專利名稱：：一種磷酸肌酸鈉凍干粉針劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸鈉凍干粉針劑的制備工藝，可用于心肌保護(hù)，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景磷酸肌酸(CreatinePhosphate,CP)是人體內(nèi)自有的活性物質(zhì)，是人體重要的能量供應(yīng)源，為細(xì)胞代謝過程中最主要的能量源ATP補(bǔ)充能量。CP廣泛存在于機(jī)體內(nèi)各組織中，在肌肉組織中的含量最高，達(dá)體內(nèi)總量的90%,藥代動(dòng)力學(xué)證據(jù)表明心臟、骨骼肌、腦和腎可攝取外源性CP。其結(jié)構(gòu)式為ONaH30=P一NH—C一N一CH2—COOHIII研究發(fā)現(xiàn)，磷酸肌酸具有重要的藥理作用，尤其是其鈉鹽化合物磷酸肌酸鈉已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。作為一種新型高效能心肌保護(hù)劑，磷酸肌酸鈉對(duì)心肌細(xì)胞在代謝和功能上具有保護(hù)作用，同時(shí)具有高效能量激發(fā)功能，其作用機(jī)制為(1)心臟缺血時(shí)可抑制溶血脂酶的聚集以保護(hù)其細(xì)胞結(jié)構(gòu)，抑制肌纖維膜5'_核苷酸酶以穩(wěn)定肌纖維膜，同時(shí)可穩(wěn)定缺血心肌細(xì)胞的電生理狀態(tài)，保護(hù)心肌免受過氧化損害；(2)進(jìn)入細(xì)胞并參與高能磷酸肌酸水平的維持，可將二磷酸腺苷ADP磷酸化生成ATP，增加機(jī)體可利用的短期能量。臨床上，主要用在心臟手術(shù)時(shí)加入心臟停搏液中保護(hù)心肌，抑制缺血狀態(tài)下的心肌代謝異常。目前，心血管疾病作為一種頑疾，仍然嚴(yán)重威脅著人類健康和生命。磷酸肌酸鈉作為一種心肌保護(hù)藥，不僅高效而且低毒，其醫(yī)療價(jià)值居同類藥物之首。磷酸肌酸鈉易溶于水，目前的制劑品種主要是注射用粉針劑，其生產(chǎn)工藝采用溶媒結(jié)晶法，通常是水溶解后加無水乙醇，結(jié)晶后直接無菌分裝。這種工藝生產(chǎn)的磷酸肌酸鈉粉針劑常常會(huì)出現(xiàn)澄明度不佳，成品中有乙醇?xì)埩簦资芪廴镜葐栴}。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種澄明度好，成品中無乙醇?xì)埩簦灰孜廴?，便于操作，適于大規(guī)模生產(chǎn)的磷酸肌酸鈉凍干粉針劑的制備工藝。為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種磷酸肌酸鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，通過以下工藝制備而成第一步.取磷酸肌酸鈉1份，加到13.5份注射用水中，加入賦型劑0.000050.1份,攪拌使溶解均勻；第二步.加入針用活性炭0.0010.01份，攪拌1060分鐘，以鈦合金棒過濾脫炭，控制pH值在7.59.0之間；第三步.補(bǔ)加注射用水至總體積為45份，用0.200.30pm微孔濾膜濾過除菌，濾液分裝于725ml無菌玻璃瓶中，無菌玻璃瓶中，每瓶1.85ml，加丁基膠塞，保留升華孔道；第四步.置凍干機(jī)中，本品濃度的共融點(diǎn)為-7.0°C-10.0°C，設(shè)置預(yù)凍溫度為-30-45°C，保溫時(shí)間為1.52.5小時(shí)，抽真空8Pa25Pa，冷阱控制在-80°C-40°C，板溫控制在-10-20°C，時(shí)間為1020小時(shí)，真空度控制在3Pa12Pa，冷阱控制在-80°C-40°C，逐漸升高板溫至2040'C，當(dāng)品溫曲線與板溫曲線重合20-60分鐘后，壓塞停機(jī)，取出制品扎蓋，即得本發(fā)明磷酸肌酸鈉凍干粉針。所述的賦型劑為人血白蛋白或甘露醇或低分子右旋糖甙。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是；(1)制備工藝過程中不使用乙醇，成品中無乙醇?xì)埩簦?2)復(fù)溶后注射液澄明度好；(3)操作簡(jiǎn)便，適于大規(guī)模生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1:賦型劑的篩選確定<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>結(jié)果表明磷酸肌酸鈉配伍人血白蛋白具有較優(yōu)的外觀形態(tài)，甘露醇、低分子右旋糖也有不錯(cuò)的外形，且復(fù)溶時(shí)間〈30秒，故確定人血白蛋白、甘露醇和低分子右旋糖為本品的賦形劑.(1)凍干粉針劑處方磷酸肌酸鈉(以無水物計(jì))500g人血白蛋白(1%濃度D=1.0077g/ml)20g注射用水1500g制成1000瓶(2)制備工藝稱取磷酸肌酸鈉500g(按無水物計(jì))，加到1500g的注射用水中，加入人血白蛋白(1%濃度D=1.0077g/ml)20g，攪拌溶解均勻，加入針用活性炭1.0g，攪拌30分鐘，以鈦合金棒過濾脫碳，控制pH值在8.28.7之間，補(bǔ)加注射用水至總體積重量為2021g，用0.22|1111微孔濾膜濾過除菌，濾液分成1000份，分裝于10ml無菌潔凈的玻璃瓶中，加丁基膠塞，保留升華孔道，置凍干機(jī)中，設(shè)置預(yù)凍溫度為-35'C，保溫時(shí)間為2小時(shí)，抽真空(lOPa-20Pa)，板溫控制在-15'C(15小時(shí))，再將真空度調(diào)整至5Pa-10Pa，逐漸升高板溫至30°C。當(dāng)品溫曲線與板溫曲線重合后30分鐘，壓塞停機(jī)，取出制品軋蓋，即得。實(shí)施例2:(1)凍干粉針劑處方磷酸肌酸鈉(以無水物計(jì))1000g人血白蛋白(1%濃度D=1.0077g/ml)45g注射用水3000g制成1000瓶(2)制備工藝稱取磷酸肌酸鈉lOOOg，加到3000g的注射用水中，加入人血白蛋白，1%濃度D=1.0077g/ml,45g，攪拌溶解均勻，加入針用活性炭2.4g，攪拌40分鐘，以鈦合金棒過濾脫碳，控制pH值在8.59.0之間，補(bǔ)加注射用水至總體積重量為4047.4g，用0.22pm微孔濾膜濾過除菌，濾液分成1000份，分裝于20ml的無菌潔凈的玻璃瓶中，加丁基膠塞，保留升華孔道，置凍干機(jī)中，設(shè)置預(yù)凍溫度為-40'C,保溫時(shí)間為2.5小時(shí)，抽真空10Pa-20Pa，板溫控制在-18'C，保持16小時(shí)，再將真空度調(diào)整至5Pa-10Pa，逐漸升高板溫至32'C。當(dāng)品溫曲線與板溫曲線重合45分鐘后，壓塞停機(jī)，取出制品軋蓋，即得。注射液配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)取本品用0.9%氯化鈉注射液溶解后，移入相應(yīng)的注射液瓶中，置室溫25'C24小時(shí)，測(cè)定磷酸肌酸鈉含量.<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)果表明，本品與0.9%氯化鈉注射液配伍24小時(shí)，含量穩(wěn)定，外觀無色、澄明，無異物產(chǎn)生。將按照本發(fā)明工藝(冷凍干燥)制備的磷酸肌酸鈉凍干粉針劑與按照傳統(tǒng)工藝(溶媒結(jié)晶)制備的磷酸肌酸鈉粉針劑進(jìn)行質(zhì)量比較，詳見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)果表明采用本發(fā)明冷凍干燥工藝制備的磷酸肌酸鈉凍干粉針劑比按照傳統(tǒng)工藝制備的磷酸肌酸鈉粉針劑澄明度更好，不溶性微粒明顯減少，無乙醇?xì)埩?。因此本發(fā)明提供的凍干粉針劑及其制備方法質(zhì)量更好，更適于工業(yè)規(guī)?；a(chǎn)。權(quán)利要求1.一種磷酸肌酸鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，通過以下工藝制備而成第一步.取磷酸肌酸鈉1份，加到1～3.5份注射用水中，加入賦型劑0.00005～0.1份，攪拌使溶解均勻；第二步.加入針用活性炭0.001～0.01份，攪拌10～60分鐘，以鈦合金棒過濾脫炭，控制pH值在7.5～9.0之間；第三步.補(bǔ)加注射用水至總體積為4～5份，用0.20～0.30μm微孔濾膜濾過除菌，濾液分裝于7～25ml無菌玻璃瓶中，無菌玻璃瓶中，每瓶1.8～5ml，加丁基膠塞，保留升華孔道；第四步.置凍干機(jī)中，本品濃度的共融點(diǎn)為-7.0℃-10.0℃，設(shè)置預(yù)凍溫度為-30～-45℃，保溫時(shí)間為1.5～2.5小時(shí)，抽真空8Pa～25Pa，冷阱控制在-80℃～-40℃，板溫控制在-10～-20℃，時(shí)間為10～20小時(shí)，真空度為3Pa～12Pa，冷阱控制在-80℃～-40℃，逐漸升高板溫至20～40℃，當(dāng)品溫曲線與板溫曲線重合20-60分鐘后，壓塞停機(jī)，取出制品扎蓋，即得本發(fā)明磷酸肌酸鈉凍干粉針。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種磷酸肌酸鈉凍干粉針劑的制備方法，其特征在于，賦型劑為人血白蛋白或甘露醇或低分子右旋糖甙。全文摘要本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸鈉凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于，由磷酸肌酸鈉與人血白蛋白和注射用水制備而成。其工藝為取磷酸肌酸鈉1份，加到1～4份注射用水中，加入人血白蛋白或甘露醇或低分子右旋糖，攪拌使溶解均勻，加入針用活性炭，攪拌，以鈦合金棒過濾脫炭，補(bǔ)加注射用水，用微孔濾膜濾過除菌，濾液分裝于無菌玻璃瓶中，無菌玻璃瓶中，加丁基膠塞，保留升華孔道，置凍干機(jī)中，抽真空，板溫控制在-10～-20℃，保持10～20小時(shí)，此后真空度控制在3Pa～12Pa，逐漸升高板溫至20～40℃，當(dāng)品溫曲線與板溫曲線重合20-60分鐘分鐘后，壓塞停機(jī)，取出制品扎蓋，即得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備工藝中不使用乙醇，成品無乙醇?xì)埩?，?fù)熔后注射液澄明度好，操作簡(jiǎn)便，適于大規(guī)模生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K47/10GK101313910SQ20071004149公開日2008年12月3日申請(qǐng)日期2007年5月31日優(yōu)先權(quán)日2007年5月31日發(fā)明者任興發(fā),琰王,幸金申請(qǐng)人:上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司