專利名稱：營養(yǎng)和療效增強(qiáng)的肌酸鹽及含有該鹽的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的和非吸濕性的營養(yǎng)和/或療效增強(qiáng)的新型肌酸鹽并且還涉及可被用作供能補(bǔ)充食品、營養(yǎng)藥物(neutraceutical)、保健食品和藥物的以所述鹽作為活性成分的組合物。
更具體地是，這種新型化合物是肌酸與?；撬岬柠}，該鹽在下文中被稱作肌酸牛磺酸鹽。
本發(fā)明的技術(shù)背景過去幾年間，以天然物質(zhì)作為活性成分的補(bǔ)充食品、營養(yǎng)藥物和保健食品變得愈來愈普遍，引起了更廣大消費(fèi)者的興趣。
肌酸只不過是一種天然產(chǎn)品，但是由于該產(chǎn)品的生理活性，引起了科學(xué)界以及消費(fèi)者的很大興趣。
肌酸是一種有機(jī)的含氮化合物，該化合物大量存在于脊椎動(dòng)物的骨骼肌組織中，其中大約2/3的該化合物是磷酸肌酸形式。
肌酸主要是由三個(gè)氨基酸提供碳骨架的甘氨酸、釋放脒基的精氨酸和釋放甲基的蛋氨酸在肝臟和腎臟中進(jìn)行生物合成的。肌酸以肌酸酐的形式隨尿一起排泄出來。由于肌酸主要存在于肉食中，所以肌酸可以與食物一起被攝取。然而，為了每天攝取10g的肌酸，應(yīng)當(dāng)食用2.5kg的肉。外源供給與內(nèi)源生物合成必須補(bǔ)償每日轉(zhuǎn)化成肌酸酐的肌酸量，在一個(gè)70kg體重的男性體內(nèi)，該量估計(jì)大約為兩克。
肌酸的生理學(xué)作用極其重要主要在骨骼肌中，但在大腦、肝臟和腎臟中也很重要，肌酸-通過可逆地接納ATP的磷酸基團(tuán)-起著儲(chǔ)備富含能量的磷酸根的作用。由于ATP不能以超過極其有限的閾值的量在組織中貯存，所以該反應(yīng)至關(guān)重要。其在組織中的含量為ATP含量五倍的磷酸肌酸提供了磷酸基團(tuán)的來源。中度消耗體力后，骨骼肌中的磷酸肌酸的含量降低程度比ATP的含量降低程度大得多，因而表明隨著ATP去磷酸化，磷酸肌酸使ADP再磷酸化。
當(dāng)ATP的代謝產(chǎn)生速率超過了ATP的利用率時(shí)，將導(dǎo)致磷酸肌酸的形成。因此磷酸肌酸是一種可立刻得到的能量的儲(chǔ)備源，適合于在磷酸化代謝過程中平衡超過ATP合成速率的能量需求。
如果肌酸的攝取伴隨著持續(xù)的身體勞頓，那么由于肌酸能夠增強(qiáng)骨骼的肌肉系統(tǒng)，所以它主要被運(yùn)動(dòng)員和冒險(xiǎn)家所采用。肌酸的攝入能夠降低脂肪而增加骨骼肌。近來的研究已經(jīng)表明肌酸與碳水化合物的聯(lián)合攝入由于胰島素的產(chǎn)生而增強(qiáng)了肌酸的效力，在肌酸輸給肌肉細(xì)胞的過程中可能發(fā)揮作用的單糖能夠刺激胰島素的產(chǎn)生。
牛磺酸(2-氨基乙磺酸)是人體內(nèi)最豐富的氨基酸之一它被發(fā)現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，骨骼肌內(nèi)，尤其集中在腦部和心臟內(nèi)。
很早就得知它是哺乳動(dòng)物生長和發(fā)育過程中的必需營養(yǎng)成分，事實(shí)上，它存在于母乳中并且對(duì)小腦和視網(wǎng)膜的發(fā)育特別重要。
?；撬徇€執(zhí)行一種非常重要的代謝功能在膽汁中，膽汁酸與牛磺酸結(jié)合從而分別形成脫氧甘膽酸和?；悄懰?。
膽汁酸的鹽具有降低溶液表面張力的重要特性。由于這個(gè)原因，它們成為良好的乳化劑并且對(duì)腸道中的脂類吸收和消化發(fā)揮著重要的作用。
?；撬岬娜狈εc視網(wǎng)膜退化有關(guān)。糖尿病患者的血液和血小板中的?；撬岷客ǔ：艿汀Ｒ驯砻鹘o胰島素-依賴型糖尿病患者施用?；撬峥山档脱“宓哪讲⑶铱深A(yù)防阻礙視網(wǎng)膜血管中的血凝集的視網(wǎng)膜病。
而且，?；撬崮M和支持胰島素發(fā)揮作用，該特性被發(fā)現(xiàn)于1942年并且最近“被重新發(fā)現(xiàn)”[Amer.Clin.Intr.，7154-58(2000)]，并且牛磺酸能夠促進(jìn)肌酸的吸收。
如今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有以下結(jié)構(gòu)式的新型肌酸?；撬猁} 是一種穩(wěn)定的、非吸濕性的對(duì)肌酸和?；撬峋哂袇f(xié)同作用的化合物。在下表中，列出了由肌肉細(xì)胞攝入的葡萄糖的增加量相對(duì)于胰島素量的百分率。
表1物質(zhì)克葡萄糖攝入?；撬? 2.5 15-18％肌酸一水化物 2.5 1-2％牛磺酸+肌酸 5.0 18-20％肌酸?；撬猁} 5.0 25-28％在下列實(shí)施例中，給出了本發(fā)明所述化合物的制備方法和物理化學(xué)特性。
實(shí)施例肌酸?；撬猁}(BS227)將14.9g(0.1摩爾)的肌酸一水化物和12.5g(0.1摩爾)的牛磺酸溶解在最小量的水中。在得到的所述溶液中加入異丁醇并在真空下通過共沸蒸餾濃縮如此獲得的混合物。將獲得的剩余物用丙酮進(jìn)行吸收、過濾后在恒溫烘箱中于40℃下過夜進(jìn)行真空干燥。
獲得了25.3g的肌酸牛磺酸鹽白色晶狀固體，產(chǎn)率93.7％。用甲醇結(jié)晶如此獲得的鹽結(jié)果產(chǎn)生具有與原料相同理化性質(zhì)的大結(jié)晶體。
M.P.147-149℃K.F.1.2％pH6.5(c＝1％)元素分析C％ H％ N％ S％
計(jì)算值28.15 6.25 21.8 12.5實(shí)測值28.01 6.11 21.82 12.39NMRD2O＝3.9(2H，S，CH2-COOH)；3.4-3.3(2H，t，NH-CH2)；3.2-3.1(2H，t，CH2-SO3)；3(3H，s，N-CH3)HPLC柱子Hypersil APS-2(5μm)200×4.4；溫度30℃流動(dòng)相CH3CN/H2O+0.05M-KH2PO4/CH3CN(65-35v/v)；用H3PO4將pH調(diào)到4.7流速0.7ml/分鐘牛磺酸Rt＝5.3；肌酸Rt＝7.3本發(fā)明的以肌酸磺酸鹽作為活性成分的組合物除了含有藥劑學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員所選擇的常用藥用賦形劑外還可以含有其它活性成分，氨基酸，抗氧化劑，無機(jī)物，維生素和輔酶。
盡管沒有限制，但這些其它成分的優(yōu)選實(shí)例是α-硫辛酸(其抗氧化劑和清除毒性金屬的活性早已被得知)，L-肉毒堿，乙酰L-肉毒堿，輔酶Q10和無機(jī)物的生物可利用形式如硒、鎂和鋅，例如硒蛋氨酸。
所述組合物能以片劑、咀嚼片劑、膠囊、小藥囊、顆粒劑、粉劑、糖漿劑和滴劑的形式進(jìn)行給藥。單位劑量形式的所述組合物含有大約50至500mg，優(yōu)選地大約150至250mg的肌酸?；撬猁}。
權(quán)利要求
1.下式所示的肌酸?；撬猁}
2.一種以肌酸?；撬猁}作為活性成分并含有藥用賦形劑的組合物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，含有至少一種選自活性成分，氨基酸，抗氧化劑，無機(jī)物，維生素和輔酶的其它組分。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述其它成分選自L-肉毒堿，乙酰L-肉毒堿，α-硫辛酸，輔酶Q10和硒、鎂和鋅的生物可利用化合物。
5.權(quán)利要求2至4任一項(xiàng)所述的組合物，該組合物為片劑、咀嚼片劑、膠囊、小藥囊、顆粒劑、粉劑、糖漿劑和滴劑的形式。
6.權(quán)利要求2至5任一項(xiàng)所述的組合物，該組合物為單位劑量形式，其含有50至500mg，優(yōu)選地150至250mg的肌酸牛磺酸鹽。
7.權(quán)利要求2至6任一項(xiàng)所述的組合物，作為供人類消費(fèi)的補(bǔ)充食品、營養(yǎng)藥物、保健食品或藥物。
全文摘要
公開了一種新型的鹽，肌酸?；撬猁}和含有該鹽的組合物(保健食品、補(bǔ)充食品或藥物)。
文檔編號(hào)C07C279/14GK1460102SQ02800796
公開日2003年12月3日 申請(qǐng)日期2002年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月23日
發(fā)明者A·鮑諾納托 申請(qǐng)人:比奧薩爾茨有限責(zé)任公司