一種磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其步驟為：（a）將肌酸溶于無水乙腈中，在冰浴下加入三氯氧磷和催化劑三乙胺；攪拌，充分反應，得反應液；所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩爾比為1:1-1.5:6-8；（b）在反應液中加入水，水解，再加入無水乙醇，析出晶體；（c）過濾，將濾餅干燥，加入乙醇水溶液，重結晶，得磷酸肌酸純品；（d）將磷酸肌酸純品溶于乙醇水溶液中，加入氫氧化鈉，冷卻，過濾，得濾餅，溶于乙醇水溶液中，重結晶，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品。本發(fā)明在制備過程中三氯氧磷的使用量較小、安全系數(shù)高、成本低、產率高、產品純度高、制備時間短、生產效率高、易操作控制，適于工業(yè)化大規(guī)模生產。
【專利說明】一種磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥用品的制備方法，具體地說是一種磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法。
【背景技術】
[0002]磷酸肌酸鈉鹽作為一種心肌保護藥，已廣泛用于心肌缺血、心室肥厚、心肌梗塞及心衰等各類心臟病的預防和輔助治療，由于其療效好、無任何毒副作用，所以其醫(yī)療價值居同類藥物之首。目前，磷酸肌酸鈉鹽的制備方法主要有酶法、生物提取法及合成法。其中酶法制備磷酸肌酸鈉鹽具有反應條件溫和、反應速率快和專一性強等特點，但是酶反應的最適條件不易控制，且反應結束后去除酶蛋白比較困難，工藝操作較為繁瑣；另外，生物提取法主要以肌肉組織為原料，因肌肉組織中磷酸肌酸的含量相對較低，故成本較高，工業(yè)生產難度較大。因此，合成法仍是制備該藥物的主要方法。如CN 102702253 A公開了一種高含量磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法，其步驟為:采用肌酐和三氯氧磷，按質量比為1: 30-90進行縮合反應，得到肌酐磷酰氯粗品；將肌酐磷酰氯粗品溶于溶劑A中，攪拌后過濾，然后向濾液中加入溶劑B，析出晶體，得到精制的肌酐磷酰氯；將精制的肌酐磷酰氯在氫氧化鈉水溶液中水解，得到高含量磷酸肌酸二鈉鹽；其中，所述溶劑A為鹵代烴；所述溶劑B為脂肪烴。該方法工藝簡單，產量較高，獲得的產品純度為99%，能夠滿足我國注射用藥的使用要求。但是，該方法在工藝生產過程中存在以下弊端:1、原料三氯氧磷為無色透明帶刺激性臭味的液體，在潮濕空氣中劇烈發(fā)煙，其具有中等毒性，半數(shù)致死量(大鼠，經口)380mg/kg，有較強的催淚性和腐蝕性，所以，在制備過程中使用大量的三氯氧磷(肌酐用量的30-90倍)，無論從是生產過程、操作 工藝，還是對人員、設備及環(huán)境保護方面來講，均存在諸多危害；2、在精制肌酐磷酰氯時使用的鹵代烴的也有一定毒性，3、肌酐磷酰氯精制品與氫氧化鈉的反應時間約為16個小時，其制備時間太長，工業(yè)生產效率較低；4、反應操作步驟以及磷酸肌酸二鈉的精制過程都比較繁雜，操作性較差。因此，能研發(fā)一種產量高、純度好、制備時間短、生產效率高、毒性小、安全系數(shù)高的磷酸肌酸鈉鹽的制備工藝，是目前行業(yè)內積極探索的課題。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明的目的就是提供一種磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，以解決現(xiàn)有制備方法中存在工藝繁雜、反應時間長、生產效率低、原料毒性大、產率及純度相對較低的問題。
[0004]本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的:一種磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，它包括以下步驟:
(a)將肌酸溶于無水乙腈中，在冰浴下依次加入三氯氧磷和催化劑三乙胺；攪拌，在-4°C -(TC的條件下進行反應，得反應液；所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩爾比為1:1-1.5:6-8；
(b)在反應液中加入水，攪拌，再加入無水乙醇，析出晶體；所述水與肌酸的摩爾比為:1，所述無水乙醇與反應液的體積比為3-5:1;
(C)過濾，將濾餅干燥，加入乙醇水溶液，重結晶，得磷酸肌酸純品；
Cd)將磷酸肌酸純品溶于體積比濃度為70-90%的乙醇水溶液中，加入氫氧化鈉，冷卻至室溫，過濾，得濾餅，將濾餅溶于乙醇水溶液中，重結晶，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品；所述磷酸肌酸與氫氧化鈉的摩爾比為1: 2。
[0005]本發(fā)明步驟(a)所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩爾比優(yōu)選1: 1.3: 6.5 ;在此優(yōu)選條件下，其催化反應時間最短(2.0 h)，所使用的三氯氧磷的用量最少，產率可達91.4%。
[0006]本發(fā)明步驟(a)所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩爾比優(yōu)選1: 1.5: 8.0 ;在此優(yōu)選條件下，其催化時間較短(2.1 h)，產率最高(92.9%)。
[0007]本發(fā)明步驟(a)所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩爾比優(yōu)選1: 1.4: 7.0，在此優(yōu)選條件下，其催化時間較短(2.1 h)，產率較高(92.5%)。
[0008]本發(fā)明步驟(a)所述肌酸與無水乙腈的質量體積比為1: 10。
[0009]本發(fā)明步驟(C)所述干燥的工藝為在35_45°C下，真空干燥2 h。 [0010]本發(fā)明步驟(c)和步驟(d)中所述乙醇水溶液的體積比濃度為90-98%。
[0011]本發(fā)明步驟(C)和步驟(d)中所述重結晶，其方法是向每克所得濾餅固體中加入5-10 mL乙醇水溶液，升溫至60°C，使其充分溶解，室溫靜置使晶體充分析出，過濾，用乙醇水溶液洗滌濾餅1-2次，將濾餅置于40°C下真空干燥。
[0012]本發(fā)明方法的重要創(chuàng)新之處及其所體現(xiàn)有益效果主要表現(xiàn)在以下幾個方面:
(I)本發(fā)明選擇確定了肌酸、三氯氧磷與三乙胺的獨特配比關系，配合溫和的反應條件，而且還大大縮短了反應時間(催化反應時間僅需2.0-2.5 h)，同時還顯著提高了最終產率(可高達92.9%);由此解決了現(xiàn)有制備方法普遍存在反應時間長、生產效率低、工業(yè)生產能耗大等問題。
[0013](2)本發(fā)明方法顯著減少了三氯氧磷的用量(反應中原料三氯氧磷的使用量僅為肌酸用量的1-1.5倍)，由此克服了現(xiàn)有工藝三氯氧磷添加劑量大、環(huán)境污染嚴重、工藝操作難度大等弊端。
[0014](3)本發(fā)明方法在磷酸肌酸成鈉鹽之前，先通過重結晶的方法將磷酸肌酸進行純化，然后再加入氫氧化鈉反應制得目標產物，這不僅能夠有效提高產率，而且可以避免反應產生的雜質混入最終的產物而影響產品的純度。
[0015](4)本發(fā)明方法在整個純化過程中，所用的大量乙醇溶劑為綠色無污染原料，在使用后均可回收和重復利用，符合國家提出藥品清潔生產的要求。
[0016]本發(fā)明在制備過程中三氯氧磷的使用量較少、安全系數(shù)高、生產成本低、產率高、純度高達99.9%、制備時間短、生產效率高、易操作控制，適于工業(yè)化大規(guī)模生產。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖1為本發(fā)明實施例1制備的磷酸肌酸二鈉二水合物的1H-NMR圖；
圖2為本發(fā)明實施例1制備的磷酸肌酸二鈉二水合物的31P-NMR圖。
【具體實施方式】
[0018]下面實施例用于進一步詳細說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。[0019]實施例1
(1)將131g(I mol)肌酸溶于500 mL的無水乙腈中，在冰浴條件下,先逐漸加入200g(1.3 mol)的三氯氧磷，溶解后，再緩慢加入656g (6.5 mol)的催化劑三乙胺；在_4°C -OV的條件下，攪拌30 min使其充分反應，進行反應，得反應液；
(2)在反應液中加入54mL (3mol)的水，攪拌5 min，再加入1500 mL的無水乙醇，待晶體充分析出；
(3)過濾，將濾餅在40°C下干燥，加入500mL體積比濃度為95%的乙醇水溶液，升溫至600C，使其充分溶解，然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾，用同樣濃度的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸純品；
(4)將磷酸肌酸純品溶于體積比濃度為70%的乙醇水溶液中，加入80g(2 mol)氫氧化鈉，冷卻至室溫，過濾，得濾餅，將濾餅溶于500 mL體積比濃度為95%的乙醇水溶液中，升溫至60°C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾，用體積比濃度為95%的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品233 g0其制備的磷酸肌酸二鈉二水合物進行結構檢測，圖1為1H-NMR圖，圖2為31P-NMR圖。
[0020]實施例2
(1)將131g(I mol)肌酸溶于500 mL的無水乙腈中,在冰浴條件下,先逐漸加入154 g(I mol)的三氯氧磷,溶解后,再緩慢加入606 g (6.0 mol)的催化劑三乙胺_0°C的條件下，攪拌I h使其充分反應，進行反應，得反應液；
(2)在反應液中加入54mL (3mol)的水，攪拌5 min，再加入1500mL的無水乙醇，待晶體充分析出；
(3)過濾，將濾餅在35°C下干燥，加入500mL體積比濃度為98%的乙醇水溶液，升溫至600C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾，用體積比濃度為98%的乙醇水溶液洗滌濾餅I次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸純品；
(4)將磷酸肌酸純品溶于體積比濃度為80%的乙醇水溶液中，加入80g(2 mol)氫氧化鈉，冷卻至室溫，過濾，得濾餅，將濾餅溶于500 mL體積比濃度為98%的乙醇水溶液中，升溫至60°C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾,用體積比濃度為98%的乙醇水溶液洗滌濾餅I次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品217 g0
[0021]實施例3:
(1)將131g(I mol)肌酸溶于500 mL的無水乙腈中，在冰浴條件下，先逐漸加入230g(1.5 mol)的三氯氧磷，溶解后，再緩慢加入808 g (8.0 mol)的催化劑三乙胺;在_4。。-OV的條件下，攪拌0.5 h使其充分反應，進行反應，得反應液；
(2)在反應液中加入54mL (3mol)的水，攪拌5 min，再加入1500 mL的無水乙醇，待晶體充分析出；
(3)過濾，將濾餅在40°C下干燥，加入500mL體積比濃度為90%的乙醇水溶液，升溫至600C，使其充分溶解，然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾，用同樣濃度的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于45°C下真空干燥，得磷酸肌酸純品；
(4)將磷酸肌酸純品溶于體積比濃度為90%的乙醇水溶液中，加入80g(2 mol)氫氧化鈉，冷卻至室溫，過濾，得濾餅，將濾餅溶于500 mL體積比濃度為90%的乙醇水溶液中，升溫至60°C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾,用體積比濃度為90%的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品237 g。
[0022]實施例4:
(1)將131g(I mol)肌酸溶于500 mL的無水乙腈中，在冰浴條件下,先逐漸加入154g(I mol)的三氯氧磷,溶解后,再緩慢加入606 g (6 mol)的催化劑三乙胺_0°C的條件下，攪拌40 min使其充分反應,進行反應，得反應液；
(2)在反應液中加入54mL (3mol)的水，攪拌5 min，再加入1500 mL的無水乙醇，待晶體充分析出；
(3)過濾，將濾餅在45°C下干燥，加入1500mL體積比濃度為92%的乙醇水溶液，升溫至60°C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾,用體積比濃度為92%的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸純品；
(4)將磷酸肌酸純品溶于體積比濃度為85%的乙醇水溶液中，加入80g(2 mol)氫氧化鈉，冷卻至室溫，過濾，得濾餅，將濾餅溶于500 mL體積比濃度為92%的乙醇水溶液中，升溫至60°C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾，用體積比濃度為92%的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品227g。
[0023]實施例5:
(1)將131g(I mol)肌酸溶于700 mL的無水乙腈中，在冰浴條件下，先逐漸加入215g(1.4 mol)三氯氧磷,溶解后,再緩慢加入707g (7 mol)的催化劑三乙胺；在-4 °C _0°C的條件下，攪拌0.5 h使其 充分反應，進行反應，得反應液；
(2)在反應液中加入54mL (3 mol)的水，攪拌5 min，再加入1500 mL的無水乙醇，待晶體充分析出；
(3)過濾，將濾餅在40°C下干燥，加入1000mL體積比濃度為90%的乙醇水溶液，升溫至60°C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾,用體積比濃度為90%的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸純品；
(4)將磷酸肌酸純品溶于體積比濃度為90%的乙醇水溶液中，加入80g(2 mol氫氧化鈉，冷卻至室溫，過濾，得濾餅，將濾餅溶于500 mL體積比濃度為90%的乙醇水溶液中，升溫至60°C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾,用體積比濃度為90%的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品236 g0
[0024]實施例6:
(1)將131g(I mol)肌酸溶于600 mL的無水乙腈中，在冰浴條件下,先逐漸加入185 g(1.2 mol)三氯氧磷，溶解后，再緩慢加入760 g (7.5 mol)的催化劑三乙胺；在_4°C -(TC的條件下，攪拌I h使其充分反應，進行反應，得反應液；
(2)在反應液中加入54mL(3mol)的水，攪拌5min，再加入1500mL的無水乙醇，待晶體充分析出；
(3)過濾，將濾餅在40°C下干燥，加入1500mL體積比濃度為95%的乙醇水溶液，升溫至60°C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾,用體積比濃度為95%的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸純品；
(4)將磷酸肌酸純品溶于體積比濃度為80%的乙醇水溶液中，加入2 mol氫氧化鈉，冷卻至室溫，過濾，得濾餅，將濾餅溶于500mL體積比濃度為95%的乙醇水溶液中，升溫至600C,使其充分溶解,然后室溫靜置使晶體充分析出，過濾，用體積比濃度為95%的乙醇水溶液洗滌濾餅2次，將濾餅置于40°C下真空干燥，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品229 g。
[0025]實施例7本發(fā)明所制備的磷酸肌酸二鈉二水合物的指標測定 實驗方法:
(O實施例1制備的磷酸肌酸二鈉二水合物的結構測定 測定方法為1H-NMR和31P-NMR,所采用的儀器為核磁共振儀(600Hz)。
[0026](2)實施例1-6制備的磷酸肌酸二鈉二水合物的產率測定
測定方法為直接稱重，按I mol的肌酸計算，所生成的磷酸肌酸理論產量為255 g，實際產量與理論產量相比，即為磷酸肌酸二鈉二水合物的產率。
[0027](3)實施例1-6制備的磷酸肌酸二鈉二水合物的純度測定 測定方法為高效氣相色譜，采用外標法。
[0028](4)實施例1-6反應時間的測定
a、催化反應時間為實施例中步驟(1)所使用的時間。單位:小時。
[0029]b、總制備時間是從加入催化劑三乙胺開始記時到得到磷酸肌酸二鈉二水合物純品為終止的時間。單位:小時。
[0030]檢測結果:
(I)圖1為本發(fā)明實施例1制備的磷酸肌酸二鈉二水合物的1H-NMR圖，圖中顯示1H-NMR (d6-D20 400 MHz): δ /ppm 2.99 (s, 3H)，4.00 (s, 2H);此兩組氫分別為磷酸肌酸二鈉二水合物分子式上的甲基與亞甲基結構表征，驗證了肌酸片段的結構信息。
[0031]圖2為本發(fā)明實施例1制備的磷酸肌酸二鈉二水合物的31P-NMR圖；31P -NMR(d6-D20 400 MHz): δ /ppm ~5.30 (s, IP);此峰為磷酸肌酸二鈉二水合物分子式上的磷酸基團結構表征，驗證了磷酸肌酸二鈉二水合物的磷酸鍵結構信息。
[0032]從圖1和圖2可以得出:磷酸基團成功連接在肌酸胍基之上，成功合成磷酸肌酸鈉鹽。
[0033](2)本發(fā)明各實施例的的部分工藝參數(shù)、產率、純度、催化反應時間以及總制備時間的測定結果，如表1所示。
【權利要求】
1.一種磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其特征在于，它包括以下步驟: (a)將肌酸溶于無水乙腈中，在冰浴下依次加入三氯氧磷和催化劑三乙胺；攪拌，在-4°C -0°C的條件下進行反應，得反應液；所述肌酸、三氯氧磷及三乙胺的摩爾比為1:1-1.5:6-8； (b)在反應液中加入水，攪拌，再加入無水乙醇，析出晶體；所述水與肌酸的摩爾比為3:1，所述無水乙醇與反應液的體積比為3-5:1; (C)過濾，將濾餅干燥，加入乙醇水溶液，重結晶，得磷酸肌酸純品； Cd)將磷酸肌酸純品溶于體積比濃度為70-90%的乙醇水溶液中，加入氫氧化鈉，冷卻至室溫，過濾，得濾餅，將濾餅溶于乙醇水溶液中，重結晶，得磷酸肌酸二鈉二水合物純品；所述磷酸肌酸與氫氧化鈉的摩爾比為1: 2。
2.根據權利要求1所述磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其特征在于，步驟(a)所述肌酸與三氯氧磷及三乙胺的摩爾比為1: 1.3: 6.5。
3.根據權利要求1所述磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其特征在于，步驟(a)所述肌酸與三氯氧磷及三乙胺的摩爾比為1: 1.5: 8.0。
4.根據權利要求1所述磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其特征在于，步驟(a)所述肌酸與三 氯氧磷及三乙胺的摩爾比為1: 1.4: 7.0。
5.根據權利要求1所述磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其特征在于，步驟(a)所述肌酸與無水乙腈的質量體積比為1: 10。
6.根據權利要求1所述磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其特征在于，步驟(c)所述干燥的工藝為在35-45°C下，真空干燥2 h。
7.根據權利要求1所述磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其特征在于，步驟(c)和步驟(d)中所述乙醇水溶液的體積比濃度為90-98%。
8.根據權利要求1或7所述磷酸肌酸二鈉二水合物的制備方法，其特征在于，步驟(c)和步驟(d)中所述重結晶，其方法是向每克所得濾餅固體中加入5-10 mL乙醇水溶液，升溫至60°C,使其充分溶解,室溫靜置使晶體充分析出，過濾，用乙醇水溶液洗滌濾餅1-2次,將濾餅置于40°C下真空干燥。
【文檔編號】C07F9/22GK103992348SQ201410227222
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2014年5月27日 優(yōu)先權日:2014年5月27日
【發(fā)明者】劉哲封, 馬忠青, 劉秀忠, 梁希娟, 王京, 史靜宏, 姚振永, 陳釗 申請人:天俱時工程科技集團有限公司