專利名稱：磷酸肌酸鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥工程技術(shù)領(lǐng)域，涉及磷酸肌酸鈉的制備方法，尤其涉及心血管系統(tǒng)藥物磷酸肌酸鈉的制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸肌酸鈉由歐輝制藥廠開發(fā)，1992年首先在意大利上市，目前已經(jīng)在俄羅斯、波蘭、阿根廷等國家上市。1995年我國開始進口本品，商品名“護心通”，2000年國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)意大利阿爾法韋士曼制藥公司的“里爾統(tǒng)”(Neoton)在中國上市。磷酸肌酸鈉英文名為Creatine PHospHate Sodium,化學(xué)名稱為N-[亞氨基(膦氨基)甲基]_N_甲基甘氨酸二鈉鹽四水合物，CAS :922-32-7，分子量327. 14，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于包括如下步驟 a)三氯氧磷與水在0°C 10°C的溫度條件下反應(yīng)2 3h生成氯磷酸；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于還包括步驟e)，將步驟d)中得到磷酸肌酸鈉加入水和無水こ醇，水和無水こ醇的體積比為1:3 4，析晶、過濾、真空干燥得到磷酸肌酸鈉成品。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于步驟b)中S-甲基異硫脲硫酸鹽與氯磷酸的摩爾比為I:廣2，反應(yīng)溫度為20°C 60°C，反應(yīng)時間為2飛h。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于步驟b)中的偶極非質(zhì)子溶劑選自ニ甲基甲酰胺、ニ甲亞砜、こ腈、丙酮、吡唆、ニ惡烷、六甲基磷酰胺中的ー種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于步驟c)中磷酰化S-甲基異硫脲與肌氨酸的摩爾比為1:廣I. 2，反應(yīng)溫度為20°C 40°C，反應(yīng)時間5 8 h。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于步驟d)中所加無水こ醇與步驟c)中所加水的體積比為1:3 4。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于真空干燥的干燥溫度為45。。。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的磷酸肌酸鈉的制備方法，其特征在于步驟a)中三氯氧磷與水的摩爾比為1:2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸鈉的制備方法。包括如下步驟a)三氯氧磷與水在0℃~10℃的溫度條件下反應(yīng)2~3h生成氯磷酸；b)S-甲基異硫脲硫酸鹽與氯磷酸在偶極非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)生成磷酰化S-甲基異硫脲；c)磷酰化S-甲基異硫脲加水溶解后與肌氨酸反應(yīng)生成磷酸肌酸；d)磷酸肌酸加入氫氧化鈉或者甲醇鈉調(diào)節(jié)pH至8~9后，加入無水乙醇，析晶、過濾、真空干燥得到磷酸肌酸鈉。本發(fā)明通過將三氯氧磷制備成氯磷酸這一活性物質(zhì)來引入磷酸基團，使得三氯氧磷的用量大大減小，并且對環(huán)境的污染也相應(yīng)減輕，本發(fā)明為無鋇工藝，不引入重金屬、安全，副產(chǎn)物均為氣體，后處理簡單、且收率高、生產(chǎn)成本低。
文檔編號C07F9/22GK102633833SQ20121009822
公開日2012年8月15日 申請日期2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月6日
發(fā)明者郭昭 申請人:南京臣功制藥股份有限公司