專利名稱：磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學藥物制備技術領域，特別涉及磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法。
背景技術：
磷酸肌酸二鈉鹽(N_[亞氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二鈉鹽)具有心肌保護功能，可對冠狀動脈阻塞引起的心肌梗塞及心律失常提供保護。動物試驗顯示，短期和長期使用磷酸肌酸二鈉鹽進行治療均無潛在毒性，也無致畸作用。前蘇聯(lián)，意大利等國家在1987年就作了大量研究，將磷酸肌酸二鈉鹽作為心肌保護劑首先應用于心臟外科手術中，配制在心麻溶液中使用。結(jié)果顯示用藥組血流動力很快恢復，纖顫率減少，竇性心率也很快恢復，對缺血缺氧的心肌細胞膜有良好的保護作用。1992年，在廣泛研究的基礎上，意大利歐輝制藥廠首先將磷酸肌酸二鈉鹽開發(fā)新藥上市，由于療效確切，副作用小，磷酸肌酸二 鈉鹽一上市就在歐美等發(fā)達國家的心臟手術，心肌梗塞等心肌疾病治療中等到了廣泛的應用，取得了良好的效果。1995年我國開始進口注射用磷酸肌酸二鈉鹽，當年銷售額就達2億人民幣左右(零售價格約為200元/支)。目前磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法主要有合成法、生物提取法和酶法。
權利要求
1.磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于合成路線如下所示
2.根據(jù)權利要求I所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟A三氯氧磷與原料的用量分別為I. I 6摩爾份、I摩爾份。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟A堿性條件通過在反應體系添加有機堿實現(xiàn)，有機堿選自N，N-ニ異丙基こ胺、ニこ胺、三こ胺、批啶中的至少ー種。
4.根據(jù)權利要求3所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于有機堿的用量為.3 10摩爾份。
5.根據(jù)權利要求I 4任一項所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟A反應時在有機溶劑中進行，有機溶劑選自ニ氯甲烷、三氯甲烷、1，2-ニ氯こ烷、氯仿、甲苯中的至少ー種。
6.根據(jù)權利要求5所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟A反應時溫度-20 10°C。
7.根據(jù)權利要求I 4任一項所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟B水解時控制反應液的pH為13 14。
8.根據(jù)權利要求7所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟B水解時式III化合物先于O 5°C加水溶解，室溫下滴加NaOH水溶液或堿性鈉鹽的水溶液調(diào)節(jié)pH，調(diào)節(jié)完畢反應液加熱到30 50°C反應2 5小吋。
9.根據(jù)權利要求I 4任一項所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟C調(diào)節(jié)PH時溫度控制為20 25°C，酸的質(zhì)量濃度為5 20%。
10.根據(jù)權利要求9所述的磷酸肌酸ニ鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟C所述酸為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸中的至少ー種。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學藥物制備技術領域，特別涉及磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法。本發(fā)明所要解決的技術問題是提供磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法，該方法原料廉價易得，反應條件溫和，工藝簡單易控，產(chǎn)品收率高、純度高。本發(fā)明磷酸肌酸二鈉鹽的制備方法為A、式I或式II化合物在堿性條件下與三氯氧磷反應生成式III化合物；B、式III化合物加入到NaOH水溶液或堿性鈉鹽的水溶液中水解；C、步驟B水解后的反應液用酸調(diào)節(jié)pH至8～9制得磷酸肌酸二鈉。
文檔編號C07F9/22GK102690285SQ201110071720
公開日2012年9月26日 申請日期2011年3月24日 優(yōu)先權日2011年3月24日
發(fā)明者任思孝, 彭建坤, 李小林 申請人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司