專利名稱：磷酸肌酸二鈉鹽的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸二鈉鹽的合成方法，尤其涉及一種醫(yī)學臨床心臟 內(nèi)、外科臨床應用中的心肌保護劑，屬于高能化合物技術領域。
背景技術：
磷酸肌酸(CP)是一種含有高能磷酸鍵的高能化合物，在動物肌肉細胞中大
量存在，不但是從事時間短、強度大運動的重要能源，還是人體啟動、加速和適 應環(huán)境條件迅速改變的應急能源。由于外源性磷酸肌酸沒有列為興奮劑的范疇， 近年來還被廣泛應用于體育運動。磷酸肌酸還具有保護骨骼肌和心肌免受大強度 訓練和比賽的緊張狀態(tài)下造成的細胞內(nèi)損害，提高訓練后肌肉的恢復等一系列生 理、生化功能，因此外源性磷酸肌酸在醫(yī)學領域中也被廣泛使用。心臟內(nèi)、外科 臨床應用中把磷酸肌酸當做一種心肌保護劑，適用于心肌缺血、肥厚、心肌梗塞 及心衰的輔助治療，亦可用作各種心臟手術。
磷酸肌酸多以鈉鹽形式使用。目前外源性磷酸肌酸鈉的制備方法有合成法、
生物提取法和酶法。生物合成的酶法如IT1044765的專利文獻報道，該法具有反 應條件溫和、反應速率快和專一性強等特點。但酶反應的最適條件不易控制，且 反應結束除去酶蛋白比較困難。生物提取法主要以肌肉組織為原料，因肌肉組織 中磷酸肌酸相對含量偏低，故成本高。
用合成法制備磷酸肌酸鈉是目前獲得外源性磷酸肌酸的一個主要途徑。合成 方法中包括鋇鹽工藝和無鋇鹽工藝。鋇鹽工藝多以肌酸為原料合成磷酸肌酸，如 哈爾濱理工大學學報(2004， 9巻4期，124頁-126頁)報道的方法，該法收率 較低，原料不能回收，浪費較大。無鋇鹽工藝如US3036087以亞磷酸二芐酯及甲 基異硫脲為原料經(jīng)多步反應合成磷酸肌酸鈉，此法合成路線太長，且反應中使用 了氧化汞等毒性試劑，故在實際生產(chǎn)中安全防護要求高，且成本也相應較高。
在磷酸肌酸鈉的合成中若使用了鋇鹽，純化不好則有可能會帶入產(chǎn)品中，影 響產(chǎn)品安全性，因此無鋇鹽工藝應當是磷酸肌酸鈉合成的主要開發(fā)方向。 US3632603的專利文獻報道了由肌酐先與三氯氧磷反應制備得到氯代磷酰肌酐，
3后者用氫氧化鈉水解、中和得到磷酸肌酐二鈉，這為無鋇鹽方式合成磷酸肌酸二
鈉提供了一個重要的中間體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可最大限度地去除磷酸肌酐二鈉制備過程中所產(chǎn) 生雜質(zhì)的磷酸肌酸二鈉鹽的合成方法。
為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術方案是提供一種磷酸肌酸二鈉鹽的合成方 法，其特征在于，采用無鋇鹽操作方法，其方法為
第一步.將磷酸肌酐二鈉溶解于2-8倍重量的水中，冰水浴中用5%_20%倍重量 的活性碳脫色，濾過，向濾液中加入4-80倍重量乙醇，抽濾得磷酸肌酐 二鈉精制品；
第二步.將第一步制得的磷酸肌酐二鈉精制品，溶解于2-10倍重量的水中，加入 5%-20%倍重量的活性碳，冰水浴中攪拌1小時，濾過，向濾液中加入 氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH13-14， 20-8(TC攪拌0. l-36小時，再于冰水浴中 用鹽酸調(diào)pH7-10，室溫5%-20%倍重量的活性碳脫色，濾過，向濾液中 加入6-100倍重量乙醇，室溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得如式I所示的磷 酸肌酸二鈉
、COOH I
第三步.將第二步制得的磷酸肌酸二鈉溶解于2-10倍重量的水中，加入5%-20% 倍重量活性碳，20-80'C攪拌0.5-2小時，濾過，室溫下向濾液中加入 4-80倍重量乙醇，室溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得磷酸肌酸二鈉精制品； 第四步.重復步驟三至磷酸肌酸二鈉達到藥用質(zhì)量要求。
本發(fā)明工藝所使用的磷酸肌酐二鈉參照美國專利文獻US3632603制備，磷酸 肌酸二鈉的產(chǎn)品質(zhì)量用HPLC法和紫外吸收光譜法控制。磷酸肌酸二鈉所要達到 的質(zhì)量要求包括
1.含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄V D)測 定，磷酸肌酸二鈉(C4H8N3Na205P)含量(按無水物計算)不少于97%;
NIC
H
義
NH2.有關物質(zhì)肌酑《1%;肌酸《1%;總雜質(zhì)《3%;
'3.透光率25%磷酸肌酸二鈉水溶液在430，波長下的透光率》98%。
工藝歩驟中所使用溶劑為一般市售級別，無需特殊處理。
本發(fā)明的積極效果是技術方案中先將磷酸肌酐二鈉進行精制，可最大限度 地去除磷酸肌酐二鈉制備過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)，該雜質(zhì)若帶入下一步反應中，將 增加產(chǎn)品的純化次數(shù)。本發(fā)明通過對照試驗證明若磷酸肌酐二鈉不分離純化， 直接水解，則產(chǎn)品純化次數(shù)多，成本增加。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。 實施例1
一種磷酸肌酸二鈉鹽的合成方法為
第一步.將磷酸肌酐二鈉溶解于2倍重量的水中，冰水浴中用5%倍重量的活性
碳脫色，濾過，向濾液中加入4倍重量乙醇，抽濾得磷酸肌酐二鈉精制 pi
叩s
第二步.將第一步制得的磷酸肌酐二鈉精制品，溶解于2倍重量的水中，加入 10%倍重量的活性碳，冰水浴中攪拌1小時，濾過，向濾液中加入氫氧 化鈉調(diào)節(jié)溶液pH13， 8CTC攪拌0. 1小時，再于冰水浴中用鹽酸調(diào)pH7， 室溫20%倍重量的活性碳脫色，濾過，向濾液中加入6倍重量乙醇，室 溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得如式I所示的磷酸肌酸二鈉
O NH
叉a NaCr 、N N"^COOH H i
CH3
第三步.將第二步制得的磷酸肌酸二鈉溶解于2倍重量的水中，加入5%倍重量
活性碳，80'C攪拌0. 5小時，濾過，室溫下向濾液中加入4倍重量乙醇，
室溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得磷酸肌酸二鈉精制品； 第四步.重復步驟三一次即得到達藥用質(zhì)量要求的磷酸肌酸二鈉。含量測定 97.1%;有關物質(zhì)肌酐《1%;肌酸《1%;總雜質(zhì)《3%;透光率98.2%。
實施例2一種磷酸肌酸二鈉鹽的合成方法為 第一步.將磷酸肌酐二鈉溶解于5倍重量的水中，冰水浴中用20%倍重量的活 性碳脫色，濾過，向濾液中加入40倍重量乙醇，抽濾得磷酸肌酐二鈉 精串'J品；
第二步.將第一步制得的磷酸肌酐二鈉精制品，溶解于6倍重量的水中，加入 20%倍重量的活性碳，冰水浴中攪拌1小時，濾過，向濾液中加入氫氧 化鈉調(diào)節(jié)溶液pH13， 5(TC攪拌18小時，再于冰水浴中用鹽酸調(diào)pH8. 5， 室溫10%倍重量的活性碳脫色，濾過，向濾液中加入46倍重量乙醇， 室溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得如式I所示的磷酸肌酸二鈉
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第三步.將第二步制得的磷酸肌酸二鈉溶解于6倍重量的水中，加入10%倍重量 活性碳，4(TC攪拌1小時，濾過，室溫下向濾液中加入40倍重量乙醇， 室溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得磷酸肌酸二鈉精制品； 第四步.重復步驟三一次即得到達藥用質(zhì)量要求的磷酸肌酸二鈉。含量測定
97. 4%;有關物質(zhì)肌酐《1%;肌酸《1%;總雜質(zhì)《3%;透光率98. 3%。
實施例3
一種磷酸肌酸二鈉鹽的合成方法為
第一步.將磷酸肌酐二鈉溶解于8倍重量的水中，冰水浴中用10%倍重量的活 性碳脫色，濾過，向濾液中加入80倍重量乙醇，抽濾得磷酸肌酐二鈉 棺市U口口
第二步.將第一步制得的磷酸肌酐二鈉精制品，溶解于IO倍重量的水中，加入 5%倍重量的活性碳，冰水浴中攪拌l小時，濾過，向濾液中加入氫氧化 鈉調(diào)節(jié)溶液pH14， 20'C攪拌36小時，再于冰水浴中用鹽酸調(diào)pH10，室 溫5%倍重量的活性碳脫色，濾過，向濾液中加入100倍重量乙醇，室 溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得如式I所示的磷酸肌酸二鈉、COOH
3 I
第三步.將第二歩制得的磷酸肌酸二鈉溶解于IO倍重量的水中，加入20%倍重 量活性碳，2(TC攪拌2小時，濾過，室溫下向濾液中加入80倍重量乙 醇，室溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得磷酸肌酸二鈉精制品；
第四步.重復步驟三一次即得到達藥用質(zhì)量要求的磷酸肌酸二鈉。含量測定
97.9%;有關物質(zhì)肌酐《1%;肌酸《1%;總雜質(zhì)《3%;透光率98.7%。 對照實施例
第一步.參照US3632603的專利文獻，冰水浴中將制備得到的氯代磷酰肌酐加 入到四倍物質(zhì)的量的氫氧化鈉的10%水溶液中，攪拌至溶解后用氫氧 化鈉調(diào)pH13，室溫水解36小時。鹽酸調(diào)pH9. 0，加入反應液5倍體積 的乙醇，室溫繼續(xù)攪拌12小時。抽濾，干燥得磷酸肌酸二鈉粗品。 第二步.將第一步制得的磷酸肌酸二鈉溶解于10倍重量的水中，加入20%倍重 量活性碳，5(TC攪拌1小時，濾過，室溫下向濾液中加入60倍重量乙 醇，室溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得磷酸肌酸二鈉精制品； 第三歩.重復歩驟二四次得到達藥用質(zhì)量要求的磷酸肌酸二鈉。含量測定
97.2%;有關物質(zhì)肌酐《1%;肌酸《1%;總雜質(zhì)《3%;透光率98. 1%。
NIC
H
義
NH
o ^
權利要求
1.一種磷酸肌酸二鈉鹽的合成方法，其特征在于，采用無鋇鹽操作方法，其方法為第一步.將磷酸肌酐二鈉溶解于2-8倍重量的水中，冰水浴中用5％-20％倍重量的活性碳脫色，濾過，向濾液中加入4-80倍重量乙醇，抽濾得磷酸肌酐二鈉精制品；第二步.將第一步制得的磷酸肌酐二鈉精制品，溶解于2-10倍重量的水中，加入5％-20％倍重量的活性碳，冰水浴中攪拌1-2小時，濾過，向濾液中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH13-14，20-80℃攪拌0.1-36小時，再于冰水浴中用鹽酸調(diào)pH7-10，室溫5％-20％倍重量的活性碳脫色，濾過，向濾液中加入6-100倍重量乙醇，室溫繼續(xù)攪拌12小時，抽濾得如式I所示的磷酸肌酸二鈉第三步.將第二步制得的磷酸肌酸二鈉溶解于2-10倍重量的水中，加入5％-20％倍重量活性碳，20-80℃攪拌0.5-2小時，濾過，室溫下向濾液中加入4-80倍重量乙醇，室溫繼續(xù)攪拌8-16小時，抽濾得磷酸肌酸二鈉精制品；第四步.重復步驟三至磷酸肌酸二鈉達到藥用質(zhì)量要求。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸二鈉鹽的合成方法，其特征在于，采用無鋇鹽操作方法，其方法為將磷酸肌酐二鈉溶解于水中，冰水浴中用活性炭脫色，濾過，向濾液中加入乙醇，抽濾得磷酸肌酐二鈉精制品；將制得的磷酸肌酐二鈉精制品，溶解于水中，加入活性炭，冰水浴中攪拌，濾過，向濾液中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH13-14，攪拌，再于冰水浴中用鹽酸調(diào)pH7-10，室溫活性炭脫色，濾過，向濾液中加入乙醇，繼續(xù)攪拌，抽濾得磷酸肌酸二鈉；將制得的磷酸肌酸二鈉溶解于水中，加入活性炭，攪拌，濾過，向濾液中加入乙醇，繼續(xù)攪拌，抽濾得磷酸肌酸二鈉精制品；本發(fā)明的優(yōu)點可最大限度地去除磷酸肌酐二鈉制備過程中所產(chǎn)生的雜質(zhì)。
文檔編號C07F9/22GK101492470SQ20081003288
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月22日 優(yōu)先權日2008年1月22日
發(fā)明者磊 湯, 王立峰, 田雪飛, 幸 金 申請人:上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司