磷酸肌酸瓜氨酸鹽、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含磷酸的酰胺類化合物技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷酸肌酸廣泛分布于身體各組織，90%在肌肉組織中，是心肌和骨骼肌的化學(xué)能量 儲(chǔ)備，是參與細(xì)胞能量代謝的重要物質(zhì)之一，主要用于ATP的合成，ATP的水解為肌動(dòng)球蛋 白收縮過程提供能量。
[0003] 磷酸肌酸二鈉鹽是一種常用藥物，主要用于治療心肌收縮障礙，目前已廣泛應(yīng)用 于臨床，但是在常年使用中，發(fā)現(xiàn)此藥物對(duì)血管具有刺激作用，磷酸肌酸鈉鹽的鈉離子無生 理活性，且用量較大會(huì)對(duì)心腎功能不全、高血壓等患者引起藥物不良反應(yīng)，磷酸肌酸的含鈉 量高達(dá)17%，而人體正常含鈉量為135mmol/L，超過140mmol/L為高鈉血，超過160mmol/L病 死率會(huì)大大增加，因此，磷酸肌酸納鹽對(duì)于保護(hù)治療心血管和心肌缺血的作用十分有限，在 臨床上的使用是一個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素。
[0004] 為避免上述現(xiàn)象，申請(qǐng)?zhí)枮?00510085607. 5 (磷酸肌酸的鎂鹽及其制備方法和在 制藥中的應(yīng)用）的中國專利提供了一種磷酸肌酸鎂鹽及其制備方法，但長期使用鎂鹽可引 起體內(nèi)鎂離子升高，造成鎂中毒，并且影響鈣離子吸收。申請(qǐng)?zhí)枮?00710026641.4(磷酸肌 酸精氨酸鹽及其制備方法）的中國專利提供了一種磷酸肌酸精氨酸鹽及其制備方法，與此 專利中磷酸肌酸精氨酸鹽的制備方法相對(duì)比，本發(fā)明技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)是操作簡單，成本低， 質(zhì)量高，穩(wěn)定性好，便于直接分裝。
[0005] 瓜氨酸，是一種α氨基酸，名字是由首先抽取出瓜氨酸的西瓜而來。瓜氨酸是從 鳥氨酸及胺基甲醢磷酸鹽在尿素循環(huán)中生成，或是透過一氧化氮合酶（NOS)催化生成精氨 酸的副產(chǎn)物。瓜氨酸的作用是提高人體免疫系統(tǒng)功能，增加能量，維護(hù)關(guān)節(jié)運(yùn)功機(jī)能，使人 的血管獲得松弛，幫助人體解除疲勞和壓力，幫助平衡正常的血糖水平和保持膽固醇水平， 維護(hù)健康的肺功能，提高腦力清晰度等作用。瓜氨酸含豐富的抗氧化劑吸收有害的自由基， 和磷酸肌酸鈉鹽結(jié)合生成復(fù)合鹽之后有助于治療心肌收縮障礙和心肌缺血等其他心血管 疾病，而沒有藥物副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種磷酸肌酸瓜氨酸鹽、其制備方法及用途，用來制備治 療心肌收縮障礙和心肌缺血的藥物，該藥物具有心肌保護(hù)功能和心血管保護(hù)功能，尤其適 用于有心腎功能不全或高血壓癥的患者用于治療心肌收縮障礙和心肌缺血，治療效果好， 無副作用，藥物生產(chǎn)方法操作簡單。
[0007] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案： 一種磷酸肌酸瓜氨酸鹽，它是具有如下結(jié)構(gòu)式的磷酸肌酸瓜氨酸鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種磷酸肌酸瓜氨酸鹽，其特征在于它是具有如下結(jié)構(gòu)式的磷酸肌酸瓜氨酸鹽：
2. 如權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸瓜氨酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 在室溫條件下，將磷酸肌酸二鈉鹽制成質(zhì)量百分比為5[50%的水溶液，用陽離 子交換樹脂吸附去除鈉離子，然后上混合床進(jìn)行二次吸附去除雜質(zhì)，使之成為磷酸肌酸溶 液； (2) 按磷酸肌酸與瓜氨酸的摩爾比為1:2~4計(jì)，加入瓜氨酸至溶解完全； (3) KTC ~55°C溫度下將溶液濃縮后，加入活性炭進(jìn)行脫色，然后將脫色后的料液進(jìn)行 除菌過濾去除活性炭； (4) 將料液導(dǎo)入結(jié)晶罐內(nèi)進(jìn)行溶媒結(jié)晶，最終得到磷酸肌酸瓜氨酸復(fù)合鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸肌酸瓜氨酸鹽的制備方法，其特征在于步驟（2)中采用 的瓜氨酸為L-瓜氨酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸肌酸瓜氨酸鹽的制備方法，其特征在于步驟（4)中采用 的溶媒為乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、丙酮中的一種或幾種混合。
5. 如權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸瓜氨酸鹽在制備治療心肌收縮障礙和心肌缺血藥物 中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的磷酸肌酸瓜氨酸鹽在制備治療心肌收縮障礙和心肌缺血藥 物中的應(yīng)用，其特征在于用于制備心肌收縮障礙和心肌缺血患者中有心腎功能不全或高血 壓癥的患者在治療心肌收縮障礙和心肌缺血藥物中的應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的治療心肌收縮障礙和心肌缺血的藥物，其特征在于藥物 形態(tài)為片劑、口服液、膠囊和顆粒。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種磷酸肌酸瓜氨酸鹽、其制備方法及用途，涉及含磷酸的酰胺類化合物技術(shù)領(lǐng)域。其制備方法是將磷酸肌酸二鈉鹽用陽離子交換樹脂吸附去除鈉離子和雜質(zhì)，使之成為磷酸肌酸溶液，然后加入瓜氨酸至溶解完全，經(jīng)濃縮后，在低溫條件下進(jìn)行活性炭脫色，所得料液進(jìn)行除菌過濾，之后再進(jìn)行溶媒結(jié)晶，最終得到磷酸肌酸瓜氨酸復(fù)合鹽，該化合物具有心肌保護(hù)功能和心血管保護(hù)功能。本發(fā)明用于生產(chǎn)無菌磷酸肌酸瓜氨酸復(fù)合鹽產(chǎn)品，同時(shí)本產(chǎn)品也生產(chǎn)磷酸肌酸瓜氨酸片劑、口服液、膠囊、顆粒藥物。
【IPC分類】C07C275-16, A61K31-198, C07C273-18, A61P39-06, C07F9-22, A61K31-664, A61P9-04, A61P9-10
【公開號(hào)】CN104530121
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510013493
【發(fā)明人】李斌水, 何連順
【申請(qǐng)人】精晶藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2015年1月12日