專(zhuān)利名稱(chēng)：防濫用給藥形式的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有至少降低濫用潛在性的固體藥物劑型的制備方法，該方法包括a)通過(guò)施力將制劑混合物形成成型制品，所述制劑混合物含有至少一種具有濫用潛在性的活性成分以及至少一種具有至少500N斷裂強(qiáng)度的合成或天然聚合物(C)，b)任選將成型制品分?jǐn)?singulating)，并任選在各情況下將它們按尺寸分等級(jí)，和c)在至少加熱至聚合物(C)的軟化點(diǎn)后或期間，將成型制品暴露于力下直到它們具有至少500N的裂斷硬度，任選提供給它們覆蓋(cover)，并任選將所有成型制品再混合在一起。
許多藥物活性成分，除了在其適當(dāng)?shù)膽?yīng)用方面具有優(yōu)良的活性外，還具有濫用的潛在性，即它們可以被濫用者使用帶來(lái)與預(yù)期作用不同的作用。例如阿片樣物質(zhì)，它們?cè)诳箛?yán)重至非常嚴(yán)重的疼痛時(shí)高度有效，卻頻繁地被濫用者用于誘導(dǎo)麻醉或欣快狀態(tài)。
為了使得濫用成為可能，濫用者將相應(yīng)的劑型例如片劑或膠囊劑粉碎，例如在研缽中研磨，用優(yōu)選水性液體從所得粉末中提取活性成分，所得溶液任選經(jīng)脫脂棉或纖維素填塞物過(guò)濾后，經(jīng)非腸道、特別是靜脈內(nèi)給藥。與口服給藥的濫用相比，這種給藥的另一種現(xiàn)象進(jìn)一步加速提高了給濫用者帶來(lái)所期望作用(即“刺激”或“快感”)的活性成分水平。如果經(jīng)鼻給予(即用鼻吸入)粉末狀的劑型也可獲得這種刺激。
因?yàn)樯踔廉?dāng)以濫用高劑量口服時(shí)，含有濫用潛在性活性成分的延遲釋放劑型也不產(chǎn)生濫用者所期望的刺激，因此為了能被濫用此類(lèi)劑型也被粉碎和提取。
為了防止濫用，US-A-4,070,494提出向劑型中加入膨脹劑。當(dāng)加水提取活性成分時(shí)，該膨脹劑膨脹并確保從凝膠中分離的濾液中僅含少量活性成分。
WO 95/20947中公開(kāi)的多層片基于類(lèi)似的方法防止非腸道濫用，所述片劑含有濫用潛在性活性成分，并在不同的層中各含有至少一種膠凝劑。
WO 03/015531 A2公開(kāi)了另一種防止非腸道濫用的方法。其中描述了一種含有鎮(zhèn)痛劑阿片樣物質(zhì)和用作厭惡劑的染料的劑型。損壞劑型后所釋放出的顏色用于阻礙濫用者使用已被損壞的劑型。
另一種已知的使濫用復(fù)雜化的方法涉及向劑型中加入活性成分的拮抗劑，例如在阿片樣物質(zhì)的情況下加入納洛酮或納曲酮，或加入能引起生理防御反應(yīng)的化合物，例如吐根樹(shù)(吐根)根。
然而，因?yàn)槿缭谶^(guò)去，在大多數(shù)情況下為了達(dá)到濫用的目的，必須研磨含有適合濫用活性成分的劑型，因此本發(fā)明的目的是提供防濫用劑型的制備方法，該劑型使得使用潛在濫用者可采用的常規(guī)手段在濫用之前對(duì)劑型的研磨復(fù)雜化或受到阻礙，并因此制備具有濫用潛在性活性成分的劑型，當(dāng)正確給藥時(shí)，該劑型能確保所期望的治療作用，但是其中的活性成分不能簡(jiǎn)單地通過(guò)研磨轉(zhuǎn)化成適于濫用的形式。
所述目的已通過(guò)根據(jù)本發(fā)明制備具有至少降低濫用潛在性的固體藥物劑型的方法實(shí)現(xiàn)，該方法的特征在于a)通過(guò)施力將制劑混合物形成成型制品，所述制劑混合物含有至少一種具有濫用潛在性的活性成分、至少一種具有至少500N斷裂強(qiáng)度的合成或天然聚合物(C)以及任選的輔助物質(zhì)(B)，b)任選將成型制品分?jǐn)?，并任選在各情況下將其按尺寸分等級(jí)，知c)在至少加熱至聚合物(C)的軟化點(diǎn)后或期間，將成型制品暴露于力下直到它們具有至少500N的裂斷硬度，任選提供給它們覆蓋，并任選將所有成型制品再混合在一起。
使用在根據(jù)本發(fā)明的方法中具有所述最小斷裂強(qiáng)度的聚合物(C)，優(yōu)選以一定的量使用以便該劑型也表現(xiàn)出這樣的最小斷裂強(qiáng)度，意味著使用常規(guī)方法研磨該劑型在相當(dāng)程度上更困難，因此在相當(dāng)程度上使隨后的濫用復(fù)雜化或受到阻礙。
如果粉碎不充分，經(jīng)非腸道給藥特別是靜脈內(nèi)給藥就不能安全地進(jìn)行，或者從中提取活性成分對(duì)濫用者而言時(shí)間太長(zhǎng)，或由于釋放不是即時(shí)的，口服時(shí)無(wú)“刺激”現(xiàn)象。
根據(jù)本發(fā)明，采用粉碎意味著通過(guò)用濫用者通常可采用的常規(guī)方法施力研磨劑型，例如用研棒和研缽、錘、木槌或其他常規(guī)研磨工具研磨，其中可出現(xiàn)的細(xì)粉(粒度等于或小于0.3mm)比例必須不超過(guò)5％重量。
根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型因此適用于防止具有濫用潛在性的藥物活性成分的經(jīng)非腸道、鼻和/或口濫用。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，具有濫用潛在性的藥物活性成分的使用數(shù)量及其制備方法是已知的，并且可以根據(jù)本發(fā)明的劑型本身、以其相應(yīng)的衍生物形式特別是酯或醚，或在各情況下以相應(yīng)生理上可接受的化合物形式特別是以其鹽或溶劑化物的形式、以外消旋體或立體異構(gòu)體的形式提供。根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型也適用于大多數(shù)活性成分的給藥。優(yōu)選用于一種特定活性成分的給藥。
根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型特別適用于防止至少一種選自以下的藥物活性成分的濫用鴉片制劑、阿片樣物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑，優(yōu)選苯并二氮雜類(lèi)、巴比妥類(lèi)、興奮劑和其它的麻醉劑。
根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型非常特別優(yōu)選適用于防止鴉片制劑、阿片樣物質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑或另外麻醉劑的濫用，它們選自N-{{1-[2-(4-乙基-5-氧代-2-四唑啉-1-基)乙基]-4-甲氧基甲基-4-哌啶基}丙酰苯胺(阿芬太尼)、5，5-二烯丙基巴比土酸(阿洛巴比妥)、烯丙羅定、阿法羅定、8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-[1，2，4]三唑[4，3-a][1，4]-苯并二氮雜(阿普唑侖)、2-二乙氨基苯基乙基酮(安非拉酮)、(±)-α-甲基苯乙胺(苯丙胺)、2-(α-甲基苯乙氨基)-2-苯基乙腈(安非他尼)、5-乙基-5-異戊基巴比土酸(異戊巴比妥)、阿尼利定、阿樸可待因、5，5-二乙基巴比土酸(巴比妥)、芐基嗎啡、苯腈米特、7-溴-5-(2-吡啶基)-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(溴西泮)、2-溴-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜(溴替唑侖)、17-環(huán)丙基甲基-4，5α-環(huán)氧-7α[(S)-1-羥基-1，2，2-三甲基-丙基]-6-甲氧基-6，14-內(nèi)-橋亞乙基嗎啡喃-3-醇(丁丙諾啡)、5-丁基-5-乙基巴比土酸(丁巴比妥)、布托啡諾、二甲基氨基甲酸(7-氯-1，3-二氫-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮雜-3-基)酯(卡馬西泮)、(1S，2S)-2-氨基-1-苯基-1-丙醇(去甲偽麻黃堿/D-去甲偽麻黃堿)、7-氯-N-甲基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮雜-2-基胺4-氧化物(利眠寧)、7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1，5-苯并二氮雜-2，4(3H，5H)-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(氯硝西泮)、氯尼他秦、7-氯-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-3-甲酸(氯氮)、5-(2-氯苯基)-7-乙基-1-甲基-1H-噻吩并[2，3-e][1，4]二氮雜-2(3H)-酮(氯噻西泮)、10-氯-11b-(2-氯苯基)-2，3，7，11b-四氫唑并[3，2-d][1，4]苯并二氮雜-6(5H)-酮(氯唑侖)、(-)-甲基-[3β-苯甲酰氧基-2β(1αH，5αH)-托烷羧酸鹽](可卡因)、4，5α-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-7-嗎啡烯-6α-醇(可待因)、5-(1-環(huán)己烯基)-5-乙基巴比土酸(環(huán)巴比妥)、賽克羅酚、環(huán)丙諾啡、7-氯-5-(2-氯苯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(地洛西泮)、地索嗎啡、右嗎拉胺、(+)-(1-芐基-3-二甲氨基-2-甲基-1-苯基丙基)丙酸鹽(右旋丙氧吩)、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡(diamorphone)、7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(地西泮)、4，5α-環(huán)氧基-3-甲氧基-17-甲基-6α-嗎啡喃醇(二氫可待因)、4，5α-環(huán)氧基-17-甲基-3，6α-嗎啡喃二醇(二氫嗎啡)、地美沙朵、地美庚醇(dimephetamol)、二甲基噻吩丁烯胺、嗎苯丁酯、地匹哌酮、(6aR，10aR)-6，6，9-三甲基-3-戊基-6a，7，8，10a-四氫-6H-苯并[c]色烯-1-醇(屈大麻酚)、依他佐辛、8-氯-6-苯基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-(a)][1，4]苯并二氮雜(艾司唑侖)、依索庚嗪、乙基甲基噻吩丁烯胺、[7-氯-5-(2-氟苯基)-2，3-二氫-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜-3-甲酸]乙酯(氯氟乙酯)、4，5α-環(huán)氧基-3-乙氧基-17-甲基-7-嗎啡烯-6α-醇(乙基嗎啡)、依托尼秦、4，5α-環(huán)氧基-7α-(1-羥基-1-甲基丁基)-6-甲氧基-17-甲基-6，14-內(nèi)-亞乙烯基-嗎啡喃-3-醇(唉托啡)、N-乙基-3-苯基-8，9，10-三降冰片烷-2-基胺(芬坎法明)、7-[2-(α-甲基苯乙基氨基)乙基]-茶堿)(芬乙茶堿)、3-(α-甲基苯乙基氨基)丙腈(芬普雷司)、N-(1-苯乙基-4-哌啶基)丙酰苯胺(芬太尼)、7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(氟地西泮)、5-(2-氟苯基)-1-甲基-7-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(氟硝西泮)、7-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(氟西泮)、7-氯-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(哈拉西泮)、10-溴-11b-(2-氟苯基)-2，3，7，11b-四氫[1，3]唑并[3，2-d][1，4]苯并二氮雜-6(5H)-酮(鹵沙唑侖)、海洛因、4，5α-環(huán)氧基-3-甲氧基-17-甲基-6-嗎啡烷酮(氫可酮)、4，5α-環(huán)氧基-3-羥基-17-甲基-6-嗎啡烷酮(氫嗎啡酮)、羥哌替啶、異美沙酮、羥甲基嗎啡喃、11-氯-8，12b-二氫-2，8-二甲基-12b-苯基-4H-[1，3]嗪并[3，2-d][1，4]苯并二氮雜-4，7(6H)-二酮(凱他唑侖)、1-[4-(3-羥苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1-丙酮(凱托米酮)、(3S，6S)-乙酸6-二甲基氨基-4，4-二苯基庚烷-3-基酯(左醋美沙朵(LAAM))、(-)-6-二甲氨基-4，4-二苯酚-3-庚酮(左美沙酮)、(-)-17-甲基-3-嗎啡喃醇(左嗎啡)、左芬啡烷、洛芬太尼、6-(2-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基亞甲基)-8-硝基-2H-咪唑并[1，2-a][1，4]-苯并二氮雜-1(4H)-酮(氯普唑侖)、7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羥基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(勞拉西泮)、7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羥基-1-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(氯甲西泮)、5-(4-氯苯基)-2，5-二氫-3H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-5-醇(馬吲哚)、7-氯-2，3-二氫-1-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜(美達(dá)西泮)、N-(3-氯丙基)-α-甲基苯乙胺(美芬雷司)、哌替啶、二氨基甲酸2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇酯(安寧)、美普他酚、美他佐辛、甲基嗎啡、N，α-二甲基苯乙胺(脫氧麻黃堿)、(±)-6-二甲基氨基-4，4-二苯酚-3-庚酮(美沙酮)、2-甲基-3-鄰-甲苯基-4(3H)-喹唑啉酮(甲喹酮)、[2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸]甲酯(哌醋甲酯)、5-乙基-1-甲基-5-苯基巴比土酸(甲基苯巴比妥)、3，3-二乙基-5-甲基-2，4-哌啶二酮(甲普里隆)、美托酮、8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，5a][1，4]苯并二氮雜(咪達(dá)唑侖)、2-(二苯甲基亞磺?；?乙酰胺(莫達(dá)非尼)、4，5α-環(huán)氧基-17-甲基-7-嗎啡烯-3，6α-二醇(嗎啡)、麥羅啡、(±)-反式-3-(1，1-二甲基庚基)-7，8，10，10α-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并-[b，d]吡喃-9(6αH)-酮(大麻隆)、納布啡(nalbuphene)、納洛芬、那碎因、尼可嗎啡、1-甲基-7-硝基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(硝甲西泮)、7-硝基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(硝西泮)、7-氯-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(去甲西泮)、去甲左啡諾、6-二甲基氨基-4，4-二苯基-3-己酮(去甲美沙酮)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、罌粟(鴉片)(Papaver somniferum)類(lèi)植物的滲出物、7-氯-3-羥基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(奧沙西泮)、(順-反)-10-氯-2，3，7，11b-四氫-2-甲基-11b-苯基唑并[3，2-d][1，4]苯并二氮雜-6-(5H)-酮(奧沙唑侖)、4，5α(-環(huán)氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基-6-嗎啡烷酮(羥考酮)、羥嗎啡酮、罌粟(Papaver somniferum)(包括setigerum亞種)類(lèi)植物和植物部分(Papaver somniferum)、阿片全堿、2-亞氨基-5-苯基-4-唑烷酮(pernoline)、1，2，3，4，5，6-六氫-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-橋亞甲基-3-苯并氮雜辛英(benzazocin)-8-醇(噴他佐辛)、5-乙基-5-(1-甲基丁基)-巴比土酸(戊巴比妥)、(1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸)乙酯(哌替啶)、非那多松、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、福爾可定(pholcodeine)、3-甲基-2-苯基嗎啉(芬美曲嗪)、5-乙基-5-苯基巴比土酸(苯巴比妥)、α，α-二甲基苯乙胺(芬特明)、7-氯-5-苯基-1-(2-丙炔基)-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(匹那西泮)、α-(2-哌啶基)二苯甲基醇(哌苯甲醇)、1′-(3-氰基-3，3-二苯基丙基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-4′-甲酰胺(哌腈米特)、7-氯-1-(環(huán)丙基甲基)-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(普拉西泮)、普羅法多、普羅庚嗪、γ-二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧芬、N-(1-甲基-2-哌啶子基乙基)-N-(2-吡啶基)丙酰胺、{3-[4-甲氧基羰基-4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶子基]丙酸}甲酯(瑞芬太尼)、5-仲丁基-5-乙基巴比土酸(仲丁比妥)、5-烯丙基-5-(1-甲基丁基)-巴比土酸(司可巴比妥)、N-{4-甲氧基甲基-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基}丙酰苯胺(舒芬太尼)、7-氯-2-羥基-甲基-5-苯基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(替馬西泮)、7-氯-5-(1-環(huán)己烯基)-1-甲基-1H-1，4-苯并二氮雜-2(3H)-酮(四氫西泮)、(2-二甲氨基-1-苯基-3-環(huán)己烯-1-甲酸)乙酯(替利定(順式和反式))、曲馬朵、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮雜(三唑侖)、5-(1-甲基丁基)-5-乙烯基巴比土酸(乙烯比妥)、(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R，2R，4S)-2-(二甲基氨基)甲基-4-(對(duì)-氟芐氧基)-1-(間-甲氧基苯基)環(huán)己醇、(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己基)苯酚、(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R，3R)-1-二甲基氨基-3(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇優(yōu)選外消旋體、2-(4-異丁氧基-苯基)-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯基酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)苯基酯、2-(4-異丁基-苯基)-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基酯、2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸3-(2-二甲基氨基甲基-環(huán)己-1-烯基)-苯基酯、(RR，SS)-2-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR，SS)-2-羥基-4-三氟甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR，SS)-4-氯-2-羥基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR，SS)-2-羥基-4-甲基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR，SS)-2-羥基-4-甲氧基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR，SS)-2-羥基-5-硝基-苯甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯、(RR，SS)-2′，4′-二氟-3-羥基-聯(lián)苯-4-甲酸3-(2-二甲基氨基甲基-1-羥基-環(huán)己基)-苯基酯及相應(yīng)的立體異構(gòu)化合物，在各情況中其相應(yīng)的衍生物，特別是酰胺、酯或醚，及在各情況中其生理上可接受的化合物，特別是其鹽和溶劑化物，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的劑型特別適用于防止阿片類(lèi)活性成分的濫用，這些成分選自羥考酮、氫嗎啡酮、嗎啡、曲馬朵及其生理上可接受的衍生物或化合物，優(yōu)選其鹽和溶劑化物，優(yōu)選其鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的劑型而且特別適用于防止阿片類(lèi)活性成分的濫用，這些成分選自(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇、(1RS，3RS，6RS)-6-二甲基氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-環(huán)己烷-1，3-二醇、(1R，2R)-3-(2-二甲基氨基甲基(nethyl)-環(huán)己基)苯酚，其生理上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽，生理上可接受的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體及其生理上可接受的衍生物，優(yōu)選醚、酯或酰胺。
這些化合物及其制備方法分別在EP-A-693475和EP-A-780369中有描述。因此相應(yīng)的內(nèi)容作為參考文獻(xiàn)引入并認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分。
為了達(dá)到必需的斷裂強(qiáng)度，在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用至少一種合成或天然聚合物(C)，該聚合物具有用本專(zhuān)利申請(qǐng)中公開(kāi)的方法測(cè)定的、至少500N的斷裂強(qiáng)度。
優(yōu)選，為了達(dá)到該目的，至少一種聚合物選自聚環(huán)氧烷，優(yōu)選聚甲醛、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷；聚乙烯；聚丙烯；聚氯乙烯；聚碳酸酯；聚苯乙烯；聚丙烯酸酯；其共聚物；及至少兩種所述聚合物類(lèi)別或聚合物的混合物。這些聚合物的分子量至少為50萬(wàn)，由流變學(xué)測(cè)定方法測(cè)定。非常特別優(yōu)選熱塑性聚環(huán)氧烷例如聚環(huán)氧乙烷，具有由流變學(xué)測(cè)定方法測(cè)定的至少50萬(wàn)的分子量，優(yōu)選至少100萬(wàn)至1500萬(wàn)。這些聚合物的粘度在25℃時(shí)，用RVF Brookfield型粘度計(jì)(轉(zhuǎn)軸號(hào)2/轉(zhuǎn)動(dòng)速度2rpm)、在5％重量水性溶液中測(cè)定為4500-17600cP，用上述粘度計(jì)(轉(zhuǎn)軸號(hào)1或3/轉(zhuǎn)動(dòng)速度10rpm)、在2％重量水性溶液中測(cè)定為400-4000cP，用上述粘度計(jì)(轉(zhuǎn)軸號(hào)2/轉(zhuǎn)動(dòng)速度2rpm)、在1％重量水性溶液中測(cè)定為1650-10000cP。
聚合物優(yōu)選以粉末形式使用。它們?cè)谒锌梢匀芙狻?br> 在根據(jù)本發(fā)明制備的制劑混合物或劑型中，聚合物(C)相對(duì)于總重量的量至少為30％重量，優(yōu)選至少50％-99.9％重量。
為了達(dá)到根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型所必需的斷裂強(qiáng)度，此外可能另外使用至少一種天然或合成的、用本專(zhuān)利申請(qǐng)中所公開(kāi)的方法測(cè)定的斷裂強(qiáng)度至少為500N的蠟(D)。
優(yōu)選使用軟化點(diǎn)至少為60℃的蠟。特別優(yōu)選巴西棕櫚蠟和蜂蠟。非常特別優(yōu)選巴西棕櫚蠟。巴西棕櫚蠟是一種從巴西棕櫚葉中獲得的天然蠟，它的軟化點(diǎn)至少為80℃。當(dāng)另外使用蠟組分(D)時(shí)，它與至少一種聚合物(C)以使劑型表現(xiàn)出至少500N斷裂強(qiáng)度的量一起使用。
可使用的輔助物質(zhì)(B)為已知的固體劑型制劑常規(guī)輔助物質(zhì)。它們優(yōu)選塑化劑，例如聚乙二醇、影響活性成分釋放的輔助物質(zhì)，優(yōu)選疏水性的或親水性的，優(yōu)選親水性聚合物，非常特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素，和/或抗氧化劑。合適的抗氧化劑有抗壞血酸、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸鹽、一硫代甘油、亞磷酸、維生素C、維生素E及其衍生物、亞硫酸氫鈉，特別優(yōu)選丁基羥基甲苯(BHT)或丁基羥基苯甲醚(BHA)及α-生育酚。
抗氧化劑優(yōu)選以相對(duì)于劑型總重量的0.01-10％重量、優(yōu)選0.03-5％重量的量使用。
防濫用固體劑型通過(guò)以下方法制備開(kāi)始將活性成分、組分(C)、任選蠟組分(D)、任選輔助物質(zhì)(B)和任選至少一種下列還任選存在的防濫用組分(a)-(f)混合，所得制劑混合物通過(guò)施力形成成型制品，優(yōu)選劑型。
制劑混合物在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的混合機(jī)中制備。該混合機(jī)例如可為輥式混合機(jī)、振動(dòng)式混合機(jī)、剪切式混合機(jī)或強(qiáng)制式混合機(jī)。
所得制劑混合物優(yōu)選通過(guò)施力直接形成成型制品，優(yōu)選劑型，優(yōu)選不暴露在熱中。制劑混合物例如可通過(guò)直接壓片形成片劑。直接壓片時(shí)，壓片借助于壓片工具，即下沖、上沖和沖模進(jìn)行。
制劑混合物也可首先制粒，然后成型。
成型優(yōu)選施加力進(jìn)行，施加大于或等于0.5kN、優(yōu)選1-100kN的力。該力優(yōu)選借助于壓機(jī)施加，優(yōu)選具有成型輥或裝備輥的成型帶的壓片機(jī)。制劑混合物也可借助于擠出機(jī)擠壓成線料，其再分?jǐn)喑删哂兴谕叽绲某尚椭破?。如果在施力過(guò)程中也進(jìn)行加熱，加熱應(yīng)保持在60℃以下。
如果加工制劑混合物產(chǎn)生多顆粒形式的制品，例如顆粒劑、微丸，它們最小的尺寸應(yīng)為0.5mm，優(yōu)選尺寸為1-3.5mm。在進(jìn)一步加工之前，這些成型制品，如果它們的尺寸大部分不是均勻的，優(yōu)選按尺寸分等級(jí)。分等級(jí)可借助于篩分方法進(jìn)行。
在再一種方法步驟c)中，再向成型制品施力，其中在施力之前或在施力過(guò)程中，加熱成型制品至少至聚合物(C)的軟化點(diǎn)，優(yōu)選大于或等于60℃。施加至少0.1kN的力，優(yōu)選1kN至最高達(dá)120kN，特別優(yōu)選最高達(dá)100kN，非常特別優(yōu)選最高達(dá)至多90kN。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的那樣，用力處理的持續(xù)時(shí)間取決于所施力的強(qiáng)度，取決于在施力之前或施力期間的加熱及任選取決于成型制品的尺寸，并可通過(guò)樣品測(cè)試確定，以便在施力之后，成型制品表現(xiàn)出至少500N的、用下述方法測(cè)定的裂斷硬度。
必要的加熱可優(yōu)選借助于溫度傳感器，通過(guò)測(cè)量成型制品內(nèi)部溫度監(jiān)控。
力可借助于上述裝置連續(xù)地或不連續(xù)地施加。根據(jù)本發(fā)明的整個(gè)方法可連續(xù)地和不連續(xù)地進(jìn)行。


圖1顯示一種裝置，用該裝置成型的制品1(在該情況下為片劑)加熱后暴露于在具有加壓輥2的成型帶之間的力下。這些成型帶，一個(gè)在上、一個(gè)在下平行運(yùn)行，從而提供容納片劑的手段。箔/膜、優(yōu)選鋁箔或功能性箔/膜(圖1中未顯示)也可用成型帶運(yùn)行，以便在施力過(guò)程中，可同時(shí)提供給成型制品1(在該情況下為片劑)覆蓋。以該方式覆蓋的成型制品可分成所期望數(shù)目的連接的劑型，例如泡罩包裝。
成型制品可以各種不同的方式加熱。優(yōu)選在烘箱中加熱，即借助于加熱的氣體氣氛，或借助于輻射熱。加熱也可通過(guò)電磁波、特別是微波進(jìn)行。除了裝載不連續(xù)批次的烘箱外，成型制品經(jīng)過(guò)這些烘箱連續(xù)傳送的隧道式烘箱也適合。在再一種優(yōu)選的不同方法中，熱也通過(guò)傳送帶輸入到成型制品(1)中。
加熱優(yōu)選在保護(hù)性氣體氣氛中進(jìn)行，特別優(yōu)選在氮?dú)鈿夥罩羞M(jìn)行。
正如已經(jīng)解釋的那樣，力可借助于壓片機(jī)施加，加熱的成型制品被提供給沖模。特別是，這也可與旋轉(zhuǎn)(jacketed)片劑制備相聯(lián)合，其中通過(guò)壓力施用的外部包封物質(zhì)可由輔助物質(zhì)或活性成分/輔助物質(zhì)混合物組成。
特別優(yōu)選其中根據(jù)c)的施力通過(guò)成型輥(見(jiàn)圖1)進(jìn)行的方法。在該方法中，向兩個(gè)反向轉(zhuǎn)動(dòng)的、包含容納各片劑的側(cè)面凹口的加壓輥(2)提供加熱的成型制品(1)。向在輥間的加熱成型制品(1)施力產(chǎn)生所期望的劑型斷裂強(qiáng)度。
該方法也適用于連續(xù)操作，其中成型制品通過(guò)傳送帶向輥提供，通過(guò)這一方式，在向成型制品施力之前，所述制品先直接暴露于隧道式烘箱、輻射源下或通過(guò)帶加熱。
在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，成型制品(1)用載體(3)傳送，該載體包含成型制品(1)的側(cè)面，并特別優(yōu)選以連續(xù)的傳送帶裝配。該載體(3)與同樣包含成型制品(1)的部分側(cè)面的第二個(gè)成型帶(5)形成排列，力施加在這些載體帶的兩側(cè)。該方法在圖2中顯示。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，可最好在其中力施加于成型制品的成型側(cè)面上采用釋放劑，及施加于成型制品以使成型制品易于再次從載體帶或加壓輥分離。合適的釋放劑為藥學(xué)上常規(guī)的釋放劑，例如滑石、硬脂酸鎂。優(yōu)選的釋放劑為在加工溫度下不改變其聚集狀態(tài)的那些釋放劑。
此外，最好可在用于施力的設(shè)備中提供機(jī)械釋放助劑，該釋放助劑在施力后主動(dòng)地推出成型制品。例如它可通過(guò)在壓力下向孔中吹氣或通過(guò)機(jī)械沖進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明的方法可通過(guò)在按照c)施力后迅速冷卻成型制品來(lái)加速和優(yōu)化。例如，這可通過(guò)將成型制品傳送到或通過(guò)冷卻室或通過(guò)將它們輸入到冷卻介質(zhì)中，例如輸入到液態(tài)氣體中進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型由于其硬度是顯著的，例如它們不能通過(guò)研磨被粉碎，即使冷卻到低溫也不能被粉碎。這事實(shí)上排除了經(jīng)口或腸胃外，特別是靜脈或經(jīng)鼻的濫用。
如果雖然通過(guò)施以極度的力已經(jīng)粉碎和/或研碎了根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型，然而為了防止任何可能的濫用，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型還可含有使濫用復(fù)雜化或防止濫用的、作為輔助物質(zhì)(B)的試劑。
根據(jù)本發(fā)明獲得的防濫用劑型除了一種或多種具有濫用潛在性的活性成分外，還包含至少一種硬化聚合物(C)、任選輔助物質(zhì)(B)及任選至少一種蠟(D)，也可相應(yīng)地包含至少一種下列組分(a)-(e)作為另外任選的輔助物質(zhì)(B)(a)至少一種刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)，(b)至少一種粘度增加劑，借助于必需最小量的水性液體，優(yōu)選為從該劑型中獲得的水提取物，當(dāng)輸入更多量水性液體時(shí)該粘度增加劑形成優(yōu)選保持視覺(jué)可區(qū)別的凝膠，(c)至少一種具有濫用潛在性的各活性成分的拮抗劑，(d)至少一種催吐劑，(e)至少一種作為厭惡劑的染料，(f)至少一種苦味物質(zhì)。
組分(a)-(f)另外各自單獨(dú)地適用于根據(jù)本發(fā)明的防濫用劑型。因此，組分(a)優(yōu)選適用于防止經(jīng)鼻、口和/或腸胃外優(yōu)選靜脈濫用的劑型；組分(b)優(yōu)選適用于防止腸胃外，特別優(yōu)選靜脈內(nèi)和/或經(jīng)鼻濫用；組分(C)優(yōu)選適用于防止經(jīng)鼻和/或腸胃外濫用，特別優(yōu)選防止靜脈內(nèi)濫用；組分(D)優(yōu)選適用于防止腸胃外，特別優(yōu)選靜脈內(nèi)和/或經(jīng)口和/或經(jīng)鼻濫用；組分(e)適合用作防止經(jīng)口或腸胃外濫用的視覺(jué)制止物；而組分(f)適用于防止經(jīng)口或鼻的濫用。根據(jù)本發(fā)明聯(lián)合使用至少一種上述組分，使得仍然更有效地使濫用根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型復(fù)雜化成為可能。
在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型也可包含兩種或多種組分(a)-(f)的組合，優(yōu)選(a)、(b)及任選(c)和/或(f)和/或(e)或(a)、(b)及任選(d)和/或(f)和/或(e)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型可包含所有組分(a)-(f)。
如果根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型包含防濫用組分(a)，根據(jù)本發(fā)明可被認(rèn)為是刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)是任何這樣的物質(zhì)當(dāng)其相應(yīng)地通過(guò)鼻通道和/或咽給藥時(shí)，產(chǎn)生身體反應(yīng)，這種反應(yīng)對(duì)濫用者而言或者非常不愉快以致他/她不愿意或不能繼續(xù)服用，例如灼燒感，或者生理上抵抗服用相應(yīng)的活性成分，例如由于鼻分泌物或噴嚏增加。當(dāng)腸胃外給藥特別是靜脈內(nèi)給藥時(shí)，這些常規(guī)刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)也可產(chǎn)生非常不愉快的感覺(jué)或者甚至無(wú)法忍受的痛苦，因此濫用者不愿意或不能繼續(xù)服用該物質(zhì)。
特別合適的刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)為引起灼燒感、癢、打噴嚏的沖動(dòng)、分泌物形成的增加或至少兩種這些刺激的組合的物質(zhì)。適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)及其常規(guī)使用的量對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本身是已知的或可通過(guò)簡(jiǎn)單的初步試驗(yàn)鑒別。
組分(a)的刺激鼻通道和/或因的物質(zhì)優(yōu)選基于至少一種辛辣物質(zhì)藥物的一種或多種成分或一種或多種植物部分。
相應(yīng)的辛辣物質(zhì)藥物對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言本身是已知的，并且在例如“Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe”中描述，該書(shū)作者Hildebert Wagner教授，第二修訂版，Gustav FischerVerlag，Stuttgart-New York，1982，第82頁(yè)等。相應(yīng)的內(nèi)容因此作為參考文獻(xiàn)引用并認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分。
劑量單位表示單獨(dú)的或可分開(kāi)給藥的單位，例如片劑或膠囊劑。
至少一種辛辣物質(zhì)藥物的一種或多種成分優(yōu)選可作為組分(a)加入到根據(jù)本發(fā)明方法獲得的劑型中，這些辛辣物質(zhì)藥物選自大蒜(Alliisativi bulbus)(大蒜)、細(xì)辛(Asari rhizoma cum herba)(細(xì)辛根和葉)、菖蒲(Calami rhizoma)(菖蒲根)、辣椒(Capsici fructus)(辣椒)、卡宴辣椒(Capsici fructus acer)(卡宴辣椒)、姜黃(Curcumae longae rhizoma)(姜黃根)、爪哇姜黃(Curcumae xanthorrhizae rhizoma)(爪哇姜黃根)、高良姜(Galangae rhizoma)(高良姜根)、肉豆蔻(Myristicae semen)(肉豆蔻)、胡椒(Piperis nigri fructus)(胡椒)、白芥子(Sinapis albae semen/Erucaesemen)(白芥末種子)、黑芥子(Sinapis nigri semen)(黑芥末種子)、莪術(shù)(Zedoariae rhizoma)(莪術(shù)根)及姜(Zingiberis rhizoma)(姜根)，特別優(yōu)選選自辣椒(Capsici fructus)(辣椒)、卡宴辣椒(Capsici fructus acer)(卡宴辣椒)及胡椒(Piperis nigri fructus)(胡椒)。
辛辣物質(zhì)藥物的成分優(yōu)選包含鄰-甲氧基(甲基)苯酚化合物、酸的酰胺化合物、芥末油或硫化物化合物或由其衍生的化合物。
特別優(yōu)選，至少一種辛辣物質(zhì)藥物成分選自肉豆蔻油醚、欖香素、異丁子香酚、β-細(xì)辛腦、黃樟腦、姜醇、xanthorrhizol、辣椒素，優(yōu)選辣椒堿、辣椒堿衍生物，例如N-香蘭基-9E-十八烯酰胺、二氫辣椒堿、去甲二氫辣椒堿、高辣椒堿、去甲辣椒堿及nomorcapsaicin，胡椒堿優(yōu)選反式-胡椒堿，芥子油苷，優(yōu)選基于非揮發(fā)性的芥末油，特別優(yōu)選基于對(duì)-羥基芐基芥末油、甲硫基芥末油或甲磺?；婺┯?，及由這些成分衍生的化合物。
在各情況下相對(duì)于該劑量單位總重量，根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型優(yōu)選可含有量為0.01-30％重量，特別優(yōu)選0.1-0.5％重量的相應(yīng)辛辣物質(zhì)藥物的植物部分。
如果使用一種或多種相應(yīng)的辛辣物質(zhì)藥物成分，其在根據(jù)本發(fā)明的劑量單位中的量?jī)?yōu)選為相對(duì)于該劑量單位總重量的0.001-0.005％重量。
另一個(gè)根據(jù)本發(fā)明獲得的防止濫用劑型的選項(xiàng)包括向該劑型中加入至少一種作為另外的防濫用組分(b)的粘度增加劑，借助于必需最小量的水性液體，該粘度增加劑與從該劑型獲得的提取物形成凝膠，該凝膠事實(shí)上使得安全給藥不可能，并且當(dāng)輸入更多量水性液體時(shí)優(yōu)選保持在視覺(jué)上是可辨別的。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，視覺(jué)上可辨別表示借助于必需最小量的水性液體形成的含活性成分凝膠，當(dāng)優(yōu)選借助于皮下注射針、于37℃輸入更多量水性液體時(shí)，基本上保持不溶并粘合在一起，并且不能直接地以能安全地腸胃外給藥，特別是靜脈內(nèi)給藥的方式分散。該物質(zhì)優(yōu)選保持視覺(jué)上可辨別至少一分鐘，優(yōu)選至少10分鐘。
提取物粘度的增加使得通過(guò)針或注射更困難或者甚至不可能。如果凝膠保持視覺(jué)上可辨別，這意味著輸入更多量水性液體所獲得的凝膠，例如經(jīng)注射進(jìn)入血液，最初保持大量粘在一起的線的形式，該線狀物雖然確實(shí)可以機(jī)械地粉碎成更小的片段，但不能以能安全地腸胃外給藥，特別是靜脈內(nèi)給藥的方式分散或甚至溶解。與至少一種任選存在的組分(a)-(e)組合，這另外導(dǎo)致不愉快的灼燒、嘔吐、不良味道和/或視覺(jué)上的制止。
該凝膠的靜脈內(nèi)給藥最可能導(dǎo)致血管堵塞，這與濫用者健康的嚴(yán)重?fù)p害相關(guān)。
為了檢驗(yàn)粘度增加劑是否適合作為組分(b)用于根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型，將活性成分與粘度增加劑混合，并在25℃的溫度下懸浮于10ml水中。如果這導(dǎo)致滿足上述條件的凝膠形成，則相應(yīng)的粘度增加劑適用于防止或避免根據(jù)本發(fā)明的劑型的濫用。
如果將組分(b)加入到根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型中，可使用選自以下的一種或多種粘度增加劑含11％重量羧甲基纖維素鈉的微晶纖維素(AvicelRC 591)、羧甲基纖維素鈉(Blanose，CMC-Na C300P，F(xiàn)rimulsion BLC-5，Tylose C300P)、聚丙烯酸(Carbopol980 NF，Carbopol981)、刺槐豆粉(CesagumLA-200，CesagumLID/150，CesagumLN-1)、果膠優(yōu)選產(chǎn)自檸檬果或蘋(píng)果(CesapectinHM MediumRapid Set)、蠟狀玉米淀粉(C*Gel 04201)、藻酸鈉(Frimulsion ALG(E401))、瓜兒豆粉(Frimulsion BM，Polygum 26/1-75)、ι-角叉菜膠(Frimulsion D021)、刺梧桐膠、結(jié)冷膠(gellan gum)(Kelcogel F，Kelcogel LT100)、半乳甘露聚糖(Meyprogat 150)、他拉(tara)石粉(Polygum 43/1)、丙二醇藻酸酯(Protanal-Ester SD-LB)、透明質(zhì)酸鈉、黃芪膠、他拉膠(Vidogum SP 200)、發(fā)酵多糖文萊(welan)膠(K1A96)、黃原膠(Xantural 180)。特別優(yōu)選黃原膠。括號(hào)中所述的名稱(chēng)為這些物質(zhì)商業(yè)上已知的商品名。一般而言，相對(duì)于劑型總重量，0.1-20％重量、特別優(yōu)選0.1-15％重量的所述一種或多種粘度增加劑足夠滿足上述條件。
其中提供的組分(b)粘度增加劑在根據(jù)本發(fā)明的劑型中存在的量?jī)?yōu)選每劑量單位大于或等于5mg，即每給藥單位5mg。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，用作組分(b)的粘度增加劑為那些在用必需的最小量水性液體從劑型中提取時(shí)，形成包裹空氣氣泡的凝膠的組分。所得凝膠可由渾濁的外觀辨別，它向潛在的濫用者提出了另外的視覺(jué)警告并阻礙他/她經(jīng)腸胃外給予該凝膠。
組分(C)也可任選用作另外的粘度增加劑，該粘度增加劑借助于必需的最小量水性液體形成凝膠。
也可以在空間上相互分離的排列方式，將粘度增加劑和其它成分配制成根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型。
為了阻礙和防止濫用，根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型此外可包含組分(c)，即一種或多種具有濫用潛在性的活性成分的一種或多種拮抗劑，其中拮抗劑優(yōu)選在空間上與根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型的其余成分分離，并且當(dāng)正確使用時(shí)，不發(fā)揮任何作用。
合適的防止活性成分濫用的拮抗劑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，可在根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型中照此存在，或以相應(yīng)衍生物的形式存在，特別是以酯或醚的形式存在，或者在各情況中以相應(yīng)的生理上可接受的化合物形式、特別是以其鹽或溶劑化物的形式存在。
如果在劑型中的活性成分是鴉片劑或阿片樣物質(zhì)，所使用的拮抗劑優(yōu)選選自以下的拮抗劑納洛酮、納曲酮、納美芬、nalid、納美酮、烯丙嗎啡或naluphine，在各情況下任選以相應(yīng)的生理上可接受的化合物，特別是以堿、鹽或溶劑化物的形式存在。其中提供組分(c)的相應(yīng)的拮抗劑，優(yōu)選每劑量單位，即每給藥單位以大于或等于1mg的量，特別優(yōu)選以3-100mg的量，非常特別優(yōu)選以5-50mg的量使用。
如果根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型包含興奮劑作為活性成分，拮抗劑優(yōu)選為精神安定藥，優(yōu)選至少一種選自以下的化合物氟哌啶醇、異丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、左美丙嗪、硫利達(dá)嗪、培拉嗪、氯丙嗪、氯普噻噸、珠氯噻醇、氟哌噻噸、丙硫噴地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆及溴哌利多。
根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型優(yōu)選包含那些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)治療劑量的拮抗劑，特別優(yōu)選每給藥單位兩倍或三倍于常規(guī)劑量的量。
如果阻礙和防止根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型濫用的組合包含組分(d)，它可包含至少一種催吐劑，該催吐劑優(yōu)選與根據(jù)本發(fā)明的劑型的其它組分在空間上分離排列，在正確使用時(shí)，在體內(nèi)不發(fā)揮其作用。
合適的防止活性成分濫用的催吐劑本身對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，并且可如此存在于根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型中，或以相應(yīng)的衍生物的形式、特別是酯或醚，或在各情況下以相應(yīng)的生理上可接受的化合物的形式、特別是以其鹽或溶劑化物的形式存在。
在根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型中，優(yōu)選可考慮基于一種或多種吐根樹(shù)(吐根)根成分，優(yōu)選基于吐根堿成分的催吐劑，例如在“PharmazeutischeBiologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe”中所描述，該書(shū)作者為HildebertWagner教授，第二修訂版，Gustav Fischer Verlag，Stuttgart，New York，1982。相應(yīng)的文獻(xiàn)內(nèi)容因此作為參考文獻(xiàn)引用，并且認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分。
根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型優(yōu)選可包含催吐劑吐根堿作為組分(d)，優(yōu)選其在每劑型，即每給藥單位的量大于或等于3mg，特別優(yōu)選大于或等于10mg，并且非常特別優(yōu)選大于或等于20mg。
同樣可優(yōu)選阿樸嗎啡在根據(jù)本發(fā)明的防濫用劑型中用作催吐劑，優(yōu)選其在每給藥單位的量≥3mg，特別優(yōu)選≥5mg，并且非常特別優(yōu)選≥7mg。
如果根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型含有作為另外的防濫用輔助物質(zhì)的組分(e)，該染料的使用使相應(yīng)的水溶液產(chǎn)生很深的顏色，特別是當(dāng)試圖提取活性成分用于經(jīng)腸胃外、優(yōu)選靜脈內(nèi)給予時(shí)，對(duì)潛在的濫用者而言此顏色可用作制止物?？诜E用，通常通過(guò)用水提取活性成分開(kāi)始，也可被此顏色防止。合適的染料和必需的制止所需要的量可在WO 03/015531中查到，其中相應(yīng)的公開(kāi)內(nèi)容應(yīng)被認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分并且作為參考文獻(xiàn)引用。
如果根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型含有組分(f)作為進(jìn)一步防濫用輔助物質(zhì)，則加入至少一種苦味物質(zhì)，該劑型味道破壞的結(jié)果又防止了經(jīng)口和/或經(jīng)鼻的濫用。
合適的苦味物質(zhì)及使用的有效量可在US-2003/0064099 A1中查到，其相應(yīng)的公開(kāi)應(yīng)被認(rèn)為是本申請(qǐng)的公開(kāi)，并且因此作為參考文獻(xiàn)引用。合適的苦味物質(zhì)優(yōu)選芳香油，優(yōu)選薄荷油、桉樹(shù)油、苦杏仁油、薄荷醇、水果香氣物質(zhì)，優(yōu)選來(lái)自檸檬、橙、酸橙、葡萄或其混合物的香氣物質(zhì)，和/或地那銨苯甲酸鹽。特別優(yōu)選地那銨苯甲酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明獲得的固體劑型適用于人和動(dòng)物經(jīng)口、陰道或直腸給藥，優(yōu)選口服給藥。該劑型優(yōu)選不是膜形式。根據(jù)本發(fā)明的可口服給藥劑型可假定為多顆粒形式，優(yōu)選微片劑、微囊劑、微丸劑、顆粒劑、球、珠或丸形式，任選裝在膠囊中或壓成片。多顆粒形式的最小尺寸優(yōu)選為0.5mm，特別優(yōu)選在1-3.5mm范圍內(nèi)。根據(jù)所期望的劑型，常規(guī)輔助物質(zhì)(B)也任選用于劑型的形成。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型假定為片劑、膠囊劑形式，或如果也還存在至少一種防濫用組分(a)-(f)，優(yōu)選為口服滲透治療系統(tǒng)(OROS)形式。
如果在根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型中有組分(c)和/或(d)和/或(f)，必須小心以確保它們以該方式配制或以此低劑量存在即當(dāng)正確給藥時(shí)，該劑型事實(shí)上不能夠產(chǎn)生損害患者的作用或產(chǎn)生活性成分的效力。
如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型含有組分(d)和/或(f)，必須選擇劑量，使得正確口服給藥時(shí)不產(chǎn)生副作用。然而，如果該劑型預(yù)定的劑量非故意地過(guò)量，特別是對(duì)兒童而言過(guò)量，或如果濫用，可產(chǎn)生惡心或嘔吐的傾向或不良的氣味。如果患者正確口服給藥仍然可忍受的組分(d)和/或(f)的特定量，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)簡(jiǎn)單的初步試驗(yàn)確定。
然而，如果不顧根據(jù)本發(fā)明制備的劑型實(shí)際上不可能被研碎的事實(shí)，而為含有組分(c)和/或(d)和/或(f)的劑型提供保護(hù)，這些組分優(yōu)選應(yīng)以足夠高的劑量使用，使當(dāng)濫用給藥時(shí)，它們能對(duì)濫用者產(chǎn)生強(qiáng)烈的副作用。這優(yōu)選通過(guò)至少活性成分或來(lái)自組分(c)和/或(d)和/或(f)的活性成分的空間分離實(shí)現(xiàn)，其中活性成分或那些活性成分以至少一個(gè)亞單位(X)存在，而組分(c)和/或(d)和/或(f)以至少一個(gè)亞單位(Y)存在，并且其中當(dāng)該劑型正確給藥時(shí)，組分(c)、(d)和(f)對(duì)服用和/或在體內(nèi)不發(fā)揮其作用，并且該制劑的其余組分，特別是組分(C)是相同的。
如果根據(jù)本發(fā)明的劑型包含組分(c)和(d)或(f)中的至少2種，這些組分可各自以相同或不同的亞單位(Y)存在。優(yōu)選，當(dāng)存在時(shí)，所有組分(c)和(d)和(f)以一種且相同的亞單位(Y)存在。
對(duì)本發(fā)明的目的而言，亞單位為固體制劑，在每種情況中，除了本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)輔助物質(zhì)外，它還含有一種或多種活性成分，優(yōu)選也含至少一種聚合物(C)并任選存在組分(D)及任選至少一種任選存在組分(a)和/或(b)和/或(e)，或優(yōu)選在各種情況中含有至少一種聚合物(C)和任選(D)和一種或多種拮抗劑和/或一種或多種催吐劑和/或組分(e)和/或組分(f)及任選至少一種任選存在組分(a)和/或(b)。在此必須注意確保各亞單位按照根據(jù)本發(fā)明的上述方法配制，如果期望或需要機(jī)械技能的話。
根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的活性成分與亞單位(X)和(Y)中組分(c)或(d)或(f)分別配制的一個(gè)重大優(yōu)勢(shì)是，當(dāng)正確給藥時(shí)，組分(c)和/或(d)和/或(f)在服用時(shí)和/或在體內(nèi)幾乎不被釋放，或者僅釋放很少的量使其不能發(fā)揮有損患者或有損治療成功的作用，或者在從患者體內(nèi)經(jīng)過(guò)時(shí)，它們僅在它們不能足夠被吸收而有效的部位釋放。當(dāng)劑型正確給藥時(shí)，優(yōu)選任一組分(c)和/或(d)和/或(f)幾乎不在患者體內(nèi)釋放，或它們不被患者注意而消失。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解上述條件可隨所用的特定組分(c)、(d)和/或(f)的功能及亞單位或劑型制劑的功能而變化。特定劑型的最佳配制可通過(guò)簡(jiǎn)單的初步試驗(yàn)確定。如果有必要預(yù)防濫用，各亞單位含有聚合物(C)并已經(jīng)按所述方式配制及根據(jù)本發(fā)明制備是重要的。
如果與期待的相反，濫用者為了濫用活性成分的目的成功地粉碎了根據(jù)本發(fā)明的劑型，該劑型在亞單位(Y)中包含組分(c)和/或(e)和/或(d)和/或(f)，并且獲得了用合適的提取劑提取的粉末，不僅活性成分而且特定的組分(c)和/或(e)和/或(f)和/或(d)將以不能容易地與該活性成分分離的形式獲得，使得當(dāng)給予該已經(jīng)被損壞的劑型時(shí)，特別是經(jīng)口和/或腸胃外給藥時(shí)，它將對(duì)服用和/或在體內(nèi)發(fā)揮其作用，并對(duì)濫用者具有相應(yīng)于組分(c)和/或(d)和/或(f)的另外副作用，或者當(dāng)試圖提取活性成分時(shí)，顏色將起制止劑的作用并因此防止該劑型的濫用。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其中活性成分或那些活性成分優(yōu)選通過(guò)配制成不同的亞單位在空間上與組分(c)、(d)和/或(e)分離，可以許多不同的方式配制，其中相應(yīng)的亞單位可各自以相對(duì)于彼此的任何所期望空間排列存在于根據(jù)本發(fā)明的劑型中，條件是滿足上述釋放組分(c)和/或(d)的條件。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解任選也存在的一種或多種組分(a)和/或(b)可優(yōu)選以特定的亞單位(X)和(Y)以及相應(yīng)于亞單位(X)和(Y)的獨(dú)立亞單位形式，配制成根據(jù)本發(fā)明制備的劑型，條件是如果正確給藥，既無(wú)防濫用又無(wú)活性成分釋放，則被制劑的性質(zhì)破壞，及聚合物(C)優(yōu)選包括在該制劑中，并且配制優(yōu)選按照根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行。
在優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明制備的劑型實(shí)施方案中，亞單位(X)和(Y)以多顆粒形式存在，其中優(yōu)選顆粒、球、珠或丸，亞單位(X)和亞單位(Y)選擇相同的形式，即形狀，使得不可能由機(jī)械選擇將亞單位(X)與(Y)分離。多顆粒形式的尺寸優(yōu)選在0.5-3.5mm，優(yōu)選0.5-2mm范圍內(nèi)。
多顆粒形式的亞單位(X)和(Y)優(yōu)選也可包裝在膠囊中或模壓成片劑，其中在各情況中的最終配制以亞單位(X)和(Y)也保留在所得劑型中的方式進(jìn)行。
相同形狀的多顆粒亞單位(X)和(Y)也應(yīng)彼此在視覺(jué)上不可分辨，因此濫用者不能由簡(jiǎn)單的挑選將它們相互分離。例如，這可通過(guò)采用相同的包衣實(shí)現(xiàn)，該包衣除了這種偽裝功能，也可具有其他功能，例如，延緩一種或多種活性成分的釋放或?yàn)樘囟ǖ膩唵挝惶峁?duì)胃液的最終抵抗。
多顆粒亞單位也可配制成如漿或在藥學(xué)上安全的懸浮介質(zhì)中的懸浮液的口服劑型。
在進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，亞單位(X)和(Y)在各情況中相互以層形式排列。
層狀的亞單位(X)和(Y)優(yōu)選為此目的在根據(jù)本發(fā)明制備的劑型中相互垂直或平行地排列，其中在各情況中一個(gè)或多個(gè)層狀的亞單位(X)和一個(gè)或多個(gè)層狀的亞單位(Y)也可在劑型中存在，使得除了優(yōu)選的層順序(X)-(Y)或(X)-(Y)-(X)外，也可考慮任何期望的其他層順序，任選與含組分(a)和/或(b)的層組合。
另一個(gè)優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明制備的劑型為其中的亞單位(Y)形成完全由亞單位(X)包裹的核，其中在所述層之間可存在分隔層(Z)。該結(jié)構(gòu)優(yōu)選也適用于上述多顆粒形式，其中亞單位(X)和(Y)及任選存在分隔層(Z)，其應(yīng)優(yōu)選滿足根據(jù)本發(fā)明的硬度要求，然后使用根據(jù)本發(fā)明的方法配制成一種并且相同的多顆粒形式。
在進(jìn)一步優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明制備的劑型實(shí)施方案中，亞單位(X)形成被亞單位(Y)包裹的核，其中后者包含至少一個(gè)從核通向該劑型表面的通道。
在各情況中，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型可在一層亞單位(X)和一層亞單位(Y)之間包括一層或多層，優(yōu)選一層任選可吞服的分隔層(Z)，分隔層(Z)用于在空間上分離亞單位(X)和(Y)。
如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型包含至少部分垂直或水平安排的層狀亞單位(X)和(Y)及任選存在分隔層(Z)，該劑型優(yōu)選采取用根據(jù)本發(fā)明的方法已經(jīng)制備的片、共擠出或?qū)訅盒问健?br> 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，亞單位(Y)的自由表面全部、任選至少一個(gè)或多個(gè)亞單位(X)自由表面的一部分和任選至少部分任選存在的一個(gè)或多個(gè)分隔層(Z)的自由表面，可用至少一個(gè)防止組分(c)和/或(e)和/或(d)和/或(f)釋放的隔離層(Z′)涂覆。隔離層(Z′)應(yīng)優(yōu)選也滿足根據(jù)本發(fā)明的硬度條件。
另一個(gè)特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明制備的劑型實(shí)施方案包括垂直或水平排列的亞單位(X)和(Y)的層及至少一個(gè)排列在其間的推壓層(p)，及任選分隔層(Z)，在該劑型中，由亞單位(X)和(Y)組成的層結(jié)構(gòu)的自由表面全部、推壓層及任選存在的分隔層(Z)涂覆有半透的涂層(E)，該涂層對(duì)釋放介質(zhì)即常規(guī)上的生理液體可滲透，但是對(duì)活性成分及對(duì)組分(c)和/或(d)和/或(f)基本上不滲透，并且其中該涂層(E)在亞單位(X)區(qū)域包含至少一個(gè)用于釋放活性成分的孔。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言相應(yīng)的劑型是已知的，例如名叫口服滲透治療系統(tǒng)(OROS)的劑型，其用于制備的合適物質(zhì)和方法在US4,612,008,US 4,765,989及US 4,783,337中可以找到。因此相應(yīng)的內(nèi)容作為參考引用并被認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的亞單位(X)為片形式，其邊緣面及任選兩個(gè)主要面之一用含有組分(c)和/或(d)和/或(f)的隔離層(Z′)覆蓋。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解用于根據(jù)本發(fā)明制備各劑型的一個(gè)或多個(gè)亞單位(X)或(Y)及任選存在的一個(gè)或多個(gè)分隔層(Z)和/或一個(gè)或多個(gè)隔離層(Z′)的輔助物質(zhì)，將隨其在劑型中的排列功能、給藥方式而變化，并隨任選存在的組分(a)和/或(b)和/或(e)及組分(c)和/或(d)和/或(f)的特定活性成分的功能而變化。在各情況中，具有必要性質(zhì)的物質(zhì)本身對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。
如果組分(c)和/或(d)和/或(f)從根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的亞單位(Y)中的釋放被借助于覆蓋、優(yōu)選隔離層防止，該亞單位可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)物質(zhì)組成，條件是它們含有至少一種聚合物(C)和任選(D)，及優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明已經(jīng)制備出。
如果相應(yīng)的隔離層(Z′)不提供防止組分(c)和/或(d)和/或(f)的釋放，應(yīng)選擇該亞單位的物質(zhì)使得特定組分(c)和/或(d)從亞單位(Y)中的釋放事實(shí)上被排除。
為此目的，可優(yōu)選使用下述適用于隔離層制備的物質(zhì)。
優(yōu)選的物質(zhì)為選自以下的物質(zhì)烷基纖維素、羥烷基纖維素、葡聚糖、硬化葡聚糖、甘露聚糖、黃原膠；聚[雙(對(duì)-羧基苯氧基)丙烷和癸二酸的共聚物，優(yōu)選摩爾比20∶80的共聚物(商業(yè)上以Polifeprosan20出售)；羧甲基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝化纖維素、基于(甲基)丙烯酸及其酯的聚合物、聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯(polyalkylenes)、聚烷二醇、聚環(huán)氧烷、聚亞烷基對(duì)苯二酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、鹵化聚乙烯、聚乙交酯、聚硅氧烷及聚氨酯及其共聚物。
特別合適的物質(zhì)可選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丁基甲基纖維素、乙酸纖維素、丙酸纖維素(低、中或高分子量)、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羧甲基纖維素、三乙酸纖維素、纖維素硫酸鈉、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚甲基丙烯酸異丁基酯、聚甲基丙烯酸己酯、聚甲基丙烯酸異癸基酯、聚甲基丙烯酸月桂基酯、聚甲基丙烯酸苯基酯、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸異丙基酯、聚丙烯酸異丁基酯、聚丙烯酸十八烷基酯、聚乙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚對(duì)苯二甲酸1，2-乙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯異丁基醚、聚乙酸乙烯酯及聚氯乙烯。
特別合適的共聚物可選自甲基丙烯酸丁酯與甲基丙烯酸異丁酯的共聚物、甲基乙烯基醚與馬來(lái)酸的高分子量共聚物、甲基乙烯基醚與馬來(lái)酸單乙酯的共聚物、甲基乙烯基醚與馬來(lái)酸酐的共聚物及乙烯基醇與乙酸乙烯酯的共聚物。
再一些特別適用于配制隔離層的物質(zhì)有淀粉填充的聚己內(nèi)酯(WO98/20073)、脂族聚酯酰胺(DE 19 753 534 A1，DE 19 800 698 A1，EP 0 820 698 A1)、脂族和芳族聚酯尿烷(DE 19822979)；聚羥基鏈烷酸酯，特別是聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯；酪蛋白(DE 4 309 528)、聚交酯和共聚交酯(DE 0 980 894 A1)。因此相應(yīng)的描述作為參考文獻(xiàn)引用并認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分。
上述物質(zhì)可任選與另外的、本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)輔助物質(zhì)共混，這些輔助物質(zhì)優(yōu)選選自甘油單硬脂酸酯、半合成甘油三酯衍生物、半合成甘油酯、氫化蓖麻油、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、甘油二十二烷酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、滑石、苯甲酸鈉、硼酸和膠體二氧化硅、脂肪酸、取代的甘油三酯、甘油酯、聚氧烷二醇及其衍生物。
如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型包含分隔層(Z′)，所述層，同未覆蓋的亞單位(Y)一樣，優(yōu)選可由上述描述用于隔離層的物質(zhì)組成。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解活性成分或組分(c)和/或(d)從特定的亞單位中釋放可通過(guò)該分隔層的厚度控制。
根據(jù)本發(fā)明制備的劑型表現(xiàn)出活性成分的控制釋放。對(duì)于患者的日重復(fù)給藥，它優(yōu)選適合，例如用于抗人患者的疼痛。
根據(jù)本發(fā)明制備的劑型可包含一種或多種活性成分，至少部分為進(jìn)一步延緩釋放形式，其中延緩釋放可借助于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)物質(zhì)和方法實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)將活性成分置入延緩釋放骨架中或通過(guò)采用一種或多種延緩釋放包衣。然而，必須控制活性成分的釋放使得在各情況中滿足上述條件，例如，如果正確給予該劑型，活性成分或那些活性成分事實(shí)上在任選存在的組分(c)和/或(d)能發(fā)揮破壞作用之前完全釋放。
此外，加入影響控制釋放的物質(zhì)必須不損害必要的硬度。
根據(jù)本發(fā)明制備的劑型的控制釋放優(yōu)選通過(guò)將活性成分置于骨架中實(shí)現(xiàn)。起骨架材料作用的輔助物質(zhì)控制活性成分的釋放。例如，骨架材料可為親水性、形成凝膠的物質(zhì)，其中活性成分的釋放主要通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)行；或?yàn)槭杷晕镔|(zhì)，其中活性成分的釋放主要通過(guò)骨架中小孔的擴(kuò)散進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、生理上可接受的疏水性物質(zhì)可用作骨架材料。聚合物，特別優(yōu)選纖維素醚、纖維素酯和/或丙烯酸樹(shù)脂優(yōu)選用作親水性骨架材料。乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物例如其鹽、酰胺或酯非常特別優(yōu)選用作骨架材料。
也優(yōu)選由疏水性物質(zhì)，例如疏水性聚合物、蠟、脂肪、長(zhǎng)鏈脂肪酸、脂肪醇或相應(yīng)的酯或醚或其混合物制備的骨架材料。C12-C30脂肪酸和/或C12-C30脂肪醇的單-或二甘油酯和/或蠟或其混合物特別優(yōu)選用作疏水性物質(zhì)。
也可使用上述親水性和疏水性物質(zhì)的混合物作為骨架材料。
此外，根據(jù)本發(fā)明獲得的用于實(shí)現(xiàn)至少500N斷裂強(qiáng)度的組分(C)和任選存在的組分(D)，其本身可用作另外的骨架材料。
如果根據(jù)本發(fā)明制備的劑型將用于口服給藥，它優(yōu)選也可包含能抵抗胃液并隨釋放環(huán)境pH值的函數(shù)溶出的包衣。
通過(guò)該包衣，可確保根據(jù)本發(fā)明制備的劑型經(jīng)過(guò)胃不溶出，并且活性成分僅在腸道釋放。抵抗胃液的包衣優(yōu)選于pH值在5-7.5之間溶解。
控制活性成分釋放和采用抵抗胃液包衣的相應(yīng)物質(zhì)和方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，例如在“Coated Pharmaceutical DosageForms-Fundamentals，Manufacturing Techniques，BiopharmaceuticalAspects，Test Methods and Raw Materials”，Kurt H.Bauer，K.Lehmann，Hermann P.Osterwald，Rothgang，Gerhart，第一版，1998，MedpharmScientific Publishers中描述的。相應(yīng)的文獻(xiàn)內(nèi)容因此作為參考引用并且認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分。
測(cè)定斷裂強(qiáng)度的方法A)為了確證聚合物是否可用作組分(C)或(D)，使用150N的力，在至少相應(yīng)于聚合物軟化點(diǎn)并借助于該聚合物的DSC圖測(cè)定的溫度下，將該聚合物壓成直徑10mm、高5mm的片。用以該方式制備的片劑，按照歐洲藥典1997年版，143、144頁(yè)，方法no.2.9.8中公布的測(cè)定片劑斷裂強(qiáng)度的方法，采用下述儀器測(cè)定斷裂強(qiáng)度。用于測(cè)定的儀器是Zwick GmbH & Co.KG，UIm，Germany的“TMTC-FR2.5TH.D09”型號(hào)的單柱臺(tái)式材料測(cè)試儀，F(xiàn)max＝2.5kN，最大拉伸1150mm，該儀器應(yīng)裝備一個(gè)柱和一個(gè)轉(zhuǎn)軸，在100mm之后的間隙及可在0.1-800mm/分鐘之間調(diào)節(jié)的測(cè)試速度以及測(cè)試控制軟件。測(cè)定使用壓力活塞進(jìn)行，該壓力活塞具有旋入式嵌件及汽缸(直徑10mm)、力傳感器、Fmax 1kN、直徑＝8mm，等級(jí)0.5從10N、等級(jí)1從2N至ISO7500-1，具有生產(chǎn)商的測(cè)試證明M-DIN 55350-18(Zwick gross forceFmax＝1.45kN)(所有儀器均來(lái)自Zwick GmbH & Co.KG，UIm，Germany)，測(cè)試儀的訂貨號(hào)為BTC-FR 2.5TH.D09，力傳感器的訂貨號(hào)為BTC-LC 0050N.P01，定心裝置的訂貨號(hào)為BO 70000 S06。
圖3顯示片劑的斷裂強(qiáng)度測(cè)定，特別是在測(cè)定之前和測(cè)定期間，用于該目的的片(4)調(diào)節(jié)裝置(6)。為了達(dá)到該目的，片(4)借助于兩個(gè)2-部分夾鉗裝置置于施力裝置(未顯示)的上壓力板(1)和下壓力板(3)之間，一旦確立了待測(cè)定片劑的調(diào)節(jié)和定心必要的間隙(5)，在各情況下該2-部分夾鉗裝置用上下壓力板牢固地扣緊(未顯示)。在各情況下，在它們被安放的壓力板上，間隙(5)可通過(guò)水平地向外或向內(nèi)移動(dòng)該2-部分夾鉗裝置確立。
被認(rèn)為抗特殊負(fù)載斷裂的片劑不僅包括那些未斷裂的而且也包括在力的作用下可能遭受可塑性變形的那些片劑。
根據(jù)本發(fā)明獲得的劑型的斷裂強(qiáng)度通過(guò)所述測(cè)定方法測(cè)定，并且也測(cè)試了不是片劑的劑型。
下面結(jié)合實(shí)施例解釋本發(fā)明。這些解釋僅通過(guò)實(shí)施例的方式給出，并不限制本發(fā)明的整體概念。
實(shí)施例在一系列實(shí)施例中，曲馬朵鹽酸鹽用作活性成分。盡管曲馬朵不是通常的具有濫用潛在性的活性成分，因?yàn)樗挥傻聡?guó)麻醉劑法規(guī)管理，而且曲馬朵是具有良好水溶性的阿片樣物質(zhì)類(lèi)成員，所以為了簡(jiǎn)化試驗(yàn)工作，還是使用曲馬朵鹽酸鹽。
實(shí)施例1
將曲馬朵鹽酸鹽和聚環(huán)氧乙烷粉末及羥丙基甲基纖維素在自由沉降混合機(jī)中混合。然后將硬脂酸鎂粉末混入其中。在Korsch EK0偏心壓片機(jī)上將該粉末混合物壓成片。壓片工具的直徑為10mm、曲率半徑為8mm。借助于實(shí)驗(yàn)室熱封儀(Kopp實(shí)驗(yàn)室密封儀SPGE 20，Kopp的Hot & Cold tack熱-封縫接強(qiáng)度(seam strength)測(cè)試儀)進(jìn)一步加工這些片劑。熱封條替換成兩個(gè)金屬橫桿，其中各金屬橫桿磨有直徑10mm及半徑8mm的凹面。凹面的表面用聚四氟乙烯涂覆。一旦熱封條被置于熱封儀上，兩個(gè)補(bǔ)充的凹面產(chǎn)生片劑在各情況下被放置其中的鏡片形狀。熱封條預(yù)先加熱至130℃，放入片劑，然后施以750N的力，保持2.5分鐘。
用上述方法測(cè)定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施以500N的力時(shí)，未出現(xiàn)斷裂。片劑不能用錘粉碎，也不能借助于槌和研缽粉碎。
活性成分曲馬朵從片劑中的體外釋放按照歐洲藥典，用帶沉降籃槳式攪拌裝置測(cè)定。釋放介質(zhì)的溫度為37℃，攪拌槳的轉(zhuǎn)動(dòng)速率為75min-1。所用的釋放介質(zhì)為pH 6.8的腸液。在各情況下、在任一時(shí)間，活性成分釋放至溶出介質(zhì)的量用分光光度法測(cè)定。
實(shí)施例2
按實(shí)施例1所述，制備直徑為10mm及曲率半徑為8mm的片。
除了密封條加熱到100℃外，片劑也按實(shí)施例1進(jìn)一步加工。
用上述方法測(cè)定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施以500N的力時(shí)，未出現(xiàn)斷裂。片劑不能用錘粉碎，也不能借助于槌和研缽粉碎。
活性成分從制劑中的體外釋放按照歐洲藥典，用帶沉降籃槳式攪拌裝置測(cè)定。釋放介質(zhì)的溫度為37℃，攪拌槳的轉(zhuǎn)動(dòng)速率為75min-1。所用的釋放介質(zhì)為pH 6.8的腸液。在各情況下、在任一時(shí)間，活性成分釋放至溶出介質(zhì)的量用分光光度法測(cè)定。
實(shí)施例3
片劑按實(shí)施例1所述制備。片劑也按實(shí)施例1所述進(jìn)一步加工。
用上述方法測(cè)定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施以500N的力時(shí)，未出現(xiàn)斷裂。片劑不能用錘粉碎，也不能借助于槌和研缽粉碎。
活性成分從制劑中的體外釋放按照歐洲藥典，用帶沉降籃槳式攪拌裝置測(cè)定。釋放介質(zhì)的溫度為37℃，攪拌槳的轉(zhuǎn)動(dòng)速率為75min-1。所用的釋放介質(zhì)為pH 6.8的腸液。在各情況下、在任一時(shí)間，活性成分釋放至溶出介質(zhì)的量用分光光度法測(cè)定。
實(shí)施例4
片劑按實(shí)施例1所述制備。
然后片劑在微波爐中、于700瓦特加熱10分鐘。再按實(shí)施例1所述進(jìn)行加工，不同之處在于使用各包括5個(gè)凹面的2個(gè)熱封條，并使用加熱到100℃的密封條，在各情況下將5個(gè)加熱的片劑暴露在1000N的力中，保持30秒。
用上述方法測(cè)定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施以500N的力時(shí)，未出現(xiàn)斷裂。片劑不能用錘粉碎，也不能借助于槌和研缽粉碎。
實(shí)施例5
片劑按實(shí)施例1所述制備。
然后片劑在N2氣氛中、于110℃下，在循環(huán)空氣室中加熱45分鐘。片劑按實(shí)施例4所述進(jìn)一步加工，不同之處在于密封條加熱到130℃。
用上述方法測(cè)定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施以500N的力時(shí)，未出現(xiàn)斷裂。片劑不能用錘粉碎，也不能借助于槌和研缽粉碎。
實(shí)施例6
片劑按實(shí)施例1所述制備。
按實(shí)施例1所述進(jìn)行進(jìn)一步加工，不同之處在于密封條加熱到130℃，并且當(dāng)置于10N的力時(shí)片劑在下條預(yù)加熱2分鐘。然后片劑在壓縮后于130℃施以1000N的力，保持20秒。
用上述方法測(cè)定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施以500N的力時(shí)，未出現(xiàn)斷裂。片劑不能用錘粉碎，也不能借助于槌和研缽粉碎。
實(shí)施例7
將上述量的丁基羥基甲苯溶解于0.6g乙醇(96％)中。將該溶液與聚乙二醇6000混合，然后于40℃干燥12小時(shí)。將除了硬脂酸鎂外所有另外的組分加入，并在自由沉降混合機(jī)中混合15分鐘。然后將硬脂酸鎂混入其中。該混合物過(guò)0.8mm篩。
使用Korsch EK0偏心壓片機(jī)，用過(guò)篩的混合物制備片劑(直徑10mm，曲率半徑8mm)。然后在干燥室中，在N2氣氛中加熱這些片劑至80℃，保持15分鐘。
熱片在偏心壓片機(jī)(Kilian/IMA，型號(hào)SP 300)上，用80kN的力再壓。所用工具是直徑為11mm及曲率半徑為8mm的壓片沖。
用上述方法測(cè)定片劑的斷裂強(qiáng)度。當(dāng)施以500N的力時(shí)，未出現(xiàn)斷裂。片劑不能用錘粉碎，也不能借助于槌和研缽粉碎。
活性成分從制劑中的體外釋放按照歐洲藥典，用帶沉降籃槳式攪拌裝置測(cè)定。釋放介質(zhì)的溫度為37℃，攪拌槳的轉(zhuǎn)動(dòng)速率為75min-1。所用的釋放介質(zhì)為pH 6.8的腸液。在各情況下、在任一時(shí)間，活性成分釋放至溶出介質(zhì)的量用分光光度法測(cè)定。
權(quán)利要求
1.一種具有至少降低濫用潛在性的固體藥物劑型的制備方法，其特征在于a)通過(guò)施力將制劑混合物形成成型制品，所述制劑混合物含有至少一種具有濫用潛在性的活性成分、至少一種具有至少500N斷裂強(qiáng)度的合成或天然聚合物(C)以及任選的輔助物質(zhì)(B)，b)任選將所成型制品分?jǐn)?，并任選在各情況下按尺寸分等級(jí)，和c)在至少加熱至聚合物(C)的軟化點(diǎn)后或期間，將所成型制品暴露于力下直到它們具有至少500N的裂斷硬度，任選提供給它們覆蓋，并任選將所有成型制品再混合在一起。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述方法連續(xù)或不連續(xù)進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述制劑混合物包含至少30％重量限度的組分(C)。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述制劑混合物包含至少50％重量限度的組分(C)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于a)所述制劑混合物的成型在施用至少0.5kN的力并任選加熱至小于60℃進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于根據(jù)c)，在施用至少0.1kN的力、優(yōu)選1kN-120kN前或期間，所述成型制品被加熱至至少60℃。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于根據(jù)a)或c)的施力借助于壓機(jī)進(jìn)行，優(yōu)選壓片機(jī)、成型輥或裝備輥的成型帶。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于根據(jù)a)的成型得到片劑。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于根據(jù)a)的成型得到最小尺寸為0.5mm、優(yōu)選1-3.5mm的多顆粒劑型。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于阿片類(lèi)活性成分用作活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及防濫用、熱成型給藥形式的制備方法，所述給藥形式除一種或幾種具有濫用潛在性的活性物質(zhì)外，還含有至少一種斷裂抗力至少500N的合成或天然聚合物，以及任選的生理相容輔助物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K31/5513GK1917862SQ200480041854
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2004年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月24日
發(fā)明者J·巴托洛梅厄斯, E·阿克瑙-馬里克 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司