專利名稱：磷酸肌酸的鎂鹽及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種新的化合物----磷酸肌酸的鎂鹽，及其制備方法以及這種新化合物作為有效成份在治療心肌缺血的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)是人體內(nèi)的一種生物活性物質(zhì)，主要存在于心肌、骨骼肌、腦等器官或組織，是人體重要的能量供應(yīng)源，是參與細(xì)胞能量代謝的重要物質(zhì)之一，為ATP補(bǔ)充能量，而ATP是任何細(xì)胞代謝過程中最主要的能量源。
近年來，研究發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸具有重要的藥理作用，它是一種重要的心肌保護(hù)劑，其鈉鹽化合物磷酸肌酸鈉已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，磷酸肌酸鈉應(yīng)用于治療心肌缺血、心臟外科手術(shù)中保護(hù)心肌等心肌能量代謝異常的疾病，但磷酸肌酸鈉鹽的陽離子沒有生理活性，磷酸肌酸鈉的分子結(jié)構(gòu)式如下 Mg2+離子是機(jī)體內(nèi)必要的重要離子，是體內(nèi)許多酶保持活性、不可缺少的一種輔酶，Mg2+對(duì)組織細(xì)胞功能有調(diào)節(jié)和參與作用，是人體繼Na+、K+、Ca2+之后的第四位陽離子，在細(xì)胞內(nèi)其含量?jī)H次于K+。人體33％的鎂存在于細(xì)胞內(nèi)，其余大部份以磷酸鎂或碳酸鎂形式沉積在骨骼，大約1％位于細(xì)胞外液。鎂能催化或激活300多種酶系統(tǒng)；是體內(nèi)ATP產(chǎn)生和發(fā)揮作用所必需的陽離子；參與體內(nèi)氧化磷酸化過程、DNA及RNA的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)的合成以及所有膜的結(jié)構(gòu)；Mg2+及Mg2+-ATP螯合物對(duì)糖酵解具有調(diào)節(jié)作用；Mg2+還可維持細(xì)胞內(nèi)K+的穩(wěn)定，鎂是Na+-K+-ATP酶的激活劑和細(xì)胞氧化磷酸化的必需因子，可維持細(xì)胞內(nèi)外離子的通透性，同時(shí)鎂作為天然的生理性Ca2+拮抗劑，可抑制Ca2+內(nèi)流。臨床病理研究表明，Mg2+對(duì)心肌缺血再灌注而產(chǎn)生的損傷有良好的保護(hù)作用，對(duì)減小心肌梗死面積具有重要意義。鎂缺乏是多種心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，臨床病理研究表明，心肌缺血時(shí)，心肌鎂含量的缺失是其最早變化之一，心肌細(xì)胞內(nèi)鎂濃度的降低也是心肌細(xì)胞損傷最早的標(biāo)志之，心肌細(xì)胞鎂缺乏時(shí)，細(xì)胞內(nèi)鉀離子減少，鈣離子增加，導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝及離子運(yùn)轉(zhuǎn)障礙，影響心肌的電生理特性。
磷酸肌酸(鈉)和Mg2+對(duì)相關(guān)的心血管疾病有不同的作用機(jī)理和較好的治療效果，能恢復(fù)和改善心肌能量代謝、保護(hù)缺血心肌、改善心功能。鑒于相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，磷酸肌酸鈉鹽的陽離子沒有生理活性，對(duì)于心肌缺血和心肌保護(hù)的治療作用十分有限，單純的給予磷酸肌酸(鈉)或Mg2+對(duì)相關(guān)的心血管疾病的治療有不足之處。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的是提供一種磷酸肌酸的鎂鹽化合物，它不僅具有磷酸肌酸的藥理作用，而且提供了Mg2+，使兩者具有良好的藥理協(xié)同作用。
本發(fā)明的目的還在于提供磷酸肌酸的鎂鹽的制備方法。
本發(fā)明的目的還在于提供磷酸肌酸的鎂鹽在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的磷酸肌酸的鎂鹽是具有如下結(jié)構(gòu)式的磷酸肌酸的鎂鹽
(1)或 (2)或 (3)或 結(jié)構(gòu)式(1)是磷酸肌酸的磷酸基團(tuán)上的氫離子完全被鎂離子取代而形成的磷酸肌酸鎂，分子式C4H8O5N3PMg，結(jié)構(gòu)式(2)是磷酸肌酸的磷酸基團(tuán)上的氫離子部份被鎂離子取代而形成的磷酸肌酸氫鎂，分子式C4H9O5N3PMg0.5，結(jié)構(gòu)式(3)是磷酸肌酸的磷酸基團(tuán)上的氫離子全部被鎂離子和鈉離子取代而形成的磷酸肌酸鈉鎂，分子式C4H8O5N3PNaMg0.5，結(jié)構(gòu)式(4)是磷酸肌酸的磷酸基團(tuán)上的氫離子全部被鎂離子和鉀離子取代而形成的磷酸肌酸鉀鎂，分子式C4H8O5N3PKMg0.5，它不僅可以提供鎂離子，還提供了鉀離子。
本發(fā)明提供的磷酸肌酸的鎂鹽的制備方法包括下述步驟①將磷酸肌酸鈉制成質(zhì)量百分比為5～50％的水溶液，用陽離子交換樹脂吸附金屬離子，使之成為磷酸肌酸水溶液。
②在15～55℃下，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為1∶1計(jì)，使磷酸肌酸與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸鎂(1)的水溶液；按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，使磷酸肌酸與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸氫鎂(2)的水溶液；按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，使磷酸肌酸與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)后，用與磷酸肌酸等摩爾量的氫氧化鈉中和，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸鈉鎂(3)的水溶液；按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，使磷酸肌酸與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)后，用與磷酸肌酸等摩爾量的氫氧化鉀中和，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸鉀鎂(4)的水溶液。
其中，“鎂元素供體物質(zhì)”是指分子式中含有鎂元素并且能與磷酸肌酸進(jìn)行反應(yīng)的物質(zhì)，本發(fā)明的鎂元素供體物質(zhì)包括氧化鎂、堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂。制備本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽化合物，在反應(yīng)物的投料量計(jì)算中，應(yīng)當(dāng)注意不同的“鎂元素供體物質(zhì)”中所含有的鎂元素的摩爾量不同，以便于按鎂元素的含量來?yè)Q算反應(yīng)物的投料量，本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)熟知的是，1摩爾氧化鎂[分子式MgO]中含有1摩爾的鎂元素，1摩爾氫氧化鎂[分子式Mg(OH)2]中含有1摩爾的鎂元素，1摩爾碳酸鎂[分子式MgCO3]中含有1摩爾的鎂元素，但堿式碳酸鎂有多種分子構(gòu)型，如(MgCO3)4.Mg(OH)2.6H2O，(MgCO3)3.Mg(OH)2.3H2O，可以看出，1摩爾(MgCO3)4.Mg(OH)2.6H2O中含有5摩爾的鎂元素，1摩爾(MgCO3)3.Mg(OH)2.3H2O中含有4摩爾的鎂元素。
③方法一.將得到的水溶液過濾，濾液采用冷凍干燥的方法進(jìn)行凍干后，依次得到本發(fā)明的磷酸肌酸的鎂鹽(1)、(2)、(3)、(4)。
方法二.將得到的水溶液過濾，濾液中加入乙醇直至產(chǎn)生沉淀，攪拌、離心、過濾，所得沉淀再用乙醇對(duì)其重結(jié)晶，將晶體干燥，依次得到本發(fā)明的磷酸肌酸的鎂鹽(1)、(2)、(3)、(4)。
本發(fā)明提供的磷酸肌酸的鎂鹽涉及在制備治療心肌缺血藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的磷酸肌酸的鎂鹽，不僅通過陰離子給心肌組織提供能源，還通過鎂離子調(diào)節(jié)或者參與其生理生化功能，利用它們的協(xié)同作用，來達(dá)到防治心肌組織或者心臟細(xì)胞功能紊亂及其細(xì)胞病理性損害的目的，有利于心肌組織恢復(fù)其功能。鎂是人體內(nèi)繼Na+、K+、Ca2+之后的第四位陽離子，在細(xì)胞內(nèi)其含量?jī)H次于K+，人體33％鎂存在于細(xì)胞內(nèi)，其余大部份以磷酸鎂或碳酸鎂形式沉積在骨骼，僅大約1％位于細(xì)胞外液。鎂能催化或激活300多種酶系統(tǒng)；是體內(nèi)ATP產(chǎn)生和發(fā)揮作用所必需的陽離子；參與體內(nèi)氧化磷酸化過程、DNA及RNA的產(chǎn)生、蛋白質(zhì)的合成以及所有膜的結(jié)構(gòu)；鎂及Mg2+-ATP螯合物對(duì)糖酵解具有調(diào)節(jié)作用；鎂是天然的生理性Ca2+拮抗劑，還可維持細(xì)胞內(nèi)K+的穩(wěn)定。
由此可見，本發(fā)明提供的磷酸肌酸的鎂鹽可以在制備治療心肌缺血的藥物中廣泛應(yīng)用。
進(jìn)一步的，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證明本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽的安全性，以及本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽在治療心肌缺血疾病的效果和優(yōu)越性。
一、以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽的安全性。
SD大鼠20只，體重為250±10g，雌雄各半，隨機(jī)分為四組組，每組5只，各取本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽(1)、(2)、(3)、(4)，分別用蒸餾水溶解后，按1g/kg體重分別給每組大鼠進(jìn)行腹腔注射，連續(xù)注射5天，觀察各組大鼠有無死亡、精神狀態(tài)、飲食、體重。
結(jié)果各組大鼠均存活，精神狀態(tài)、飲食、體重均完全正常。表明本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽(1)、(2)、(3)、(4)均是十分安全的化合物。
二、以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽治療心肌缺血效果。
運(yùn)用結(jié)扎大鼠冠脈左束支造成心肌缺血模型，將模型成功大鼠隨機(jī)分為七組(每組8只)，分別用本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽進(jìn)行治療，并選用市售的磷酸肌酸鈉、門冬氨酸鉀鎂作療效對(duì)比，用僅給予注射生理鹽水的模型大鼠作為空白對(duì)照組，磷酸肌酸的鎂鹽治疔組給予注射相同含量的鎂離子，具體如下(1).磷酸肌酸鎂組按大鼠體重給予注射磷酸肌酸鎂(1)0.125mmol/kg體重；(2).磷酸肌酸氫鎂組按大鼠體重給予注射磷酸肌酸氫鎂(2)0.25mmol/kg體重；(3).磷酸肌酸鈉鎂組按大鼠體重給予注射磷酸肌酸鈉鎂(3)0.25mmol/kg體重；(4).磷酸肌酸鉀鎂組按大鼠體重給予注射磷酸肌酸鉀鎂(2)0.25mmol/kg體重；
(5).磷酸肌酸鈉組按大鼠體重給予注射磷酸肌酸鈉0.25mmol/kg體重；(6).門冬氨酸鉀鎂組按大鼠體重給予注射門冬氨酸鉀鎂0.25mmol/kg體重；(7).空白對(duì)照組按大鼠體重給予注射生理鹽水。
用蒸餾水將本發(fā)明的磷酸肌酸的鎂鹽分別溶解后，在動(dòng)物模型成功5min后，按以上各組的劑量注射，通過股靜脈分別給予相應(yīng)藥物。
數(shù)據(jù)測(cè)定(1).超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)的測(cè)定藥物注射4小時(shí)后，放血處死大鼠，取心室肌，制成冰生理鹽水組織勻漿，測(cè)定SOD酶活性和MDA的含量；(2).心肌梗死范圍的測(cè)定藥物注射4小時(shí)后，放血處死大鼠，立即取出其心臟，對(duì)心肌進(jìn)行TTC染色，分離心肌片中梗死區(qū)，計(jì)算梗死心肌濕重量占全心室濕重的百分比。測(cè)得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下(n＝8，x±s)表1

*相對(duì)于空白對(duì)照組p＜0.05；**相對(duì)于磷酸肌酸鈉組，相對(duì)門冬氨酸鉀鎂組p＜0.01；***相對(duì)于空白對(duì)照組p＜0.01由上表數(shù)據(jù)可以看出，運(yùn)用結(jié)扎大鼠冠脈左束支造成心肌缺血模型后分別給予本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽，對(duì)于提高心肌的SOD含量有顯著差異(p＜0.05)，且遠(yuǎn)優(yōu)于磷酸肌酸鈉組和門冬氨酸鉀鎂組；由于心肌缺血而引起的心肌損害產(chǎn)物丙二醛的含量顯著降低，相對(duì)于磷酸肌酸鈉組和門冬氨酸鉀鎂組有顯著差異(p＜0.01)，說明對(duì)心肌組織的缺血性損害有十分顯著的保護(hù)作用；心肌梗死范圍相對(duì)空白對(duì)照組有非常顯著的效果(p＜0.01)，心肌梗死范圍相對(duì)磷酸肌酸鈉組和門冬氨酸鉀鎂組也有非常顯著的效果(p＜0.01)。
本發(fā)明與以往技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)1.本發(fā)明提供的磷酸肌酸的鎂鹽，與已有的鎂鹽化合物及磷酸肌酸鈉相比，由于其磷酸肌酸部份可以為機(jī)體提供能量，又提供了鎂離子，兩者不同的藥理作用具有很好的協(xié)同性，更有利于心肌缺血和心肌保護(hù)的治療。
2.本發(fā)明提供的磷酸肌酸的鎂鹽，性能穩(wěn)定，可以廣泛應(yīng)用在心肌缺血的治療藥物的制備中。
3.本發(fā)明提供的磷酸肌酸的鎂鹽的制備方法，操作簡(jiǎn)便，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下面的幾個(gè)實(shí)施例，進(jìn)一步通過其制備來說明本發(fā)明磷酸肌酸的鎂鹽，但并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.取50克酸酸肌酸鈉(約0.2mol)，置于200毫升蒸餾水中，攪拌至溶解，配制成質(zhì)量百分比為20％的水溶液，將水溶液緩慢通過732型離子交換柱，收集流出液，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為1∶1計(jì)，在30℃下使磷酸肌酸與氧化鎂反應(yīng)，邊攪拌邊緩緩加入氧化鎂7.8克(約0.2mol)，完全加入后攪拌、過濾，將濾液冷凍干燥即得本發(fā)明的磷酸肌酸鎂(1)化合物約37克。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸72.3％，鎂8.7％，水19.0％。按C4H8O5N3PMg計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例2.取70克酸酸肌酸鈉四水合物(約0.21mol，含酸酸肌酸鈉54.6克)，置于500毫升蒸餾水中，攪拌至溶解，配制成質(zhì)量百分比為9.8％的酸酸肌酸鈉水溶液，將水溶液緩慢通過Dower型離子交換柱，收集流出液，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為1∶1計(jì)，在35℃下使磷酸肌酸與堿式碳酸鎂[分子式(MgCO3)4.Mg(OH)2.6H2O]反應(yīng)，邊攪拌邊緩緩加入堿式碳酸鎂20克(約0.04mol，含鎂元素0.2mol)，完全加入后充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，過濾，將濾液加入4倍體積的乙醇中，攪拌、離心，所得沉淀再用無水乙醇對(duì)其重結(jié)晶，最后將晶體進(jìn)行干燥后即得本發(fā)明的磷酸肌酸鎂(1)化合物46克。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸73.1％，鎂8.6％，水18.3％。按C4H8O5N3PMg計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例3.用11.6克氫氧化鎂(約0.2mol，含鎂元素0.2mol)代替實(shí)施例2中的堿式碳酸鎂，其余制備步驟不變，亦可得到本發(fā)明的磷酸肌酸鎂(1)化合物。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸72.2％，鎂8.6％，水19.2％。按C4H8O5N3PMg計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例4.用16.8克碳酸鎂(約0.2mol，含鎂元素0.2mol)代替實(shí)施例2中的堿式碳酸鎂，在45℃反應(yīng)，其余制備步驟不變，亦可得到本發(fā)明的磷酸肌酸鎂(1)化合物。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸72.5％，鎂8.4％，水19.1％。按C4H8O5N3PMg計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例5.取50克酸酸肌酸鈉(約0.2mol)，置于300毫升蒸餾水中，攪拌至溶解，配制成質(zhì)量百分比為14.3％的水溶液，將水溶液緩慢通過732型離子交換柱，收集流出液，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，在30℃下使磷酸肌酸與氧化鎂反應(yīng)，邊攪拌邊緩緩加入氧化鎂3.9(約0.1mol)克，完全加入后充分?jǐn)嚢?、過濾，將濾液冷凍干燥即得本發(fā)明的磷酸肌酸氫鎂(2)化合物約35克。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸75.5％，鎂4.5％，水20.0％。按C4H9O5N3PMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例6.取70克酸酸肌酸鈉四水合物(約0.21mol)，置于400毫升蒸餾水中，攪拌至溶解，配制成質(zhì)量百分比為14.9％的水溶液，將水溶液緩慢通過Dower型離子交換柱，收集流出液，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，在28℃下使磷酸肌酸與堿式碳酸鎂[分子式(MgCO3)4.Mg(OH)2.6H2O]反應(yīng)，邊攪拌邊緩緩加入堿式碳酸鎂10克(約0.02mol，含鎂元素0.1mol)，完全加入后充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，過濾，將濾液加入3倍體積的乙醇中，攪拌、離心，所得沉淀再用無水乙醇對(duì)其重結(jié)晶，最后將晶體進(jìn)行干燥后即得本發(fā)明的磷酸肌酸氫鎂(2)化合物約49克。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸76.2％，鎂4.1％，水19.7％。按C4H9O5N3PMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例7.用5.8克氫氧化鎂(約0.1mol，含鎂元素0.1mol)代替實(shí)施例6中的堿式碳酸鎂，其余制備步驟不變，亦可得到發(fā)明的磷酸肌酸氫鎂(2)化合物。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸75.9％，鎂4.0％，水20.1％。按C4H9O5N3PMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例8.用8.4克碳酸鎂(約0.1mol，含鎂元素0.1mol)代替實(shí)施例6中的堿式碳酸鎂，在40℃反應(yīng)，其余制備步驟不變，亦可得到本發(fā)明的磷酸肌酸氫鎂(2)化合物。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸76.1％，鎂4.5％，水19.4％。按C4H9O5N3PMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例9.取50克酸酸肌酸鈉(約0.2mol)，置于150毫升蒸餾水中，攪拌至溶解，配制成質(zhì)量百分比為25％的水溶液，將水溶液緩慢通過732型離子交換柱，收集流出液，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，在30℃下使磷酸肌酸與氧化鎂反應(yīng)，邊攪拌邊緩緩加入氧化鎂3.9克(約0.1mol)，完全加入后充分?jǐn)嚢?，加入氫氧化鈉溶液(含NaOH 8克，約0.2mol)進(jìn)行中和反應(yīng)，過濾，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸鈉鎂(3)的水溶液；將濾液冷凍干燥即得本發(fā)明的磷酸肌酸鈉鎂(3)化合物41克。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸70.5％，鎂4.1％，鈉7.2％，水18.2％。按C4H8O5N3PNaMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例10.取50克酸酸肌酸鈉(約0.2mol)，置于350毫升蒸餾水中，攪拌至溶解，配制成質(zhì)量百分比為12.5％的水溶液，將水溶液緩慢通過Dower型離子交換柱，收集流出液，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，在25℃下使磷酸肌酸與堿式碳酸鎂[分子式(MgCO3)4.Mg(OH)2.6H2O]反應(yīng)，邊攪拌邊緩緩加入堿式碳酸鎂10克(約0.02mol，含鎂元素0.1mol)，完全加入后充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，再加入氫氧化鈉溶液(含NaOH 8克，約0.2mol)進(jìn)行中和反應(yīng)，過濾，將濾液加入3.5倍體積的乙醇中，攪拌、離心，所得沉淀再用無水乙醇對(duì)其重結(jié)晶，最后將晶體進(jìn)行干燥后即得本發(fā)明的磷酸肌酸鈉鎂(3)化合物約42克。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸70.3％，鎂3.9％，鈉7.6％，水18.2％。按C4H8O5N3PNaMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例11.用5.8克氫氧化鎂(約0.1mol)代替實(shí)施例9中的堿式碳酸鎂，其余制備步驟不變，亦可得到本發(fā)明的磷酸肌酸鈉鎂(3)化合物。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸69.8％，鎂4.4％，鈉7.3％，水18.5％。按C4H8O5N3PNaMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例12.用8.4克碳酸鎂(約0.1mol)代替實(shí)施例10中的堿式碳酸鎂，其余制備步驟不變，亦可得到本發(fā)明的磷酸肌酸鈉鎂(3)化合物。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸70.2％，鎂4.2％，鈉7.2％，水18.4％。按C4H8O5N3PNaMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例13.取50克酸酸肌酸鈉(約0.2mol)，置于150毫升蒸餾水中，攪拌至溶解，配制成質(zhì)量百分比為25％的水溶液，將水溶液緩慢通過732型離子交換柱，收集流出液，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，在30℃下使磷酸肌酸與氧化鎂反應(yīng)，邊攪拌邊緩緩加入氧化鎂3.9克(約0.1mol)，完全加入后充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，再加入氫氧化鉀溶液(含KOH 11.2克，約0.2mol)進(jìn)行中和反應(yīng)，過濾，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸鉀鎂(4)的水溶液；將濾液冷凍干燥即得本發(fā)明的磷酸肌酸鉀鎂(4)化合物約44克。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸66.8％，鎂3.7％，鉀12.6％，水16.9％。按C4H8O5N3PKMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例14.取50克酸酸肌酸鈉(約0.2mol)，置于350毫升蒸餾水中，攪拌至溶解，配制成質(zhì)量百分比為12.5％的水溶液，將水溶液緩慢通過Dower型離子交換柱，收集流出液，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，在25℃下使磷酸肌酸與堿式碳酸鎂[分子式(MgCO3)4.Mg(OH)2.6H2O]反應(yīng)，邊攪拌邊緩緩加入堿式碳酸鎂10克(約0.02mol，含鎂元素0.1mol)，完全加入后充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)，加入氫氧化鉀溶液(含KOH 11.2克，約0.2mol)進(jìn)行中和反應(yīng)，過濾，將濾液加入3倍體積的乙醇中，攪拌、離心，所得沉淀再用無水乙醇對(duì)其重結(jié)晶，最后將晶體進(jìn)行干燥后即得本發(fā)明的磷酸肌酸鉀鎂(4)化合物約37克。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸66.9％，鎂3.8％，鉀12.3％，水17.0％。按C4H8O5N3PKMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例15.用5.8克氫氧化鎂(約0.1mol)代替實(shí)施例13中的堿式碳酸鎂，在50℃反應(yīng)，其余制備步驟不變，亦可得到本發(fā)明的磷酸肌酸鉀鎂(4)化合物。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸66.5％，鎂3.5％，鉀12.5％，水17.5％。按C4H8O5N3PKMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例16.用8.4克碳酸鎂(約0.1mol)代替實(shí)施例14中的堿式碳酸鎂，其余制備步驟不變，亦可得到本發(fā)明的磷酸肌酸鉀鎂(4)化合物。該化合物用特異性聯(lián)合酶法測(cè)定磷酸肌酸的含量，用化學(xué)法及原子吸收法測(cè)定金屬離子含量，用卡費(fèi)休氏法測(cè)定水份。結(jié)果是磷酸肌酸66.9％，鎂3.7％，鉀12.6％，水16.8％。按C4H8O5N3PKMg0.5計(jì)算，接近理論值。
實(shí)施例17.利用實(shí)施例1至16中任何一種制備的磷酸肌酸的鎂鹽，采用相關(guān)的藥劑輔料和制備方法，可將其制備為注射液、注射用粉針劑、口服液、口服片劑、口服膠囊劑、口服顆粒劑，用于治療心肌缺血的藥物。
權(quán)利要求
1.一種磷酸肌酸的鎂鹽，其特征在于它是具有如下結(jié)構(gòu)式的磷酸肌酸的鎂鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸的鎂鹽的制備方法，其特征包括下述步驟①將磷酸肌酸鈉制成質(zhì)量百分比為5～50％的水溶液，用陽離子交換樹脂吸附金屬離子，使之成為磷酸肌酸水溶液。②在15～55℃下，按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為1∶1計(jì)，使磷酸肌酸與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸鎂(1)的水溶液；按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，使磷酸肌酸與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸氫鎂(2)的水溶液；按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，使磷酸肌酸與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)后，用與磷酸肌酸等摩爾量的氫氧化鈉中和，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸鈉鎂(3)的水溶液；按磷酸肌酸與鎂元素的摩爾比為2∶1計(jì)，使磷酸肌酸與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)后，用與磷酸肌酸等摩爾量的氫氧化鉀中和，即得到本發(fā)明的磷酸肌酸鉀鎂(4)的水溶液。③方法一.將得到的水溶液過濾，濾液采用冷凍干燥的方法進(jìn)行凍干后，依次得到本發(fā)明的磷酸肌酸的鎂鹽(1)、(2)、(3)、(4)。方法二.將得到的水溶液過濾，濾液中加入乙醇直至產(chǎn)生沉淀，攪拌、離心、過濾，所得沉淀再用乙醇對(duì)其重結(jié)晶，將晶體干燥，依次得到本發(fā)明的磷酸肌酸的鎂鹽(1)、(2)、(3)、(4)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸肌酸的鎂鹽的制備方法，其特征在于鎂元素供體物質(zhì)包括氧化鎂、堿式碳酸鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸的鎂鹽在制備治療心肌缺血藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種磷酸肌酸的鎂鹽及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用，其制備方法是將磷酸肌酸鈉用陽離子交換樹脂吸附金屬離子，使之成為磷酸肌酸，然后與鎂元素供體物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)得到磷酸肌酸的鎂鹽化合物，該化合物可應(yīng)用在心肌缺血的治療藥物的制備中。磷酸肌酸的鎂鹽不僅通過陰離子給心肌組織提供能量，還通過鎂離子調(diào)節(jié)或者參與其生理生化功能，兩者具有良好的協(xié)同作用，更有利于心肌缺血的治療。其制備方法操作簡(jiǎn)便，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/00GK1709896SQ20051008560
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月10日
發(fā)明者楊喜鴻 申請(qǐng)人:楊喜鴻