專利名稱：硼替佐米在制備治療poems綜合癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及硼替佐米在制備治療POEMS綜合癥的 藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
POEMS綜合癥又稱Crow-Fukase綜合癥或Takatsuki綜合癥，是一組以多發(fā)性周 圍神經(jīng)病和單克隆漿細(xì)胞增生為主要表現(xiàn)的多系統(tǒng)疾病，即以多發(fā)性周圍神經(jīng)病變(P)、臟 器腫大(0)、內(nèi)分泌病變(E)、單克隆丙種球蛋白病(M)和皮膚損害(S)為主要特征的一組 癥候群。國內(nèi)多參考Nakanishi提出的標(biāo)準(zhǔn)①慢性進(jìn)行性多發(fā)周圍神經(jīng)病包括周圍神 經(jīng)病、視乳頭水腫、腦脊液蛋白升高；②肝脾淋巴結(jié)腫大；③內(nèi)分泌改變包括男性乳腺增 生、陽痿，女性閉經(jīng)，糖耐量異常；④異常M球蛋白血癥；⑤皮膚改變皮膚增厚、色素沉著、 多毛；⑥視乳頭水腫；⑦副癌綜合癥、低熱、肢體水腫、漿膜腔積液、杵狀指，真紅和血小板 增多癥等。凡有該綜合征三項(xiàng)臨床特征便可診斷，其中多發(fā)性神經(jīng)病變及異常球蛋白血癥 最為重要。2007年Dispenzieri在美國Blood review雜志上發(fā)表了最新POEMS的診斷標(biāo) 準(zhǔn)，認(rèn)為符合多發(fā)性神經(jīng)病變和單克隆性漿細(xì)胞增生異常及另外其他1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及至少 1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)，則診斷成立，見表1。表1 POEMS綜合癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 由于POEMS綜合癥患者常會(huì)因逐漸進(jìn)展的神經(jīng)病變，大量的多漿膜腔積液和血栓 性疾病而嚴(yán)重影響生存質(zhì)量甚至危及生命。如逐漸進(jìn)展的外周神經(jīng)病變、心肺功能衰竭、進(jìn) 行性營養(yǎng)不良、感染、毛細(xì)血管滲漏綜合征、嚴(yán)重的血栓形成事件和腎功能衰竭，因此早期 診斷和有效的治療對于改善POEMS患者的預(yù)后和生存質(zhì)量意義重大。然而由于POEMS綜合 癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，至今尚未有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案及有效的藥物，也缺乏隨機(jī) 對照研究，大部分的治療意見推薦源于回顧性研究，如對于單個(gè)或局部有多個(gè)骨質(zhì)硬化病 變的患者可以實(shí)施放療，有效率可達(dá)50%，如果病變累及多系統(tǒng)則推薦全身治療，包括皮質(zhì) 激素、烷化劑為主的方案，有條件患者可實(shí)施高劑量化療結(jié)合自體造血干細(xì)胞移植以提高 療效，既往研究還表明對于POEMS的慢性炎性脫髓鞘性的神經(jīng)病變用血漿置換和靜脈丙球 治療無顯效。因此，目前對于治療POEMS綜合癥，特別是治療該疾病的有效藥物任處于尋找 之中。硼替佐米，化學(xué)名稱為[(lR)-3-甲基-1_[[(2S)-1-氧-3-苯基-2_[(吡嗪羧 基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，是第一個(gè)進(jìn)入臨床應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑，目前被美 國FDA批準(zhǔn)推薦用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)和套細(xì)胞淋巴瘤的治療。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試 驗(yàn)證明硼替佐米能夠延遲包括MM在內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的生長、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制血管新生。 近來的體內(nèi)和體外試驗(yàn)顯示硼替佐米可以增加化療藥物的敏感性，并能克服骨髓瘤細(xì)胞對 地塞米松、阿霉素和馬法蘭等藥物的耐藥。但是，硼替佐米在治療中亦存在毒副作用，包括 白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、乏力，其中最常見的不良反應(yīng)是會(huì)導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變(PN)， 主要是感覺神經(jīng)，因此，如果患者本身患有嚴(yán)重的外周神經(jīng)病變，往往是應(yīng)用硼替佐米的禁 忌癥。而外周神經(jīng)病變亦是POEMS中最主要的影響病人生活質(zhì)量的臨床表現(xiàn)之一，且呈現(xiàn) 逐步加重的趨勢，故一般認(rèn)為硼替佐米不宜在POEMS綜合癥中應(yīng)用。也正因?yàn)榇嬖趯ι鲜?治療毒副反應(yīng)的客觀情況，國內(nèi)外并沒有硼替佐米治療POEMS綜合癥相關(guān)的臨床治療報(bào)道 及實(shí)驗(yàn)之佐證。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服治療POEMS綜合癥中的偏見，提供硼替佐米在制備治療 POEMS綜合癥的藥物中的應(yīng)用，提供一種治療POEMS綜合癥有效治療藥物，從而為治療POEMS綜合癥這一臨床難題提供一種有效、安全的治療新途徑——蛋白酶體抑制劑(硼替 佐米)靶向治療途徑。結(jié)合具體實(shí)施例，闡述如下病例資料患者，男，36歲，因“乏力伴下肢水腫半年，四肢麻木3月余”于 2008-01-23我院就診?；颊甙肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)乏力，雙下肢凹陷性水腫，患者出現(xiàn)行動(dòng) 障礙，不能直立和行走，輪椅出行。同時(shí)出現(xiàn)間歇性低熱，3月余前開始出現(xiàn)四肢發(fā)麻，從雙 上肢指尖開始，逐漸至手掌，并出現(xiàn)軀干及上肢散在紅色小結(jié)節(jié)，無疼痛、瘙癢，左乳出現(xiàn)無 痛性結(jié)節(jié)，夜間盜汗明顯。入院查體多血質(zhì)面容，軀干及上肢見散在軟疣，左側(cè)乳房中度隆 起，質(zhì)中有觸痛和硬結(jié)，乳暈色深，雙下肺呼吸音低，腹軟，脾肋下3cm，雙腕及雙踝關(guān)節(jié)以下 深淺感覺減退，四肢近端肌力(MRC) IV級，遠(yuǎn)端III級，雙下肢輕度水腫。輔助檢查血常規(guī)正常，生化ALB36g/L, GLB 30. 7g/L, Cr 45umol/L, Ca 1. 98mmol/L, LDH 103U/L，血 3 2-微球蛋白:2. 77ug/L，尿 3 2-微球蛋白:0. 66ug/L;免 疫固定電泳血清IgA 10. 10g/L,血入-輕鏈3. 47g/L ；體液免疫:IgG 9. 14g/L，IgA 14. 5g/L 丨，IgM 2. 04g/L,入-輕鏈825mg/dL 丨，Kappa-輕鏈 877mg/dL ；血清 VEGF 350. 26pg/ml ；尿本周氏蛋白陰性；骨穿漿細(xì)胞比例增高，占9%，可見幼漿，雙核漿；染色 體正常；影像學(xué)檢查胸部B超示左側(cè)可見前后徑20mm無回聲區(qū)，右側(cè)16，雙側(cè)胸腔積 液。腹部B超脾臟腫大，雙腎未見異常。心超少量心包積液；X線左側(cè)少量胸腔積液； 胸部CT 兩側(cè)胸腔積液，伴兩下肺部分膨脹不全，兩腋下淋巴結(jié)腫大；ECT示鼻骨代謝活躍。治療結(jié)合病史和輔助檢查，該患者診斷為P0EMS綜合癥；本病治療曾先后應(yīng)用 VAD (長春新堿+阿霉素+地塞米松)、CMP (環(huán)磷酰胺+馬法蘭+強(qiáng)的松)、AD (阿霉素+地 塞米松)方案化療均未達(dá)緩解，患者四肢末梢皮膚麻木較前稍有好轉(zhuǎn)，但仍不能獨(dú)立行走， 指間關(guān)節(jié)屈曲時(shí)輕度障礙，偶爾出現(xiàn)足背輕度水腫，伴有雙乳頭腫脹不適，復(fù)查體液免疫發(fā) 現(xiàn)IgA水平10. 4g/L g/L，A輕鏈768mg/dL ；血清游離輕鏈\輕鏈64. 2mg/L丨，k輕鏈 7.26mg/L，k/入0. 11 丨(0.26-1.65)；血清 VEGF :317. 48pg/ml ；骨髓檢查提示漿系 7%，幼 漿3.5%。遂更改方案，應(yīng)用硼替佐米，并保留原治療方案中的地塞米松以及采用與阿霉素 藥理效果一致的楷萊進(jìn)行治療，患者在五個(gè)月內(nèi)接受該方案治療4個(gè)療程，具體為硼替佐 米1. 3-1. 6mg/m2 iv qwX4 次，偕萊 40mg ivgtt qd d3，地塞米松10mg ivgtt qd dl_4， (以下簡稱VDD)。療效VDD治療2個(gè)療程后該患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查較治療前逐漸好轉(zhuǎn)，4 個(gè)療程后臨床癥狀明顯改善，具體為雙手雙足遠(yuǎn)端麻木感消失，四肢遠(yuǎn)端肌力恢復(fù)正常， 患者由坐輪椅改善為能獨(dú)自直立行走，下蹲，上樓，做家務(wù)；雙乳脹痛消失，左乳硬結(jié)消失； 多漿膜腔積液消失，脾臟大小恢復(fù)正常水平。輔助檢查體液免疫IgA:由10.4g/L降至 4. 28g/L，輕鏈768mg/dL降至402mg/dL ；骨髓中的漿細(xì)胞比例由7 %降至0 %，幼漿細(xì)胞由 3. 5%降至0%，骨髓達(dá)完全緩解。免疫固定電泳血IgA 10. 10g/L降至3. 23g/L，入-輕鏈 3. 47g/L降至2. 06g/L,而且異常濃集區(qū)帶消失；血清游離輕鏈水平入-輕鏈由64. 2mg/L 降至正常水平18. 2mg/L, k/入比值0. 29 (正常范圍0. 26 1. 65)，見表2。本發(fā)明通過臨床治療實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)硼替佐米降低了患者血清中的VEGF水平，并使其 明顯下降至正常水平。硼替佐米通過抑制克隆性漿細(xì)胞的增殖，或者通過促進(jìn)克隆性漿細(xì) 胞的凋亡，抑制其分泌和旁分泌VEGF及各種炎性細(xì)胞因子，從而改善血管生成和異?；罨难装Y狀態(tài)，顯然，蛋白酶體抑制劑在治療POEMS綜合癥的治療中具有顯著療效及有益效果。其次，本發(fā)明克服了硼替佐米因其存在外周神經(jīng)病變(PN)不良反應(yīng)導(dǎo)致不能應(yīng)用于治 療以逐步加重的外周神經(jīng)病變?yōu)橹饕卣鞯腜OEMS綜合癥的偏見，并取得了出人意料的應(yīng) 用治療效果。由于外周神經(jīng)病變(PN)不僅是POEMS中最主要的影響病人生活質(zhì)量的臨床 表現(xiàn)，而且也是硼替佐米治療中比較常見并頗具挑戰(zhàn)的不良事件，因此，方案的設(shè)計(jì)將硼替 佐米改為每周應(yīng)用，并從小劑量開始(1.3mg/m2)，在病人1.3mg/m2良好耐受的基礎(chǔ)上，在 第二個(gè)到第四個(gè)療程療程中將硼替佐米加量至1. 6mg/m2每周一次，每療程共四次。該患者 經(jīng)過四個(gè)療程的治療后外周神經(jīng)病變不但沒有加重，相反取得了臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查顯 著改善的療效，證明了在POEMS的治療過程中硼替佐米的療效超越了其潛在的外周神經(jīng)病 變的毒性風(fēng)險(xiǎn)和副作用，取得了完全緩解的出色療效。因此，硼替佐米可有效地應(yīng)用于治療 POEMS綜合癥，即POEMS綜合癥是硼替佐米治療適應(yīng)癥之一。以硼替佐米治療POEMS綜合癥這一結(jié)果，提供了 POEMS綜合癥的又一治療的新途 徑——蛋白酶體抑制劑靶向治療途徑，并克服了 POEMS綜合癥的治療偏見，為探索POEMS的 發(fā)病機(jī)制和治療手段提供了寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)也為治療POEMS綜合癥這一 臨床難題提供一種有效、安全的治療方案。表2 POEMS患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較 *,脾腫大，有胸腔積液和心包積液。
權(quán)利要求
硼替佐米在制備治療POEMS綜合癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了硼替佐米在制備治療POEMS綜合癥的藥物中的應(yīng)用，提供一種治療POEMS綜合癥有效治療藥物，從而為治療POEMS綜合癥這一臨床難題提供一種有效、安全的治療新途徑——蛋白酶體抑制劑(硼替佐米)靶向治療途徑。
文檔編號A61P5/00GK101856363SQ200910049210
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日
發(fā)明者劉躍均, 吳德沛, 周惠芬, 唐曉文, 孫愛寧, 施曉蘭, 薛勝利, 阮長耿, 顧斌 申請人:蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院