專利名稱：磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸二鈉鹽制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸肌酸二鈉鹽為一種心臟手術(shù)時(shí)加入心臟停搏液中保護(hù)心肌或缺血狀態(tài)下治療心肌代謝異常的藥物，目前磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法有化學(xué)合成法、生物合成法、生物提取法和酶催化法。用化學(xué)合成法制備磷酸肌酸二鈉鹽是目前獲得外源性磷酸肌酸二鈉鹽的一個(gè)主要途徑?；瘜W(xué)合成方法中包括鋇鹽工藝和無鋇鹽工藝。鋇鹽工藝多以肌酸為原料合成磷酸肌酸，如趙春山等在文獻(xiàn)(哈爾濱理工大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，9 (4) =124-126)采用的方法，該法收率較低，原料不能回收，浪費(fèi)較大。且若使用了鋇鹽，純化不好則有可能會(huì)帶入產(chǎn)品中，影響產(chǎn)品安全性，因此無鋇鹽工藝成為磷酸肌酸鈉合成的主要開發(fā)方向。無鋇鹽工藝如最早專利US3632603報(bào)道了由肌酐先與三氯氧磷制備得到氯代磷酰肌酐，再經(jīng)氫氧化鈉水解、中和得到磷酸肌酸二鈉鹽，但因該生產(chǎn)工藝形成大量無機(jī)鹽，文中并未提及無機(jī)鹽的純化方法。專利US3036087以亞磷酸二芐酯及甲基異硫脲為原料經(jīng)多步反應(yīng)合成磷酸肌酸鈉，此法合成路線較長(zhǎng)，且反應(yīng)中使用了氧化汞等劇毒試劑，故在實(shí)際生產(chǎn)中安全防護(hù)要求高，且成本也相應(yīng)較高。中國(guó)專利CN101274943A以肌酸和烷基醇或四級(jí)銨反應(yīng)，再經(jīng)過與亞磷酸二芐酯縮合，最后經(jīng)過水解和脫保護(hù)，得到磷酸肌酸二鈉鹽，但該方法使用了一類溶劑，有劇毒，而且也采用了鈀炭脫保護(hù)，成本較高。湯磊等在文獻(xiàn)(磷酸肌酸二鈉的制備.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009, 40(3): 172 173)中提到的工藝路線，以二苯基磷酰氯和肌酸酐為原料，先得到二苯基磷酸肌酸酐，在經(jīng)脫保護(hù)和開環(huán)得到磷酸肌酸鈉，由于脫保護(hù)時(shí)需要使用較大量的氧化鉬催化劑，從而導(dǎo)致成本較高。

生物合成法如意大利專利IT1044765和中國(guó)專利CN1478899A所述，該法具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速率快和專一性強(qiáng)等特點(diǎn)。但酶催化法的缺點(diǎn)在于不易控制最佳條件，且反應(yīng)結(jié)束后除去蛋白比較困難。生物提取法主要以肌肉組織為原料，該方法所用的肌肉組織中磷酸肌酸相對(duì)含量偏低，成本相對(duì)較高。中國(guó)專利CN1478899A公開了一種采用從兔肌肉中提取的磷酸肌酸激酶，以ATP和肌酸為原料，生物酶催化合成磷酸肌酸二鈉鹽的方法。該方法未解決產(chǎn)品在水中生成后分離純化的問題，且因使用動(dòng)物來源的酶，給磷酸肌酸二鈉鹽產(chǎn)品帶來病毒和微生物等方面的再次污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供一種高純度磷酸肌酸二鈉鹽。本發(fā)明提供的高純度磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)便，步驟短，收率高，生產(chǎn)成本低，污染小，所制得的產(chǎn)品純度高。本發(fā)明制備高純度磷酸肌酸二鈉鹽的方法，其實(shí)施方案如下:
1、二氯磷酰肌酸酐制備
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，以肌酸酐和三氯氧磷為起始原料，將兩者投入反應(yīng)釜，攪拌加熱至回流15飛Omin后，減壓濃縮至黃色稠狀物，加入2 10倍重的甲苯，冷至室溫，析出固體，過濾烘干，得到二氯磷酰肌酸酐。2、磷酸肌酸二鈉鹽粗品制備
-50C以下，將二氯磷酰肌酸酐溶于加有f 5倍重量的陰離子交換樹脂和0.5^0.7倍重氫氧化鈉的水溶液中，控溫0°C以下至加畢，室溫水解2 4h后，控制pH 13^14,升溫至6(T70°C進(jìn)行開環(huán)，保持0.5^2h后，冷至室溫，陽離子樹脂調(diào)pH至8 9，加入活性炭脫色，過濾，濾液升溫至50~60°C，滴加13 15倍重的無水乙醇至完全析晶，降溫至室溫，過濾，干燥得到磷酸肌酸二鈉鹽粗品。3、磷酸肌酸二鈉鹽成品制備
磷酸肌酸二鈉鹽粗品溶于5 10倍重的純化水中，加入與粗品等重量的陰離子交換樹月旨，攪拌f3h至交換完全，濾去樹脂后用陽離子樹脂調(diào)pH至8 9，過濾后升溫至5(T60°C，再滴加5 10倍重的無水乙醇，攪拌析晶，冷卻后抽濾，35 40°C鼓風(fēng)干燥4 8h，得到磷酸肌酸二鈉鹽。本發(fā)明為了得到高純度的磷酸肌酸二鈉鹽，采用了以下方法:在磷酰肌酐的制備過程中氮?dú)獗Ｗo(hù)，減少了空氣對(duì)三氯氧磷的影響，有效的降低了磷酰肌酐中的雜質(zhì)；在制備磷酸肌酸二鈉鹽粗品的過程中，通過對(duì)加入氫氧化鈉的量、開環(huán)時(shí)PH和開環(huán)溫度進(jìn)行了考察，降低了產(chǎn)品中的雜質(zhì)，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，以及增加了工藝的穩(wěn)定性；在磷酸肌酸二鈉鹽粗品和成品制備的結(jié)晶過程中，通過高溫滴加乙醇，梯度降溫的方法，有效控制了產(chǎn)品中的雜質(zhì)，提高了產(chǎn)品純度；在粗品和成品步驟中均加入陰離子樹脂純化產(chǎn)品，再經(jīng)過重結(jié)晶，減少了無機(jī)鹽雜質(zhì)。本發(fā)明提供的制備方法收率較高，過量的三氯氧磷可回收套用，本發(fā)明所使用的溶劑均廉價(jià)易得，且可回收套用，生產(chǎn)成本低。本發(fā)明提供的制備方法沒有使用重金屬，不存在重金屬殘留的安全隱患。特別是本發(fā)明所制得的產(chǎn)品磷酸肌酸二鈉鹽純度高，雜質(zhì)少，適合用于制備高質(zhì)量的注射劑。總之，本發(fā)明所提供的制備方法制得的產(chǎn)品質(zhì)量好，且該制備方法操作簡(jiǎn)便，步驟短，收率高，污染小，無重金屬殘留，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。下述實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明。所有在本發(fā)明范圍內(nèi)或等同本發(fā)明的范圍內(nèi)的改變均被本發(fā)明包含。
具體實(shí)施例方式實(shí)例I 二氯磷酰肌酸酐制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)的500ml三口瓶中，加入IOg肌酸酐和300ml重蒸干燥的三氯氧磷，攪拌加熱回流30min，減壓濃縮至黃色稠狀物，向濃縮物中加入60ml甲苯，常溫?cái)嚢栉鼍?h，過濾，減壓干燥，得到二氯磷酰肌酸酐約18g。熔點(diǎn)115 120°C。
實(shí)例2 二氯磷酰肌酸酐制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)的IOOOml三口瓶中，加入80g肌酸酐和2400ml重蒸干燥的三氯氧磷，攪拌加熱回流30min，減壓濃縮至黃色稠狀物，向濃縮物中加入320ml甲苯，常溫?cái)嚢栉鼍?h，過濾，減壓干燥，得到二氯磷酰肌酸酐約145g。熔點(diǎn)115 120°C。
實(shí)例3磷酸肌酸二鈉鹽粗品制備
在三口瓶中加入37g氫氧化鈉和270ml純化水，溶清后加入270g陰離子交換樹脂A600,控溫-5°C以下，緩慢加入54g 二氯磷酰肌酸酐，控溫0°C以下至加畢，室溫?cái)嚢?h后過濾，控制pH 13^14,升溫至70°C開環(huán)0.5h，再降至室溫，陽離子交換樹脂ClOO調(diào)pH至8 9，加入適量活性炭脫色，過濾后升溫至55°C，滴加930ml無水乙醇，析出白色粉末固體，梯度降溫，在1(T15°C攪拌析晶2h，過濾，干燥，得到磷酸肌酸二鈉鹽粗品約39g。
實(shí)例4磷酸肌酸二鈉鹽粗品制備
在三口瓶中加入65g氫氧化 鈉和540ml純化水，溶清后加入324g陰離子交換樹脂A600，控溫0°C以下，緩慢加入108g 二氯磷酰肌酸酐，控溫_5°C以下至加畢，室溫?cái)嚢?h后過濾，控制pH 13^14,升溫至60°C開環(huán)lh，再降至室溫，陽離子交換樹脂ClOO調(diào)pH至8 9，加入適量活性炭脫色，過濾后升溫至50°C，滴加1860ml無水乙醇，析出白色粉末固體，梯度降溫，在1(T15°C攪拌析晶2h，過濾，干燥，得到磷酸肌酸二鈉鹽約77.Sg。
實(shí)例5磷酸肌酸二鈉鹽粗品制備
在三口瓶中加入70g氫氧化鈉和700ml純化水，溶清后加入140g陰離子交換樹脂A600,控溫-5°C以下，緩慢加入140g 二氯磷酰肌酸酐，控溫0°C以下至加畢，室溫?cái)嚢?h后過濾，控制PH 13 14，升溫至65°C開環(huán)2h，再降至室溫，陽離子交換樹脂調(diào)pH至8 9，加入適量活性炭脫色，過濾后升溫至50°C，滴加2407ml無水乙醇，析出白色粉末固體，梯度降溫，在1(T15°C攪拌析晶2h，過濾，干燥，得到磷酸肌酸二鈉鹽約100g。
實(shí)例6磷酸肌酸二鈉鹽成品制備
在IOOml三口瓶中加入IOg磷酸肌酸二鈉鹽粗品，加入50ml純化水使溶清，加入IOg陰離子交換樹脂A600，常溫?cái)嚢鑜lh，過濾，用陽離子交換樹脂ClOO調(diào)pH至8 9，升溫至5(T60°C，滴加50ml無水乙醇，梯度降溫，在(Γ5 °C攪拌析晶2h，過濾，35 40 °C鼓風(fēng)干燥4 8h，得到磷酸肌酸二鈉鹽約5g。分析結(jié)果:HPLC測(cè)定含量:99.2%。
實(shí)例7磷酸肌酸二鈉鹽成品制備
在IOOOml三口瓶中加入50g磷酸肌酸二鈉鹽粗品，加入500ml純化水使溶清，加入50g陰離子交換樹脂A600，常溫?cái)嚢?2h，過濾，用陽離子交換樹脂ClOO調(diào)pH至8 9，升溫至5(T60°C，滴加500ml無水乙醇，梯度降溫，在(T5°C攪拌析晶2h，過濾，35 40°C鼓風(fēng)干燥4 8h，得到磷酸肌酸二鈉鹽約24.5g。分析結(jié)果:HPLC測(cè)定含量:99.2%。
實(shí)例8磷酸肌酸二鈉鹽成品制備
在IOOOml三口瓶中加入IOOg磷酸肌酸二鈉鹽粗品，加入500ml純化水使溶清，加入IOOg陰離子交換樹脂A600，常溫?cái)嚢?3h，過濾，用陽離子交換樹脂ClOO調(diào)pH至8 9，升溫至5(T60°C，滴加500ml無水乙醇，梯度降溫，在(T5°C攪拌析晶2h，過濾，35 40°C鼓風(fēng)干燥4 8h，得到磷酸肌酸二鈉鹽約54.5g。分析結(jié)果:HPLC測(cè)定含量:99.3%。
權(quán)利要求
1.一種制備高純度磷酸肌酸二鈉鹽的方法，所述方法包括如下步驟: (1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，由肌酸酐和三氯氧磷回流反應(yīng)，得到二氯磷酰肌酸酐； (2)-5°C以下，將二氯磷酰肌酸酐溶于加有I飛倍重量的陰離子交換樹脂和0.5、.7倍重的氫氧化鈉水溶液中，然后室溫水解2 4h后，控制pH 13 14，升溫至6(T70°C進(jìn)行開環(huán)，保持0.5^2h后，冷至室溫，陽離子樹脂調(diào)pH值至8 9，加入活性炭脫色，過濾，濾液升溫至5(T60°C，滴加13 15倍重的無水乙醇至完全析晶，降至室溫，過濾，干燥得到磷酸肌酸二鈉鹽粗品； (3)將磷酸肌酸二鈉鹽粗品溶于水中，經(jīng)離子交換樹脂純化，過濾除去樹脂，濾液加入乙醇結(jié)晶，得到高純度的磷酸肌酸二鈉鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法。該制備方法包括如下步驟1)肌酸酐和三氯氧磷回流反應(yīng)，制備二氯磷酰肌酸酐；2)在堿性條件下對(duì)二氯磷酰肌酸酐進(jìn)行水解和開環(huán)反應(yīng)，得到磷酸肌酸二鈉鹽粗品；3)通過純化和重結(jié)晶，得到高純度的磷酸肌酸二鈉鹽成品。本發(fā)明提供的磷酸肌酸二鈉鹽制備方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品收率較高，通過離子交換樹脂純化，產(chǎn)品純度高，使用的溶劑廉價(jià)易得，且可以回收套用，沒有重金屬殘留的安全隱患，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/22GK103172661SQ20111043722
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月23日
發(fā)明者宋顯根, 孟文學(xué), 程朋真 申請(qǐng)人:重慶藥友制藥有限責(zé)任公司