專利名稱：一種磷酸肌酸鈉化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
磷酸肌酸(creatine phosphate, CP)是人體內(nèi)的一種生物活性物質(zhì)，主 要存在于心肌、骨骼肌、腦等器官或組織，是人體重要的能量供應(yīng)源，是參 與細(xì)胞能量代謝的重要物質(zhì)之一，為ATP補(bǔ)充能量，而ATP是任何細(xì)胞代謝 過程中最主要的能量源。
近年來，研究發(fā)現(xiàn)磷酸肌酸具有重要的藥理作用，它是一種重要的心肌 保護(hù)劑，其鈉鹽化合物磷酸肌酸鈉已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，磷酸肌酸鈉應(yīng)用于 治療心肌缺血、心臟外科手術(shù)中保護(hù)心肌等心肌能量代謝異常的疾病，磷酸 肌酸鈉分子式為C4H8N3Na205P，分子量255.08，分子結(jié)構(gòu)式如下
目前，心血管疾病作為一種頑疾，仍然嚴(yán)重威脅著人類健康。因此，研 制和開發(fā)一種有效的心肌保護(hù)藥無疑具有深刻的社會(huì)意義。磷酸肌酸鈉作為 一種心肌保護(hù)藥，不僅高效而且低毒，其醫(yī)療價(jià)值具同類藥物之首。
磷酸肌酸鈉在肌肉收縮的能量代謝中發(fā)揮重要作用，它是心肌和骨骼肌 的化學(xué)能量儲(chǔ)備，并用于ATP的再合成，ATP的水解為肌動(dòng)球蛋白收縮過程
背景技術(shù)：
提供能量。氧化代謝減慢導(dǎo)致的能量供給不足是肌細(xì)胞損傷形成和發(fā)展的重 要因素。磷酸肌酸水平不足在肌收縮力和功能恢復(fù)能力的損傷中具有重要的 臨床意義。實(shí)際上，在心肌損傷中，細(xì)胞內(nèi)高能磷酸化合物的數(shù)量，與細(xì)胞 的存活和收縮功能恢復(fù)能力之間存在緊密關(guān)系。所以保持高能磷酸化合物的 水平成為各種限制心肌損傷方法的基本原則，同時(shí)也是心臟代謝保護(hù)的基礎(chǔ)。 目前磷酸肌酸鈉的生產(chǎn)方法有化學(xué)合成法、生物合成法、生物提取法和
酶催化法。生物合成法如IT1044765和CN1478899A的專利報(bào)道，該法具有 反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速率快和專一性強(qiáng)等特點(diǎn)。但酶反應(yīng)的缺點(diǎn)在于不易控 制最佳條件，且反應(yīng)結(jié)束后除去蛋白比較困難。生物提取法主要以肌肉組織 為原料，該方法所用的肌肉組織中磷酸肌酸相對含量偏低，成本相對較高。 用化學(xué)合成法制備磷酸肌酸鈉是目前生產(chǎn)磷酸肌酸鈉的一個(gè)主要途徑。 US3632603A和CN101033237A中報(bào)道的合成方法均以肌酐為原料合成磷酸 肌酸鈉，但需要大量的三氯氧磷試劑。由于大量的三氯氧磷污染環(huán)境，且所 需設(shè)備要求較高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。US3036087A以亞磷酸二節(jié)酯及甲基 異硫脲為原料經(jīng)多步反應(yīng)合成磷酸肌酸，但此法的缺點(diǎn)是合成路線太長，且 反應(yīng)中使用了氧化汞等毒性試劑，故在實(shí)際生產(chǎn)中安全防護(hù)要求高。另外在 《哈爾濱理工大學(xué)學(xué)報(bào)》2004年第9巻第4期中公開了以肌酸為原料合成磷 酸肌酸，但該法收率低，且合成中使用了鋇鹽，在處理過程中不易分離，給 產(chǎn)品的純化帶來一定難度。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的提供了一種新的磷酸肌 酸鈉化合物的合成方法，將乙腈作為肌酸的溶劑，先使肌酸和乙腈混合，充
分將肌酸溶解，然后加入N，N-二異丙基乙胺，N,N-二異丙基乙胺呈堿性，在 反應(yīng)中起到反應(yīng)催化劑的作用，它可以使肌酸和三氯氧磷在低溫條件下平和 的進(jìn)行，反應(yīng)生成氯磷酸肌酸，然后和氫氧化鈉反應(yīng)生成最終產(chǎn)物磷酸肌酸 鈉，本發(fā)明的合成方法減少現(xiàn)有技術(shù)中常見的劇烈反應(yīng)和反應(yīng)生成的雜質(zhì)。 本發(fā)明磷酸肌酸鈉化合物的合成方法成本低，生產(chǎn)過程中可操作性強(qiáng)、收率 高、條件容易控制，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，而且對環(huán)境好，生產(chǎn)過程中產(chǎn) 生的污染很少。
本發(fā)明的解決的技術(shù)方案包括
一種磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，包括如下步驟
(1)將肌酸和乙腈混合，攪拌使溶液變清，冷卻然后加入N， N-二異丙基 乙胺；(2)將步驟(l)得到的混合物再冷卻，然后加入三氯氧磷，室溫下攪拌 60小時(shí)；
(3) 在減壓下溫度不高于5(TC的情況下，蒸餾步驟(2)得到混合物中的大部 分溶劑，然后冷且到室溫，加入氫氧化鈉的水溶液，攪拌l小時(shí)；
(4) 然后向步驟(3)得到的混合物中加入90%的乙醇，保持6個(gè)小時(shí)，有白 色結(jié)晶析出，靜置10 20小時(shí)，過濾得到粗產(chǎn)品，用90%的乙醇洗滌，真空 干燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品。本發(fā)明提供的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，優(yōu)選的實(shí)施方案包括下面 步驟
(1) 將肌酸和干燥過的乙腈混合，肌酸和乙腈的重量體積比(W/V)為l: 1~10，優(yōu)選為l: 5-7，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌使溶液變清，冷卻到1(TC，
然后加入N， N-二異丙基乙胺，N， N-二異丙基乙胺和肌酸的摩爾比為1~5:
1，優(yōu)選3 4: 1。
(2) 將步驟(1)所得混合物冷卻到0°C，加入三氯氧磷，三氯氧磷和肌酸 的摩爾比為1 3: 1，優(yōu)選為2 3: 1，在30秒內(nèi)加完，攪拌自然升溫至室溫， 然后攪拌60小時(shí)。
(3) 將步驟(2)所得混合物不高于5(TC減壓蒸餾出50% 90%的溶劑，然 后冷卻到室溫，加入氫氧化鈉水溶液，氫氧化鈉和三氯氧磷的摩爾比為2 5: 1，優(yōu)選為2 3: 1，氫氧化鈉水溶液的濃度為0.5~4mol/L，攪拌1小時(shí)。
(4) 向步驟(3)所得混合物中加入90%的乙醇，其和乙腈的體積比為0.5~2: 1，優(yōu)選為l: 1，保持6個(gè)小時(shí)，有白色結(jié)晶析出，靜置10 20小時(shí)，過濾， 用90%的乙醇洗滌，5(TC真空干燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品。
本發(fā)明合成的磷酸肌酸鈉化合物產(chǎn)品，含量為99.5 100.0%，收率可達(dá) 83%~88%。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為反應(yīng)條件容易控制；三氯氧磷用量較小，對環(huán)境污染 較少；合成過程中沒有使用氧化汞、鋇鹽和鈀碳催化劑等，分離較易；合成 所需的原料均為市售易得到試劑；所得磷酸肌酸鈉產(chǎn)品收率高，優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)要求。
具體實(shí)施例方式
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但絕不是對本發(fā)明進(jìn)行限定。 實(shí)施例1
通過如下合成方法制備磷酸肌酸鈉產(chǎn)品
(1) 將肌酸50g和干燥過的乙腈300ml混合，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌使 溶液變清，冷卻到10。C，然后加入N， N-二異丙基乙胺223ml。
(2) 將步驟(1)所得混合物冷卻到0。C，加入三氯氧磷66g，在30秒內(nèi)加 完，攪拌自然升溫至室溫，然后攪拌60小時(shí)。
(3) 將步驟(2)所得混合物不高于50。C減壓蒸餾出90。/。的溶劑，然后冷卻 到室溫，加入lmol/L氫氧化鈉水溶液860ml，攪拌1小時(shí)。
(4) 向步驟(3)所得混合物中加入90。/。的乙醇300ml，保持6個(gè)小時(shí)，有 白色結(jié)晶析出，靜置20小時(shí)，過濾，用90。/。的乙醇60ml洗滌，50。C真空干 燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品84.88g，收率87.3%。
實(shí)施例2
通過如下合成方法制備磷酸肌酸鈉產(chǎn)品 (O將肌酸50g和干燥過的乙腈400ml混合，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌使 溶液變清，冷卻到10。C，然后加入N， N-二異丙基乙胺250ml。 (2)將步驟(1)所得混合物冷卻到0。C，加入三氯氧磷87.6g，在30秒內(nèi)加完，攪拌自然升溫至室溫，然后攪拌60小時(shí)。
(3) 將步驟(2)所得混合物不高于5(TC減壓蒸餾出50%的溶劑，然后冷卻 到室溫，加入4mol/L氫氧化鈉水溶液215ml，攪拌1小時(shí)。
(4) 向步驟(3)所得混合物中加入90。/。的乙醇500ml，保持6個(gè)小時(shí)，有 白色結(jié)晶析出，靜置10小時(shí)，過濾，用90。/。的乙醇60ml洗滌，50。C真空干 燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品81g，收率83.3%。
實(shí)施例3
通過如下合成方法制備磷酸肌酸鈉產(chǎn)品
(1) 將肌酸50g和干燥過的乙腈200ml混合，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌使 溶液變清，冷卻到10。C，然后加入N， N-二異丙基乙胺180ml。
(2) 將步驟(1)所得混合物冷卻到0。C，加入三氯氧磷58.4g，在30秒內(nèi) 加完，攪拌自然升溫至室溫，然后攪拌60小時(shí)。
(3) 將步驟(2)所得混合物不高于5(TC減壓蒸餾出90。/。的溶劑，然后冷卻 到室溫，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液380ml，攪拌1小時(shí)。
(4) 向步驟(3)所得混合物中加入卯。/。的乙醇400ml，保持6個(gè)小時(shí)，有 白色結(jié)晶析出，靜置15小時(shí)，過濾，用90。/。的乙醇40ml洗滌，5(TC真空干 燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品80g，收率82.2%。
實(shí)施例4
通過如下合成方法制備磷酸肌酸鈉產(chǎn)品:
9(1) 將肌酸100g和干燥過的乙腈800ml混合，同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌使 溶液變清，冷卻到10。C，然后加入N， N-二異丙基乙胺550ml。
(2) 將步驟(1)所得混合物冷卻到0。C，加入三氯氧磷182.2g，在30秒內(nèi) 加完，攪拌自然升溫至室溫，然后攪拌60小時(shí)。
(3) 將步驟(2)所得混合物不高于5(TC減壓蒸餾出90%的溶劑，然后冷卻 到室溫，加入4mol/L氫氧化鈉水溶液475ml，攪拌1小時(shí)。
(4) 向步驟(3)所得混合物中加入90。/。的乙醇800ml，保持6個(gè)小時(shí)，有 白色結(jié)晶析出，靜置13小時(shí)，過濾，用90%的乙醇100ml洗滌，5(TC真空 干燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品163.6g，收率84.1%。
權(quán)利要求
1、一種磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其特征在于其包括以下反應(yīng)步驟(1)將肌酸和乙腈混合，攪拌使溶液變清，冷卻后加入N，N-二異丙基乙胺；(2)將步驟(1)得到的混合物再冷卻，然后加入三氯氧磷，室溫下攪拌60小時(shí)；(3)在減壓下溫度不高于50℃的情況下，蒸餾步驟(2)得到混合物中的大部分溶劑，然后冷且到室溫，加入氫氧化鈉的水溶液，攪拌1小時(shí)；(4)然后向步驟(3)得到的混合物中加入90％的乙醇，保持6個(gè)小時(shí)，有白色結(jié)晶析出，靜置10～20小時(shí)，過濾得到粗產(chǎn)品，用90％的乙醇洗滌，真空干燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(l) 將肌酸和干燥過的乙腈混合，肌酸和乙腈的重量體積比(W/V)為l: 1 10， 同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌使溶液變清，冷卻到1(TC，然后加入N， N-二異丙 基乙胺，N， N-二異丙基乙胺和肌酸的摩爾比為1~5: 1。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(l) 將肌酸和干燥過的乙腈混合，肌酸和乙腈的重量體積比(W/V)為l: 5-7， 同時(shí)通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌使溶液變清，冷卻到1(TC，然后加入N， N-二異丙 基乙胺，N， N-二異丙基乙胺和肌酸的摩爾比為3 4: 1。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(2) 將步驟(1)所得混合物冷卻到0。C，加入三氯氧磷，三氯氧磷和肌酸的摩爾 比為1 3: 1，在30秒內(nèi)加完，攪拌自然升溫至室溫，然后攪拌60小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，特征在于步驟(2)將步驟(i)所得混合物冷卻到ox:，加入三氯氧磷，三氯氧磷和肌酸的摩爾比為1 2: 1，在30秒內(nèi)加完，攪拌自然升溫至室溫，然后攪拌60小時(shí)。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(3) 將步驟(2)所得混合物不高于50°(:減壓蒸餾出50% 90%的溶劑，然后冷卻 到室溫，加入氫氧化鈉水溶液，氫氧化鈉和三氯氧磷的摩爾比為2 5: 1，氫 氧化鈉水溶液的濃度為0.5 4mol/L，攪拌1小時(shí)。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(3) 將步驟(2)所得混合物不高于50"減壓蒸餾出50% 90%的溶劑，然后冷卻 到室溫，加入氫氧化鈉水溶液，氫氧化鈉和三氯氧磷的摩爾比為2 3: 1，氫 氧化鈉水溶液的濃度為0.5~4mol/L，攪拌1小時(shí)。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(4) 向步驟(3)所得混合物中加入90%的乙醇，其和乙腈的體積比為0.5 2: 1， 保持6個(gè)小時(shí)，有白色結(jié)晶析出，靜置10 20小時(shí)，過濾，用90%的乙醇洗 滌，5(TC真空干燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其特征在于步驟(4) 向步驟(3)所得混合物中加入90%的乙醇，其和乙腈的體積比為1: 1，保 持6個(gè)小時(shí)，有白色結(jié)晶析出，靜置10 20小時(shí)，過濾，用90%的乙醇洗滌， 5(TC下真空干燥，得白色磷酸肌酸鈉產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種磷酸肌酸鈉化合物的合成方法，其包括(1)將肌酸和乙腈混合，攪拌使溶液變清，冷卻然后加入N，N-二異丙基乙胺；(2)將步驟(1)得到的混合物再冷卻，然后加入三氯氧磷，室溫下攪拌60小時(shí)；(3)在減壓下溫度不高于50℃的情況下，蒸餾步驟(2)得到混合物中的大部分溶劑，然后冷且到室溫，加入氫氧化鈉的水溶液，攪拌1小時(shí)；(4)然后向步驟(3)得到的混合物中加入90％的乙醇，保持6個(gè)小時(shí)，有白色結(jié)晶析出，靜置10～20小時(shí)，過濾得到粗產(chǎn)品，用90％的乙醇洗滌，真空干燥，得白色磷酸肌酸鈉化合物產(chǎn)品。該方法成本低，生產(chǎn)過程中可操作性強(qiáng)、收率高、條件容易控制，而且環(huán)境污染小。
文檔編號C07F9/22GK101486730SQ20091001425
公開日2009年7月22日 申請日期2009年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日
發(fā)明者鄭仙鋒 申請人:鄭仙鋒