yú)非特異免疫力分析溶菌醉(LSZ)是魚(yú)體抵抗細(xì)菌感染的重要酶類(lèi)，超颯化物酶(SOD)是魚(yú)體淸除體內(nèi)氧自由基的主要酶類(lèi)，2種酶活力大小可以反映出魚(yú)體非特異免疫力的強(qiáng)弱。測(cè)定了四組試驗(yàn)組草魚(yú)血清、肝胰臟的LSZ和SOD酶活力大小，結(jié)果見(jiàn)表2。PT組與HI、LI和CT組相比，血清、肝胰臟的LSZ酶活力及SOD酶活力均下降。表2草魚(yú)血淸、肝胰腺溶菌酶和超甎化物酶活力(單位IU/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上述結(jié)果表明，添加實(shí)施例1的復(fù)方藥物組合物對(duì)草魚(yú)肝胰臟起到有效的保護(hù)作用，使血淸轉(zhuǎn)氨瞎活力保持在低水平；同時(shí)可以提髙草魚(yú)非特異性免疫水平，提髙溶菌瞎和超氧化物酶活力。觀(guān)察例2本發(fā)明實(shí)施例4制備的復(fù)方藥物組合物對(duì)肝膽綜合癥的治療效果觀(guān)察隨機(jī)選取湖南湘陰、南縣、安鄉(xiāng)、沅江等地區(qū)的精養(yǎng)池塘，面積為1025畝不等，水深為12米，投喂商品餌料。選擇不同程度發(fā)生了肝膽綜合癥的池塘共80口進(jìn)行治療試驗(yàn)。分別投喂實(shí)添加實(shí)施例4制備的復(fù)方藥物組合物的藥餌料(添加量5g/kg飼料)和復(fù)方組合物粗粉，連續(xù)投喂7天，間隔一周后再投喂7天的方法進(jìn)行疾病治療。每天記錄養(yǎng)殖情況和發(fā)病情況。對(duì)于不同程度發(fā)生肝膽病變的池塘，治療效果詳見(jiàn)表3。表3藥物對(duì)肝膽綜合癥的治療結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3結(jié)果表明，實(shí)施例4制備的復(fù)方藥物組合物對(duì)肝膽綜合癥及其繼發(fā)性腸炎、腹水、出血、潰瘍等癥有顯著的治療作用，而且，相比較而言，采用本發(fā)明方法制備的復(fù)方組合物治療有效率明顯好于復(fù)方組合物粗粉。觀(guān)察例3采用本發(fā)明實(shí)施例5制備的復(fù)方藥物組合物對(duì)斑點(diǎn)叉尾鲴肝膽綜合癥的治療效果觀(guān)察對(duì)湖南省安化縣柘溪水庫(kù)主養(yǎng)的網(wǎng)箱斑點(diǎn)叉尾麵肝膽綜合癥進(jìn)行治療效果觀(guān)察。2006年6月，安化縣柘溪水庫(kù)100多口網(wǎng)箱養(yǎng)殖的斑點(diǎn)叉尾鲴相繼發(fā)病，發(fā)病初期魚(yú)體外觀(guān)比較正常，仔細(xì)觀(guān)察可見(jiàn)尾鰭邊緣透明，俗稱(chēng)"鋃邊"。魚(yú)游動(dòng)不正常，解剖可見(jiàn)膽囊偏大、膽汁較濃、肝臟腫大、紅白相間、呈花斑狀、或變白，并伴有腸炎、出血、潰瘍等綜合癥狀，發(fā)病嚴(yán)重的魚(yú)肝臟壞死膿腫或呈豆腐渣樣病變。經(jīng)診斷為近年來(lái)較為常見(jiàn)的魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥。投喂添加實(shí)施例5制備的復(fù)方藥物組合物的藥餌料(添加量5g/kg飼料)，連續(xù)投喂7天為一療程，用藥后，鮰魚(yú)死亡明顯減少，從開(kāi)始每天每口網(wǎng)箱死亡五六十尾減少到十尾以?xún)?nèi)，使用一療程后死亡現(xiàn)象停止。在間隔一周后再投喂一療程，鞏固治療效果，增強(qiáng)魚(yú)類(lèi)機(jī)體抵抗力，當(dāng)年發(fā)病網(wǎng)箱再也沒(méi)有發(fā)生此類(lèi)疾病，起到了很好的防治效果。觀(guān)察例4經(jīng)激光粒度檢測(cè)儀(MALVERNVALIDATIONINITIATIVE)檢測(cè)，防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥復(fù)方藥物組合物的粒徑在50微米以下，其中有50%(體積份數(shù))達(dá)到了13.10微米以下，有90%達(dá)到了29.12微米以下。結(jié)果見(jiàn)表4。表4防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥復(fù)方藥物組合物超微粉劑的粒徑分布<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注體積(％)欄表示的是該粒徑范圍內(nèi)所含超微粉劑的體積份數(shù)。權(quán)利要求1、一種防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于它包含下述重量配比的原料A組分大黃20-80份、黃柏0-60份、黃連0-50份、穿心蓮20-80份、梔子20-80份、茵陳蒿30-100份、甘草1-50份；B組分Vc1-30份、VE1-15份、氯化膽堿1-50份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯1-30份、滑石粉1-15份。2、權(quán)利要求1所述的防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述的原料重l:配比是A組分大黃30-60份、黃柏20-40份、黃連20-40份、穿心蓮30-60份、梔子30-70份、茵陳蘺50-80份、甘草10-30份B組分Vc5-20份、Ve3-10扮、氯化膽堿10-30份、葡萄糖醆酸內(nèi)酯5-20份、滑石粉1-10份。3、權(quán)利要求2所述的防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述的原料重量配比是A組分大黃50份、黃柏30份、黃連20份、穿心蓮50份、梔子50份、茵陳蒿70份、甘草20份；B組分VclO份、VE3份、氣化膽堿20份、葡萄糖醛酸內(nèi)酯10份、滑石粉4份。4、權(quán)利要求l、2或3所述的防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于它是一種散劑。5、權(quán)利要求4所述的防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物，其特征在于散劑的藥物粒徑在1一50微米。6、一種如權(quán)利要求l、2或3所述的防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟如下1)按重量配比稱(chēng)取原料2)將A組分原料超微粉碎，過(guò)篩后均勻混合；將B組分原料過(guò)篩后均勻混合；3)將步驟2)得到的A、B組分再均勻混合即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種防治魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的復(fù)方藥物組合物及其制備方法，屬于獸藥領(lǐng)域。該復(fù)方藥物組合物包含大黃、黃柏、黃連、穿心蓮、梔子、茵陳蒿、甘草；Vc、V_E、氯化膽堿、葡萄糖醛酸內(nèi)酯、滑石粉。本發(fā)明的復(fù)方藥物組合物可有效用于魚(yú)類(lèi)肝膽綜合癥的防治，尤其適用于魚(yú)類(lèi)由細(xì)菌性引起的肝膽病變及營(yíng)養(yǎng)性脂肪肝、肝膽腫大、花肝等肝膽綜合癥的防治，其療效顯著，無(wú)毒副作用，不會(huì)產(chǎn)生危害人類(lèi)健康的藥物殘留、不易產(chǎn)生耐藥性、不污染環(huán)境、不引發(fā)藥源性疾??；該藥物組合物采用超微粉碎技術(shù)制備，粉末粒徑小，分布均勻、質(zhì)量均一，可減少藥物使用劑量，節(jié)省藥材資源、降低成本。文檔編號(hào)A61P31/04GK101590140SQ20081011382公開(kāi)日2009年12月2日申請(qǐng)日期2008年5月30日優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日發(fā)明者瀾劉,張俊儒,欣彭,玲田,云莫,冰葛,郭致君申請(qǐng)人:北京大北農(nóng)動(dòng)物保健科技有限責(zé)任公司;北京大北農(nóng)科技集團(tuán)股份有限公司