專利名稱：：用于治療代謝紊亂的化合物的制作方法
背景技術(shù)：
：糖尿病是發(fā)病和死亡的一個主要原因。慢性高血糖會導(dǎo)致使人虛弱的并發(fā)癥腎病，通常需要進(jìn)行透析或腎移植；周圍神經(jīng)病變；視網(wǎng)膜病變，可能引起失明；腿部和足部潰瘍，可能導(dǎo)致截肢；脂肪性肝病，有時可發(fā)展為肝硬化；以及容易罹患冠狀動脈疾病和心肌梗死。糖尿病有兩種主要類型。I型，或稱胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，它是由于胰島中生成胰島素的β細(xì)胞發(fā)生自身免疫性破壞所引起的。該病通常在兒童期或青春期發(fā)病。治療方法主要包括每日多次注射胰島素，并經(jīng)常化驗血糖水平以指導(dǎo)胰島素劑量的調(diào)節(jié)，因為過量的胰島素可以引起低血糖癥并由此引發(fā)腦和其它功能的損傷。II型，或稱非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，通常在成人期發(fā)病。NIDDM與葡萄糖利用組織對胰島素作用的抵抗相關(guān)，所述葡萄糖利用組織例如脂肪組織、肌肉和肝臟。起初，胰島β細(xì)胞代償性分泌過量胰島素。胰島的最終損傷導(dǎo)致失代償和慢性高血糖癥。與之相反，中度胰島功能不全可以先于或同步于外周胰島素抵抗。有幾類藥物對治療NIDDM有效1)胰島素釋放劑，該類藥物直接刺激胰島素釋放，但會帶來患低血糖癥的風(fēng)險；2)膳食胰島素釋放劑，該類藥物增強(qiáng)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，且必須在每餐前服用；3)雙胍類，包括二甲雙胍，該類藥物減弱肝臟的糖異生作用(在糖尿病中，該作用悖理地升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，該類藥物改善對胰島素的外周響應(yīng)，但其具有諸如體重增加、水腫和偶發(fā)肝毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期，當(dāng)長期過度刺激已使胰島衰退時，該類藥物經(jīng)常是必需的。在未發(fā)現(xiàn)顯著高血糖的情況下也可能發(fā)生胰島素抵抗，這種情況通常與動脈硬化、肥胖癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓相關(guān)。這一系列異常癥狀構(gòu)成“代謝綜合征”或“胰島素抵抗綜合征”。胰島素抵抗還與脂肪性肝病相關(guān)，它可能發(fā)展成慢性炎癥(NASH；“非酒精性脂肪性肝炎”)、肝纖維化和肝硬化。包括但不限于糖尿病的胰島素抵抗綜合征已日趨成為40歲以上人群發(fā)病或死亡的諸多主要原因的基礎(chǔ)。盡管存在上述藥物，糖尿病依然是一個主要的而且正在增長的公共健康問題。糖尿病晚期并發(fā)癥耗費(fèi)了很大比例的國家衛(wèi)生保健資源。需要新的口服活性治療藥物，該藥物應(yīng)有效地致力于克服胰島素抵抗和胰島衰退的主要缺陷，同時其副作用應(yīng)比現(xiàn)有藥物更少或更弱。目前對脂肪性肝病還沒有安全有效的治療方法。因此該治療方法對于治療此癥是有價值的。WO02/100341(WellstatTherapeuticsCorp.)公開了4-(3-2，6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸。但WO02/100341沒有公開如下所示的m為0、1、2、4或5的式I范圍內(nèi)的任何化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了下述的生物活性劑。本發(fā)明提供了下述的生物活性劑在制備治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動脈粥樣硬化或動脈硬化的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了對患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪性肝病、肥胖癥、動脈粥樣硬化或動脈硬化的哺乳動物患者進(jìn)行治療的方法，所述方法包括給所述患者施用有效量的如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其含有如下所述的生物活性劑和藥學(xué)可接受載體。本發(fā)明的生物活性劑為式I化合物式I其中，n為1或2；m為0、1、2、4或5；q為0或1；t為0或1；R2為具有1至3個碳原子的烷基；R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基、或具有1至3個碳原子的烷氧基；A為不具有取代基的或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代的苯基鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，所述環(huán)雜原子選自N、S和O，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；并且R1為氫或具有1或2個碳原子的烷基?；蛘?，當(dāng)R1為氫時，該生物活性劑可以為式I化合物的藥學(xué)可接受的鹽。上述生物活性劑在如下所述的一種或多種生物活性檢測中具有活性，所述生物活性檢測為人糖尿病和胰島素抵抗綜合征的公認(rèn)的動物模型。因此，該類生物活性劑對于治療糖尿病和胰島素抵抗綜合征是有效的。所有受試的示例化合物均已在其所試驗的生物活性檢測的至少一種中表現(xiàn)出活性。具體實施例方式定義本文所用的術(shù)語“烷基”意指直鏈或支鏈的烷基。一個經(jīng)確認(rèn)具有一定數(shù)量的碳原子的烷基意指具有指定數(shù)量的碳原子的任意烷基。例如，具有三個碳原子的烷基可以為丙基或異丙基；具有四個碳原子的烷基可以為正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。本文所用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘中的一種或多種。本文在諸如全氟甲基或全氟甲氧基中所用的術(shù)語“全氟”意指所討論的基團(tuán)中的所有氫原子均被氟原子所取代。本文所用的“Ac”是指基團(tuán)CH3C(O)-。本文中特定的化合物通過其化學(xué)名稱或通過如下所示的雙字母代碼指定?；衔顲F至CM包含于如上所示的式I的范圍內(nèi)。BI4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸BT4-[[4-(2，6-二甲基芐氧基)-3-甲氧基]苯基]4-氧代丁酸BU4-[3-[[N-(4-三氟甲基芐基)氨羰基]-4-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸BV4-[3-[[N-(2，6-二甲基芐基)氨羰基]-4-甲氧基]苯基]-4-氧代丁酸CA(2，6-二甲基芐氧基)苯CB3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯CC3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酰胺CD5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-5-氧代戊酸CE4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸CF3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸CG3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸CH3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯CI6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸CJ6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸乙酯CK5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸CL5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸乙酯CM3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸CN3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸乙酯本文所用的過渡術(shù)語“包含”或“含有”是開放式的。利用該術(shù)語的權(quán)利要求可以含有除在該權(quán)利要求中提到的以外的要素。本發(fā)明的化合物在上述的生物活性劑、應(yīng)用、方法或藥物組合物的一個實施方案中，n為1；q為0；t為0；R3為氫；并且A為不具有取代基的或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代的苯基鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基。在一個更具體的實施方案中，A為2，6-二甲基苯基。這些化合物的實例包括3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸乙酯；3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸；以及3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸乙酯。在本發(fā)明的生物活性劑的一個優(yōu)選實施方案中，生物活性劑基本上(至少98％)為純態(tài)。反應(yīng)方案本發(fā)明的生物活性劑可以按照下列反應(yīng)方案制備。可以通過方案1的反應(yīng)制備以下的式I化合物，其中m為0至2；q為0；t為0或1；n為1或2；R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基；并且R1為氫或具有1至2個碳原子的烷基，即下式化合物其中A如上所述。在方案1的反應(yīng)方案中，A、t、n、m和R3如上所述，R4為具有1至2個碳原子的烷基，Y為離去基團(tuán)。通過步驟(a)的反應(yīng)使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯，利用III與II的三信(Mitsunobu)縮合將式II化合物轉(zhuǎn)化為式V化合物。該反應(yīng)在適宜的溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。在三信反應(yīng)中使用的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(a)的反應(yīng)。也可以如步驟(a)的反應(yīng)所示，使用式IV化合物將式II化合物醚化或烷基化來制備式V化合物。在式IV化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。通過與離去基團(tuán)反應(yīng)使羥基醚化的任何常規(guī)方法均可以用于步驟(a)的反應(yīng)中。式V化合物是R1為具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。式V化合物可以通過酯水解轉(zhuǎn)化為游離酸，即其中R1為氫的式I化合物。酯水解的任何常規(guī)方法均可以生成R1為氫的式I化合物。反應(yīng)方案1可以通過方案2的反應(yīng)制備以下的式I化合物，其中m為3至5；q為0；t為0或1；n為1或2；R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，并且R1為氫或具有1至2個碳原子的烷基，即下式化合物其中A如上所述。在方案2的反應(yīng)方案中，A、t、n、m、R1和R3如上所述。R4為具有1至2個碳原子的烷基，p為1至3，Y為離去基團(tuán)。通過步驟(b)的反應(yīng)，使用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯，利用III與VI的三信縮合，將式VI化合物轉(zhuǎn)化為式VII化合物。該反應(yīng)在適宜的溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。在三信反應(yīng)中使用的任何常規(guī)條件均可以用以進(jìn)行步驟(b)的反應(yīng)。也可以通過步驟(c)的反應(yīng)，使用適宜的堿諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等，使用式IV化合物將式VI化合物醚化或烷基化來制備式VII化合物。在式IV化合物中，Y包括但不限于甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。使用鹵化物或離去基團(tuán)對羥基進(jìn)行烷基化的任何常規(guī)條件均可以用于進(jìn)行步驟(c)的反應(yīng)。如果式IV化合物易得，步驟(c)的反應(yīng)比步驟(b)的反應(yīng)更優(yōu)選。通過步驟(d)的反應(yīng)，使用式VIII化合物將式VII化合物烷基化，使VII化合物轉(zhuǎn)化為式IX化合物。該反應(yīng)在大約等摩爾當(dāng)量的常規(guī)堿的存在下進(jìn)行，將乙酰苯轉(zhuǎn)化為3-酮酸酯(也就是γ-酮酸酯)。進(jìn)行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選、但并不限于使用六甲基二硅烷的堿金屬鹽，例如雙(三甲硅烷基)酰胺鋰等。該反應(yīng)通常在惰性溶劑如四氫呋喃、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在-65℃至25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。該烷基化反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(d)的反應(yīng)。通過酯水解將式IX化合物轉(zhuǎn)化為游離酸。酯水解的任何常規(guī)方法均可生成R1為氫的式IX化合物。利用步驟(e)的反應(yīng)，通過使酮基還原為CH2基團(tuán)，將式IX化合物轉(zhuǎn)化為式X化合物。通過在適宜的溶劑如乙二醇中將式IX化合物與水合肼和諸如KOH或NaOH等堿一起加熱來進(jìn)行上述反應(yīng)。進(jìn)行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選(但并不限于)使用KOH作為堿。在沃爾夫-基施納(Wolff-Kishner)還原反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(e)的反應(yīng)。式X化合物是R1為氫的式I化合物。在乙醇或甲醇中，使用催化劑例如H2SO4、TsOH(甲苯磺酸)等或使用脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺等，通過酸的酯化，可以將酸轉(zhuǎn)化為酯，即，可將式X化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。在該酯化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于生成式I化合物，該化合物中R1為具有1至2個碳原子的烷基。反應(yīng)方案2可以通過方案3的反應(yīng)方案制備以下的式I化合物，其中q為1，R2為具有1至3個碳原子的烷基，m為3至5，t為0或1以及n為1或2，即下式化合物其中A如上所述，R1為氫或具有1至2個碳原子的烷基，R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基。在方案3的反應(yīng)方案中，t、n、A、R1、R3和R2如上所述，R4為具有1至2個碳原子的烷基。Y為氯或溴，p為1至3。通過步驟(f)的反應(yīng)可以使式XI化合物甲磺?；陨墒絏II化合物。在進(jìn)行羥基的甲磺酰化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用以實施步驟(f)。然后，將式XII化合物與式XIII化合物一起加熱生成式XIV化合物。生成氨基醇的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(g)的反應(yīng)。在式XIV化合物中，可以使用亞硫酰氯、溴和三溴化磷等處理式XIV化合物，以便用氯或溴置換醇以生成式XV化合物。用氯或溴置換醇的任何常規(guī)方法均可用以進(jìn)行步驟(h)的反應(yīng)。在適宜的堿如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺等存在下，通過步驟(i)的反應(yīng)可以使式XV化合物與式VI化合物反應(yīng)。該反應(yīng)在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等常規(guī)溶劑中進(jìn)行以生成相應(yīng)的式XVI化合物。在堿(優(yōu)選碳酸鉀作為堿)存在下用氯或溴使羥基進(jìn)行醚化的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(i)的反應(yīng)。通過步驟(j)的反應(yīng)，使用式VIII化合物將式XVI化合物烷基化，可以將式XVI化合物轉(zhuǎn)化為式XVII化合物。該反應(yīng)在大約等摩爾當(dāng)量的適宜的堿如六甲基二硅烷鋰的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)以與方案2中步驟(d)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。式XVII化合物可以通過酯水解轉(zhuǎn)化為游離酸。酯水解的任何常規(guī)方法均可生成R1為氫的式XVII化合物。通過步驟(k)的反應(yīng)，使酮基還原為CH2基團(tuán)，可將式XVII化合物轉(zhuǎn)化為式XVIII化合物。通過在適宜的溶劑如乙二醇中將式XVII化合物與水合肼和諸如KOH或NaOH等堿一起加熱來進(jìn)行上述反應(yīng)。進(jìn)行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選、但并不限于使用KOH作為堿。用于沃爾夫-基施納還原反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(k)的反應(yīng)。式XVIII化合物是當(dāng)R1為氫時的式I化合物。在乙醇或甲醇中，使用催化劑例如H2SO4、TsOH等或使用脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺等，通過酸的酯化，可以將酸轉(zhuǎn)化為酯，即，可將式XVIII化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為具有1至2個碳原子的烷基的式I化合物。該酯化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用于生成式I化合物，該化合物中R1為具有1至2個碳原子的烷基。反應(yīng)方案3可以通過方案4的反應(yīng)制備以下的式I化合物，其中m為0至2，q為1，t為0或1，n為1或2，R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，并且R1為氫或具有1至2個碳原子的烷基，即下式化合物其中A如上所述。在方案4的反應(yīng)中，t、n、A、R3和R2如上所述。R4為具有1至2個碳原子的烷基。Y為氯或溴。在諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺等適宜的堿的存在下，通過步驟(1)的反應(yīng)，可以使式XV化合物(制備方式與反應(yīng)方案3所述相同)與式II化合物反應(yīng)。該反應(yīng)可在諸如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進(jìn)行以生成相應(yīng)的式XIX化合物。在堿(優(yōu)選碳酸鉀作為堿)存在下，使用氯或溴使羥基醚化的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(1)的反應(yīng)。式XIX化合物是當(dāng)R1為具有1至2個碳原子的烷基時的式I化合物?？梢酝ㄟ^酯水解將式XIX化合物轉(zhuǎn)化為游離酸，即其中R1為氫的式I化合物。酯水解的任何常規(guī)方法均可以生成R1為氫的式I化合物。反應(yīng)方案4可以通過方案5的反應(yīng)制備式III化合物，其中t為0或1，n為1或2，即下式化合物A(CH2)t+n-OH其中A如上所述。在方案5的反應(yīng)中，A如上所述，Y為離去基團(tuán)。通過步驟(m)的反應(yīng)，可以將式XX化合物還原為式XXI化合物。該反應(yīng)使用常規(guī)還原劑例如堿金屬氫化物如氫化鋁鋰進(jìn)行。該反應(yīng)在適宜的溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。該類還原反應(yīng)的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(m)的反應(yīng)。式XXI化合物是當(dāng)t為0且n為1時的式III化合物。通過用鹵素基團(tuán)置換羥基，可以將式XXI化合物轉(zhuǎn)化為式XXII化合物，其中鹵素基團(tuán)優(yōu)選為溴或氯。適宜的鹵化試劑包括但不限于亞硫酰氯、溴、三溴化磷和四溴化碳等。該鹵化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(n)的反應(yīng)。式XXII化合物是當(dāng)t為0且n為1時的式IV化合物。通過式XXII化合物與堿金屬氰化物如氰化鈉或氰化鉀反應(yīng)，可以將式XXII化合物轉(zhuǎn)化為式XXIII化合物。該反應(yīng)在適宜的溶劑如二甲基亞砜中進(jìn)行。在制備腈中用到的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(o)的反應(yīng)。經(jīng)過步驟(p)的反應(yīng)，通過酸或堿水解，可以將式XXIII化合物轉(zhuǎn)化為式XXIV化合物。通常優(yōu)選使用堿性水解，例如使用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行該反應(yīng)。在腈水解中用到的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(p)的反應(yīng)。通過步驟(q)的反應(yīng)，可以將式XXIV化合物還原為式XXV化合物。該反應(yīng)可通過與前述步驟(m)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。式XXV化合物是當(dāng)t為1且n為1時的式III化合物。通過步驟(r)的反應(yīng)，可以將式XXV化合物轉(zhuǎn)化為式XXVI化合物，該反應(yīng)可通過與本文前述的步驟(n)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。式XXVI化合物是當(dāng)t為1且n為1時的式IV化合物。使用適宜的堿如氫化鈉，可以使式XXVI化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)得到式XXVII化合物。該反應(yīng)在適宜的溶劑如二甲基亞砜、四氫呋喃等中進(jìn)行。該類烷基化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(s)的反應(yīng)。通過步驟(t)的反應(yīng)，可以將式XXVII化合物進(jìn)行酸或堿水解得到式XXVIII化合物。通過步驟(u)的反應(yīng)，可以將式XXVIII化合物轉(zhuǎn)化為式XXIX化合物，該反應(yīng)可通過與本文前述的步驟(m)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。式XXIX化合物是當(dāng)t為1且n為2時的式III化合物。通過步驟(v)的反應(yīng)，可以將式XXIX化合物轉(zhuǎn)化為式XXX化合物，該反應(yīng)可通過與本文前述的步驟(n)的反應(yīng)相同的方式進(jìn)行。式XXX化合物是當(dāng)t為1且n為2時的式IV化合物。反應(yīng)方案5可以通過方案6的反應(yīng)制備式II化合物，其中m為0，R4為具有1至2個碳原子的烷基，并且R3為鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，即下式化合物在方案6的反應(yīng)中，R1為H。R3和R4如上所述。在式XXXI化合物中，R1為H。通過步驟(w)的反應(yīng)，使用甲醇或乙醇對式XXXI化合物進(jìn)行酯化，可將式XXXI化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物?？梢酝ㄟ^使用催化劑例如H2SO4、TsOH等或使用脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺等進(jìn)行該反應(yīng)。該類酯化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(w)的反應(yīng)。反應(yīng)方案6可以通過方案7的反應(yīng)制備式VI化合物，其中R3為鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，即下式化合物在方案7的反應(yīng)中，m為0，R1為H以及R3為鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基。在反應(yīng)方案7中，m為0。反應(yīng)方案7與GeorgeMRubottom等人在J.Org.Chem.1983，48，1550-1552中描述的方法相似。反應(yīng)方案7可以通過方案8的反應(yīng)制備式II化合物，其中m為1至2，R4為具有1至2個碳原子的烷基，并且R3為鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，即下式化合物在方案8的反應(yīng)中，R1為H，R3為鹵素、具有1至3個碳原子的烷氧基或具有1至3個碳原子的烷基，R4為具有1至2個碳原子的烷基，并且R5為羥基保護(hù)基。通過步驟(y)的反應(yīng)，首先使用適宜的保護(hù)基，如在T.Greene的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(《有機(jī)合成中的保護(hù)基》)中記載的那些保護(hù)基，對羥基進(jìn)行保護(hù)，然后通過酯水解進(jìn)行酯基的脫保護(hù)，可以將其中m為0的式II化合物轉(zhuǎn)化為式XXXII化合物。酯水解中的任何常規(guī)方法均可生成其中R1為H的式XXXII化合物。利用將酸轉(zhuǎn)化為醇的常規(guī)還原劑，通過步驟(z)的反應(yīng)，可以將式XXXII化合物還原為式XXXIII化合物。通常優(yōu)選但不限于使用氫化鋁鋰進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)在適宜的溶劑如四氫呋喃等中進(jìn)行。在該類還原反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(z)的反應(yīng)。用鹵素基團(tuán)置換羥基，可以將式XXXIII化合物轉(zhuǎn)化為式XXXIV化合物，其中鹵素基團(tuán)優(yōu)選為溴或氯。適宜的鹵化試劑包括但不限于亞硫酰氯、溴、三溴化磷和四溴化碳等。該類鹵化反應(yīng)中的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(a′)的反應(yīng)。通過式XXXIV化合物與堿金屬氰化物如氰化鈉或氰化鉀反應(yīng)，可以將式XXXIV化合物轉(zhuǎn)化為式XXXV化合物。該反應(yīng)在適宜的溶劑如二甲基亞砜中進(jìn)行。在制備腈中用到的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(b′)的反應(yīng)。利用步驟(c′)的反應(yīng)，通過酸或堿水解，可以將式XXXV化合物轉(zhuǎn)化為式XXXVI化合物。通常優(yōu)選使用堿水解，例如使用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行該反應(yīng)。在腈水解中用到的任何常規(guī)條件均可用以進(jìn)行步驟(c′)的反應(yīng)。使用適宜的脫保護(hù)試劑，例如T.Greene在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中記載的那些脫保護(hù)試劑，通過步驟(d′)的反應(yīng)脫去羥基保護(hù)基，可以將式XXXVI化合物轉(zhuǎn)化為式XXXVII化合物。通過使用乙醇或甲醇對式XXXVII化合物進(jìn)行酯化，可以將式XXXVII化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物，該式II化合物中，m為1且R4為具有1或2個碳原子的烷基?？梢酝ㄟ^使用催化劑例如H2SO4、TsOH等，或使用脫水劑例如二環(huán)己基碳二亞胺等進(jìn)行該反應(yīng)。該類酯化反應(yīng)中常規(guī)應(yīng)用的任何條件均可用以進(jìn)行該反應(yīng)。使用適宜的堿如氫化鈉，可以使式XXXIV化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)得到式XXXVIII化合物。該反應(yīng)在適宜的溶劑如二甲基亞砜、四氫呋喃等中進(jìn)行。該類烷基化反應(yīng)中常規(guī)應(yīng)用的任何條件均可用以進(jìn)行步驟(e′)的反應(yīng)。通過步驟(f)的反應(yīng)，可以使式XXXVIII化合物進(jìn)行酸或堿水解，并使用適宜的脫保護(hù)試劑，如T.Greene在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中記載的那些脫保護(hù)試劑，脫去羥基保護(hù)基得到式XXXIX化合物。通過使用乙醇或甲醇對式XXXIX化合物進(jìn)行酯化，可以將式XXXIX化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物，該式II化合物中，m為2且R4為具有1或2個碳原子的烷基。可以通過使用催化劑例如H2SO4、TsOH等，或使用脫水劑例如二環(huán)己基碳二亞胺等進(jìn)行該反應(yīng)。該類酯化反應(yīng)中常規(guī)應(yīng)用的任何條件均可用于進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)方案8式XXXI化合物(其中m為0，R1為H，R3為鹵素)，即下式化合物可以商購獲得或可以根據(jù)下列文獻(xiàn)中記載的方法制備1.3-Br或F-2-OHC6H3CO2HCanadianJournalofChemistry(2001)，79(11)1541-1545。2.4-Br-2-OHC6H3CO2HWO9916747或JP04154773。3.2-Br-6-OHC6H3CO2HJP47039101。4.2-Br-3-OHC6H3CO2HWO9628423。5.4-Br-3-OHC6H3CO2HWO2001002388。6.3-Br-5-OHC6H3CO2HJournaloflabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals(1992)，31(3)，175-82。7.2-Br-5-OHC6H3CO2H和3-Cl-4-OHC6H3CO2HWO9405153和US5519133。8.2-Br-4-OHC6H3CO2H和3-Br-4-OHC6H3CO2HWO20022018323。9.2-Cl-6-OHC6H3CO2HJP06293700。10.2-Cl-3-OHC6H3CO2HProceedingsoftheIndianaAcademyofScience(1983)，1982，92，145-51。11.3-Cl-5-OHC6H3CO2HWO2002000633和WO2002044145。12.2-Cl-5-OHC6H3CO2HWO9745400。13.5-I-2-OHC6H3CO2H和3-I，2-OHC6H3CO2HZ.Chem.(1976)，16(8)，319-320。14.4-I-2-OHC6H3CO2HJournalofChemicalResearch，Synopses(1994)，(11)，405。15.6-I-2OHC6H3CO2HUS4932999。16.2-I-3OHC6H3CO2H和4-I-3-OHC6H3CO2HWO9912928。17.5-I-3-OHC6HC3O2HJ.Med.Chem.(1973)，16(6)，684-7。18.2-I-4-OHC6H3CO2HCollectionofCzechoslovakChemicalCommunications，(1991)，56(2)，459-77。19.3-I-4-OHC6H3CO2J.O.C.(1990)，55(18)，5287-91。可以通過方案9的反應(yīng)合成以下的式XXXI化合物，其中m為0，R1為H，R3為具有1至3個碳原子的烷氧基，并且苯環(huán)具有如下所示的取代基在方案9的反應(yīng)中，R1和R3如上所述，且R4為具有1至2個碳原子的烷基。通過將醛還原為伯醇，可以將式XL化合物轉(zhuǎn)化為式XLI化合物。在進(jìn)行該反應(yīng)時，優(yōu)選但并不限于使用硼氫化鈉作為還原劑。該類還原反應(yīng)中適用的任何條件均可用以進(jìn)行步驟(g′)的反應(yīng)。使用1，1，3，3-四異丙基二硅氧烷保護(hù)1-3二醇，通過步驟(h′)的反應(yīng)可以將式XLI化合物轉(zhuǎn)化為式XLII化合物。該保護(hù)基團(tuán)的適宜條件記載于T.Greene的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中。使用芐基溴保護(hù)苯酚基團(tuán)，通過步驟(i′)的反應(yīng)，可以將式XLII化合物轉(zhuǎn)化為式XLIII化合物。該保護(hù)基團(tuán)的適宜條件可如T.Greene在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中所述。通過步驟(j′)的反應(yīng)，使用四丁基氟化銨脫保護(hù)，可以將式XLIII化合物轉(zhuǎn)化為式XLIV化合物。該脫保護(hù)的適宜條件可如T.Greene在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中所述。通過步驟(k′)的反應(yīng)中的氧化作用，可以將式XLIV化合物轉(zhuǎn)化為式XLV化合物。將伯醇轉(zhuǎn)化為酸的任何常規(guī)氧化基團(tuán)，例如氧化鉻等，可用以進(jìn)行步驟(k′)的反應(yīng)。使用甲醇或乙醇將式XLV化合物酯化，可以將式XLV化合物轉(zhuǎn)化為式XLVI化合物。該反應(yīng)可以通過使用催化劑例如H2SO4、TsOH等，或使用脫水劑例如二環(huán)己基碳二亞胺等進(jìn)行。該類酯化反應(yīng)中常規(guī)應(yīng)用的任何條件均可用于進(jìn)行步驟(1′)的反應(yīng)。通過使用適宜的堿例如碳酸鉀、氫化鈉等，用甲基鹵或乙基鹵或丙基鹵將式XLVI化合物醚化或烷基化，可以使式XLVI化合物轉(zhuǎn)化為式XLVII化合物。該反應(yīng)在常規(guī)溶劑例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺等中進(jìn)行。通常在0℃到40℃的溫度中進(jìn)行該反應(yīng)。適于進(jìn)行該類烷基化反應(yīng)的任何條件均可用以進(jìn)行步驟(m′)的反應(yīng)。通過酯基和芐基的脫保護(hù)，可以將式XLVII化合物轉(zhuǎn)化為式XLVIII化合物。該脫保護(hù)的適宜條件可如T.Greene在ProtectingGroupsinOrganicSynthesis中所述。反應(yīng)方案9式XXXI的其它化合物(其中m為0，R1為H且R3為具有1至3個碳原子的烷氧基)，即下式化合物可以商購獲得或可以根據(jù)下列文獻(xiàn)中記載的方法制備1.2-OMe-4-OHC6H3CO2HUS2001034343或WO9725992。2.5-OMe-3-OHC6H3CO2HJ.O.C(2001)，66(23)，7883-88。3.2-OMe-5-OHC6H3CO2HUS6194406(第96頁)和JournaloftheAmericanChemicalSociety(1985)，107(8)，2571-3。4.3-OEt-5-OHC6H3CO2H臺灣科學(xué)(1996)，49(1)，51-56。5.4-OEt-3-OHC6H3CO2HWO9626176。6.2-OEt-4-OHC6H3CO2HTakedaKenkyushoNempo(1965)，24，221-8。JP07070025。7.3-OEt-4-OHC6H3CO2HWO9626176。8.3-OPr-2-OHC6H3CO2HJP07206658，DE2749518。9.4-OPr-2-OHC6H3CO2HFarmacia(Bucharest)(1970)，18(8)，461-6。JP08119959。10.2-OPr-5-OHC6H3CO2H和2-OEt-5-OHC6H3CO2H參照US6194406(第96頁)，使用碘丙烷和碘乙烷進(jìn)行合成。11.4-OPr-3-OHC6H3CO2H參照WO9626176進(jìn)行合成。12.2-OPr-4-OHC6H3CO2H參照“TakedaKenkyushoNempo(1965)，24，221-8”，使用碘丙烷進(jìn)行合成。13.4-OEt-3-OHC6H3CO2HBiomedicalMassSpectrometry(1985)，12(4)，163-9。14.3-OPr-5-OHC6H3CO2H參照《臺灣科學(xué)》[(1996)，49(1)，51-56]，使用丙基碘進(jìn)行合成。式XXXI化合物(其中m為0，R1為H且R3為具有1至3個碳原子的烷氧基)，即下式化合物可以商購獲得或可以根據(jù)下列文獻(xiàn)中記載的方法制備1.5-Me-3-OHC6H3CO2H和2-Me-5-OHC6H3CO2HWO9619437。J.O.C.2001，66，7883-88。2.2-Me-4-OHC6H3CO2HWO8503701。3.3-Et-2-OHC6H3CO2H和5-Et-2-OHC6H3CO2HJ.Med.Chem.(1971)，14(3)，265。4.4-Et-2-OHC6H3CO2H藥學(xué)學(xué)報(1998)，33(1)，67-71。5.2-Et-6-OHC6H3CO2H和2-n-Pr-6-OHC6H3CO2HJ.Chem.Soc.，PerkinTrans1(1979)，(8)，2069-78。6.2-Et-3-OHC6H3CO2HJP10087489和WO9628423。7.4-Et-3-OHC6H3CO2HJ.O.C.2001，66，7883-88。WO9504046。8.2-Et-5-OHC6H3CO2HJ.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9。9.2-Et-4-OHC6H3CO2H和3-Et-4-OHC6H3CO2HJP04282345。10.3-n-Pr-2-OHC6H3CO2HJ.O.C(1991)，56(14)，4525-29。11.4-n-Pr-2-OHC6H3CO2HEP279630。12.5-n-Pr-2-OHC6H3CO2HJ.Med.Chem(1981)，24(10)，1245-49。13.2-n-Pr-3-OHC6H3CO2HWO9509843和WO9628423。14.4-n-Pr-3-OHC6H3CO2HWO9504046。15.2-n-Pr-5-OHC6H3CO2H可以參照“J.A.C.S(1974)，96(7)，2121-9”，使用α-甲酰戊酸乙酯進(jìn)行合成。16.3-n-Pr-4-OHC6H3CO2HPolymer(1991)，32(11)，2096-105。17.2-n-Pr-4-OHC6H3CO2H3-丙基苯酚可以甲基化為3-丙基苯甲醚，3-丙基苯甲醚隨后甲?；癁?-甲氧基-3-苯甲醛。使用Jone氏試劑將該醛氧化得到相應(yīng)的酸，使用BBr3進(jìn)行甲基的脫保護(hù)將得到標(biāo)題化合物。18.1.3-Et-5-OHC6H3CO2H和3-Pr-n-5-OHC6H3CO2H參照“J.O.C.2001，66，7883-88”，使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛進(jìn)行合成。在治療方法中的應(yīng)用本發(fā)明提供了一種對患有下述疾病狀態(tài)的哺乳動物患者進(jìn)行治療的方法，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征和糖尿病(包括原發(fā)性糖尿病例如I型糖尿病或II型糖尿病以及繼發(fā)的非原發(fā)性糖尿病)，所述方法包括給所述患者施用可有效治療上述疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以減輕糖尿病的某種癥狀或減少發(fā)展為糖尿病的某種癥狀的機(jī)會，該糖尿病的癥狀是與糖尿病相關(guān)的以下癥狀例如動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍和白內(nèi)障。本發(fā)明還提供了一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療該疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。如實施例中所示，該類化合物可以降低高脂血動物的血清甘油三酯和游離脂肪酸。本發(fā)明還提供了一種治療惡病質(zhì)的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療惡病質(zhì)的量的所述生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療該狀態(tài)的量的所述生物活性劑。本發(fā)明還提供了一種對選自動脈粥樣硬化或動脈硬化的疾病狀態(tài)進(jìn)行治療的方法，所述方法包括給所述患者施用可有效治療所述疾病狀態(tài)的量的所述生物活性劑。本發(fā)明的生物活性劑對于治療高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥是有效的，而不管患者是否患有糖尿病或胰島素抵抗綜合征。該生物活性劑可以通過全身給藥的任何常規(guī)途徑進(jìn)行施用。該生物活性劑優(yōu)選以口服給藥。因此，優(yōu)選將所述藥物配制成用于口服給藥的形式。根據(jù)本發(fā)明，可以使用的其它給藥途徑包括直腸給藥、通過注射(例如靜脈、皮下、肌內(nèi)或腹腔內(nèi)注射)的非腸胃給藥或鼻腔給藥。本發(fā)明的每種應(yīng)用和治療方法的進(jìn)一步的實施方案均包括施用上述任一實施方案的生物活性劑。為避免贅述，并未對每種生物活性劑及生物活性劑組進(jìn)行重復(fù)描述，但它們均包含于對應(yīng)用和治療方法的描述中，如同它們被重復(fù)描述一樣。本發(fā)明的化合物所針對的眾多的疾病或紊亂分成兩大類胰島素抵抗綜合征，以及慢性高脂血癥的后果。能量代謝失調(diào)(fuelmetabolism)、尤其是胰島素抵抗可以發(fā)作于本身不存在糖尿病(持續(xù)性高血糖癥)時，并與許多癥狀相關(guān)，這些癥狀包括高脂血癥、動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、原發(fā)性高血壓癥、脂肪性肝病(NASH，非酒精性脂肪性肝炎)，尤其在患有癌癥或全身炎性疾病的情況下還包括惡病質(zhì)。惡病質(zhì)還可以在患有I型糖尿病或晚期II型糖尿病的情況下發(fā)作。如同實施例的動物中所證實的那樣，本發(fā)明的生物活性劑通過改善組織能量代謝可用于預(yù)防或改善與胰島素抵抗相關(guān)的疾病與癥狀。盡管與胰島素抵抗相關(guān)的一系列征候和癥狀可以共存于同一患者中，但由于受胰島素抵抗侵襲的許多生理系統(tǒng)在易損性方面存在個體差異，因此在許多情況下只有一種癥狀占優(yōu)勢。然而，由于胰島素抵抗是許多疾病狀態(tài)的主要誘因，因此針對該細(xì)胞和分子缺陷的藥物對于預(yù)防或改善由胰島素抵抗引起的或因胰島素抵抗而加重的任何器官系統(tǒng)中的幾乎任何癥狀都是有用的。當(dāng)胰島素抵抗以及并發(fā)性的胰島分泌胰島素不足的癥狀相當(dāng)嚴(yán)重時，慢性高血糖癥就發(fā)生了，這意味著II型糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。除了上文指出的與胰島素抵抗相關(guān)的代謝紊亂外，高血糖的繼發(fā)性疾病癥狀也會發(fā)生于患有NIDDM的患者體內(nèi)。這些癥狀包括腎病、外周神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病變、微血管病、四肢潰瘍以及由蛋白質(zhì)非酶促糖基化作用引起的后果，例如膠原質(zhì)或其它結(jié)締組織的損傷。高血糖癥的減輕降低了糖尿病的這些后果的發(fā)作率及嚴(yán)重性。如實施例所證實，由于本發(fā)明的生物活性劑和藥物組合物有助于減輕糖尿病中的高血糖癥，因此它們對于預(yù)防和改善慢性高血糖癥的并發(fā)癥是有用的。人類和非人類的哺乳動物患者均可以依照本發(fā)明的治療方法進(jìn)行治療。本發(fā)明的特定生物活性劑對于特定的患者的最佳劑量可以由熟練的臨床醫(yī)生在臨床環(huán)境中確定。當(dāng)對人進(jìn)行口服施用以治療與胰島素抵抗、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)或肥胖癥相關(guān)的紊亂時，該生物活性劑通常以1mg～400mg的日劑量進(jìn)行施用，每天分一或兩次給予。當(dāng)口服施用至小鼠時，該生物活性劑通常以1mg/kg體重至300mg/kg體重的日劑量進(jìn)行施用。本發(fā)明的生物活性劑可以用作糖尿病或胰島素抵抗綜合征的單一療法，或者可以與一種或多種對該類疾病有效的其它藥物組合使用，所述其它藥物例如胰島素釋放劑、膳食胰島素釋放劑、雙胍類、或胰島素本身。這些附加藥物的施用與標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐相一致。在某些情況下，本發(fā)明的生物活性劑將改善其它種類藥物的療效，允許這些藥物以更低劑量(因此毒性更低)施用至患者且能取得滿意的療效。代表性化合物在人體內(nèi)公知的安全有效的劑量范圍是二甲雙胍500mg/天～2550mg/天；格列本脲1.25mg/天～20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和格列本脲的復(fù)合劑)格列本脲1.25mg/天～20mg/天和二甲雙胍250mg/天～2000mg/天；阿托伐他汀10mg/天～80mg/天；洛伐他汀10mg/天～80mg/天；普伐他汀10mg/天～40mg/天；辛伐他汀5mg/天～80mg/天；氯貝丁酯2000mg/天；吉非羅齊1200mg/天～2400mg/天；羅格列酮4mg/天～8mg/天；吡格列酮15mg/天～45mg/天；阿卡波糖75mg/天～300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天～16mg/天。I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通過每天自我施用一劑或數(shù)劑胰島素來對疾病進(jìn)行控制，并經(jīng)常監(jiān)測血糖以對胰島素施用的時機(jī)和劑量進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。慢性高血糖癥引起諸如腎病、神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍等并發(fā)癥以及早期死亡等；由于過量的胰島素導(dǎo)致的低血糖癥可以引起認(rèn)知功能紊亂或意識不清。對患有I型糖尿病的患者，本發(fā)明的活性劑的劑量為1mg/天～400mg/天，以片劑或膠囊劑的形式單劑量或分次劑量進(jìn)行治療。預(yù)期的效果將是將血糖維持在一個令人滿意的范圍所需要的胰島素的施用頻率或施用劑量將會降低，并且低血糖發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度將會降低。臨床效果通過下述指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)控血糖和糖基化血紅蛋白(表示數(shù)月內(nèi)綜合的血糖控制是否適當(dāng)?shù)闹笜?biāo))的測量，以及糖尿病的典型并發(fā)癥的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的降低?？蓪⒁葝u移植和施用本發(fā)明的生物活性劑進(jìn)行聯(lián)合，以幫助維持胰島移植的抗糖尿病效果。II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者主要通過膳食安排和鍛煉，以及通過服用諸如二甲雙胍、格列本脲、瑞格列奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來對疾病進(jìn)行控制，盡管所有這些藥物都能對一些患者在血糖控制方面提供一些改進(jìn)，但沒有一種無副作用，或不可避免地會由于疾病的發(fā)展而導(dǎo)致最終的治療失敗。隨著時間的推移，會引起患有NIDDM的患者的胰島發(fā)生故障，對大部分患者都必須注射胰島素?？梢灶A(yù)計，使用本發(fā)明的生物活性劑(無論是與附加的其它的抗糖尿病藥物合用還是單獨使用)進(jìn)行日常的治療將會改進(jìn)血糖控制，減緩胰島發(fā)生功能故障的速度，以及降低糖尿病典型癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。另外，本發(fā)明的生物活性劑將會降低血清甘油三酯和游離脂肪酸的升高，因此降低了患心血管疾病的幾率，該類心血管疾病是糖尿病患者的一個主要死因。與其它所有的糖尿病治療藥物的情況相同，應(yīng)針對個體患者根據(jù)需要、臨床效果和對副作用的敏感性進(jìn)行劑量的優(yōu)化。高脂血癥血液中升高的血清甘油三酯和游離脂肪酸水平對相當(dāng)多的人群產(chǎn)生影響，是動脈粥樣硬化和心肌梗死的重要致病因素。本發(fā)明的生物活性劑可用于降低高脂血癥患者體內(nèi)循環(huán)的甘油三酯和游離脂肪酸。同時高脂血癥患者往往血液膽固醇水平升高，血液膽固醇水平的升高同時也提高了患心血管疾病的風(fēng)險。除了本發(fā)明的活性劑以外，還可以將降膽固醇藥物諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)施用至高脂血癥患者，并且選擇性地將兩者混入同一藥物組合物。脂肪性肝病脂肪性肝病，也稱為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，對相當(dāng)多的人群產(chǎn)生影響；NASH通常也與肥胖癥和糖尿病相關(guān)。甘油三酯液滴存在于肝細(xì)胞即肝脂肪性病變使得肝容易發(fā)生慢性炎癥(在活組織切片樣品檢查中表現(xiàn)為炎性白細(xì)胞的浸潤)，慢性炎癥可以導(dǎo)致纖維化和硬化。雖然經(jīng)常需要活組織切片檢查確診脂肪性肝病，但通常可通過觀察肝特異性酶如ALT和AST轉(zhuǎn)氨酶血清水平的升高來對脂肪性肝病進(jìn)行診斷，其中上述兩種轉(zhuǎn)氨酶血清水平的升高為肝細(xì)胞損傷的信號。也可以通過一些癥狀的出現(xiàn)來對脂肪性肝病進(jìn)行診斷，這些癥狀包括疲勞和肝區(qū)疼痛。預(yù)計的效果為肝臟炎癥和脂肪含量的降低，使得NASH向纖維化和硬化轉(zhuǎn)變的進(jìn)程減緩、停止或逆轉(zhuǎn)。藥物組合物本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物含有本文所述的生物活性劑和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明藥物組合物進(jìn)一步的實施方案含有上述的生物活性劑的任一實施方案。為避免贅述，并未對該生物活性劑及生物活性劑組逐一進(jìn)行重復(fù)描述，但它們均包含于對藥物組合物的描述中，如同它們被重復(fù)描述一樣。該藥物組合物優(yōu)選制成適于口服施用的形式，例如可為下述形式片劑、包衣片、糖衣劑、硬或軟膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑?？诜乃幬锝M合物通常含有1mg至400mg該生物活性劑。對于患者，每天吞服一或兩個片劑、包衣片、糖衣劑、膠囊是方便的。然而，該藥物組合物也可以制成適于通過其它任意常規(guī)的全身給藥方式進(jìn)行施用的形式，所述給藥方式包括直腸給藥，例如以栓劑的形式；非腸胃給藥，例如注射液的形式；或鼻腔給藥?？梢詫⒃撋锘钚詣┡c藥學(xué)上惰性的、無機(jī)或有機(jī)的載體一起進(jìn)行加工來制備藥物組合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等均可以用作片劑、包衣片、糖衣劑和硬膠囊等的載體。對軟膠囊適宜的載體為諸如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。然而，當(dāng)為軟膠囊時，根據(jù)活性成分的所具有的性質(zhì)，一般除軟明膠本身外無需外加載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體例如為水、多元醇、甘油、植物油等。對于栓劑，適宜的載體例如為天然油或氫化油、蠟、脂肪、半液態(tài)或液態(tài)的多元醇等。此外，該藥物組合物還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、食用香料、用于改變滲透壓的鹽、緩沖液、包衣劑或抗氧化劑。還可以含有其它有治療價值的物質(zhì)，尤其是抗糖尿病劑或降脂劑，這些藥劑發(fā)揮作用時所遵循的機(jī)理不同于作為本發(fā)明化合物的療效的基礎(chǔ)的機(jī)理?？梢杂欣卦趩我恢苿┲信c本發(fā)明的化合物合用的藥劑包括但不限于雙胍，如二甲雙胍；胰島素釋放劑，如磺酰脲類胰島素釋放劑格列本脲和其它磺酰脲類胰島素釋放劑；降膽固醇藥物，諸如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等“他汀類”HMG-CoA還原酶抑制劑；PPAR-α激動劑，如氯貝丁酯和吉非羅齊；PPAR-γ激動劑，如噻唑烷二酮類(如羅格列酮和吡格列酮)；α-葡糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖(其抑制淀粉消化)；以及膳食胰島素釋放劑，如瑞格列奈。在單一制劑中與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用的互補(bǔ)性藥劑的量與標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐中使用的劑量一致。某些代表性化合物的公知的安全有效的劑量范圍在上文中給出。參照如下所列舉的實施例可以更好地理解本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于本文所述的這些實施例?；瘜W(xué)合成實施例實施例13-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸步驟A3-羥基苯基乙酸乙酯的制備在3-羥苯基乙酸(10g，65.7mmol)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，16.27g，78.8mmol)的經(jīng)攪拌的DMF(30ml)溶液中，加入吡啶(2.5ml)，隨后加入無水乙醇(15ml，255.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，過濾，濃縮，并在硅膠柱上采用快速色譜(己烷∶乙酸乙酯2∶1)進(jìn)行純化以獲得標(biāo)題化合物。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；6.6-7.2(m，4H)。步驟B3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸乙酯的制備在3-羥基苯基乙酸乙酯(步驟A，6.66g，37mmol)和三苯基膦(11g，42mmol)的THF(100ml)溶液中，逐滴加入2，6-二甲基芐基醇(5.25g，38.6mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，8.49g，42mmol)的THF(30ml)和DMF(13ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，用乙醚稀釋，并用水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并在硅膠柱上采用快速色譜(己烷∶乙酸乙酯1∶1)進(jìn)行純化以獲得標(biāo)題化合物。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；3.5(s，2H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)。步驟C3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸的制備在室溫下，向3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸乙酯(步驟B，4g，13.6mmol)的經(jīng)攪拌的無水乙醇(30ml)溶液中，加入1NNaOH(20ml)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，用1NHCl酸化，并濃縮。將殘余物用氯仿溶解吸收，并用1NHCl洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并在硅膠柱上采用快速色譜(己烷∶乙酸乙酯1∶1)進(jìn)行純化以獲得標(biāo)題化合物。1HNMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；3.65(s，2H)；5.1(s，2H)；6.9(m，2H)；7.15-7.35(m，5H)。實施例23-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸步驟A3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯的制備在室溫下向3-羥基苯甲酸乙酯(12.21g，73.47mmol)和三苯基膦(21.01g，80.13mmol)的經(jīng)攪拌的無水THF(100ml)溶液中逐滴加入2，6-二甲基芐基醇(10g，73.5mmol)和偶氮二羧酸二異丙基酯(16.19g，80.13mmol)的無水THF(35ml)和無水DMF(15ml)溶液。在室溫下攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并用水和鹽水洗滌兩次。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并以乙酸乙酯∶己烷(1∶3)為洗脫劑，采用快速色譜進(jìn)行純化。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.4(t，3H)；2.4(s，6H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(m，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.9(m，2H)。步驟B3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸的制備向3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯(步驟A，16.31g，57.4mmol)的經(jīng)攪拌的無水乙醇(150ml)溶液中加入1NNaOH(86ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時后，用1MHCl酸化，真空濃縮。將有機(jī)殘余物用氯仿溶解吸收，并用1NHCl洗滌，以Na2SO4干燥，過濾，濃縮，并以氯仿∶甲醇(95∶5，摻入乙酸)為洗脫劑，采用快速色譜進(jìn)行純化。1HNMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；5.1(s，2H)；7.15-7.35(m，4H)；7.4(t，1H)；7.8(m，2H)。實施例33-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸步驟A三信偶聯(lián)反應(yīng)—3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯表1理論產(chǎn)率25.7g；實際產(chǎn)率19.85g；相對產(chǎn)率0.773。質(zhì)量＝g；體積＝mL在氮氣環(huán)境中，將3-羥基苯甲酸乙酯和三苯基膦的無水THF溶液在冰浴中冷卻至5℃。在另外的燒瓶中制備2，6-二甲基芐基醇和DIAD的無水THF溶液，并將該溶液通過套管轉(zhuǎn)移至最初的燒瓶中。該加入過程劇烈放熱，在加入的最初2分鐘內(nèi)(數(shù)毫升)，溫度從5℃上升至18℃。加入過程經(jīng)歷22分鐘后完成，最高溫度為24℃。攪拌30分鐘后，形成沉淀，移去冰浴。2.5小時后，薄層色譜(己烷∶乙醚1∶1，UV(紫外線))顯示剩余的起始原料為痕量。在嘗試更好地從產(chǎn)物中分離TPP(三苯基膦)時，使用了多種溶劑體系，包括己烷∶乙醚10∶3；己烷∶乙酸乙酯4∶1；CH2Cl2；CH2Cl2∶己烷1∶1；含10％CH2Cl2的己烷；以及含5％乙醚的己烷。在最后一個溶劑體系中獲得了最佳分離，含有CH2Cl2的溶劑傾向于使產(chǎn)物與TPP一起洗脫，且相當(dāng)快速。表2薄層色譜數(shù)據(jù)H＝己烷E＝乙醚7小時后，將反應(yīng)混合物過濾以除去固體(14.3g，薄層色譜顯示其為TPP氧化物)，用己烷∶乙醚(1∶1)(60mL)洗滌濾餅。濃縮濾液得到油狀物和固體的黃色混合物。將該混合物用100mL乙醚和100mL己烷吸收溶解，放置約1小時。采用真空過濾收集固體(24.0g，薄層色譜顯示僅有TPP氧化物，除去的固體總共為38.3g)，濃縮濾液，得到米色固體。將該固體溶于100mLCH2Cl2中，并將其涂覆到硅膠墊(9.5cm直徑，6cm高，大約325g)上。用CH2Cl2洗脫，收集到2×500mL和2×250mL燒瓶中。將產(chǎn)物和TPP一起洗脫至前兩個燒瓶中，保留了TPP氧化物。將前兩個級分濃縮得到23.6g白色粉末。LC/MS(液相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用；標(biāo)記的M02130-01)顯示有78％的純目標(biāo)產(chǎn)物，主要雜質(zhì)為11％的TPP。通過加熱將該粗產(chǎn)物溶于約100mL乙醚中，然后使其冷卻。沉淀出少量固體。加入70g硅膠并濃縮。將其涂覆到硅膠墊(260g，多于Biotage75S的當(dāng)量)上，并用1L含有5％乙醚的己烷進(jìn)行洗脫，收集約200mL的級分(4份級分)。最初的級分含有TPP，第4級分幾乎為純產(chǎn)物，第二級分和第三級分為混合物級分。用1L含有30％乙醚的己烷對硅膠進(jìn)行洗脫，收集3份級分。級分5和6含有產(chǎn)物，濃縮得到白色固體，為19.85g(產(chǎn)率77％)。1H和13CNMR譜與目標(biāo)產(chǎn)物相一致。LC/MS顯示M+H＝285.1，以UV在250nm測定的純度為97.7％。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.4(t，3H)；2.4(s，6H)；4.4(q，2H)；5.1(s，2H)；7.1(m，2H)；7.2(m，2H)；7.4(t，1H)；7.7(m，2H)。步驟B皂化表3理論產(chǎn)量9.01g；實際產(chǎn)量5.0g；相對產(chǎn)率0.55。將步驟A得到的酯(10g)用50mL無水乙醇吸收溶解。該酯不易溶解，加入50mL一份的乙醇直至加入250mL。仍存在少許固體，加熱得到溶液(46℃)。加入用10mL水稀釋的10NNaOH的溶液7.5mL，將該溶液攪拌1小時。薄層色譜(己烷∶乙醚，UV)顯示酯被消耗掉，在基線上出現(xiàn)一高亮度的斑點。提純反應(yīng)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上于50℃濃縮得到白色固體。用250mL去離子水將該固體調(diào)成漿狀，通過過濾收集不溶物質(zhì)，將濾液暫時擱置。濾餅用200mL乙醚洗滌兩次，在每次洗滌后用LC/MS檢查。純度分別為98.4％和98.7％。所得固體在200mL乙醚中攪拌15分鐘，過濾收集。LC/MS顯示其純度為99.5％。將所得固體用100mL去離子水調(diào)成漿狀，并用2.5mL濃鹽酸處理。用pH試紙檢查表明pH為1。將該漿狀物攪拌22分鐘，真空過濾收集。用數(shù)份水(總體積約100mL)洗滌濾餅。于45℃用P2Os真空干燥。1HNMR譜與目標(biāo)產(chǎn)物相一致，寬的OH峰位于大約6ppm處。1HNMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；5.1(s，2H)；7.1(m，2H)；7.15-7.3(m，2H)；7.4(t，1H)；7.8(m，2H)。實施例46-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸步驟A三苯戊酸乙酯溴化鱗的合成表4在裝有攪拌棒、熱電偶、帶有氮氣進(jìn)口的回流冷凝器的100ml三頸圓底燒瓶中，將11.80g三苯基膦在氮氣氛下溶解于25ml甲苯中。向上述溶液中加入12.54g5-溴代戊酸乙酯，加熱回流(110℃)并攪拌2小時。在1小時和2小時后分析該反應(yīng)液。將該反應(yīng)液冷卻至室溫(＜25℃)，從油狀固體中傾析出甲苯。將殘余物用100ml己烷中調(diào)成漿狀，共進(jìn)行3次，且每次均傾析出己烷。將該油狀殘余物用Kugelrohr設(shè)備在40℃、0.1托下加熱30分鐘，得到19.0g(89.6％)的白色油狀固體。NMR(32P)和NMR(13C)表明為目標(biāo)產(chǎn)物。步驟B6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己-5-烯酸乙酯的制備表5在裝有攪拌棒、帶有氮氣進(jìn)口的回流冷凝器和熱電偶的100ml三頸圓底燒瓶中，將13.29g三苯戊酸乙酯溴化鱗和0.745g氫化鈉的40mLDMSO混合物在氮氣氛下攪拌30分鐘?；旌衔飶臏\黃色變?yōu)樽厣?3.2℃加熱到40.2℃。將5.00g的3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲醛溶于20mlDMSO中，并以4分鐘將其逐滴加入到上述反應(yīng)混合物中。將混合物從21.8℃加熱到26.8℃。攪拌反應(yīng)混合物并冷卻至室溫。1小時后分析該反應(yīng)，LC-MS顯示幾乎剩余了所有的原料醛，并有大約3％的目標(biāo)產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物加熱到50℃且攪拌3小時。2小時和3小時后分析該反應(yīng)物，LC-MS顯示大約剩余了20％的原料醛，并有17％的目標(biāo)產(chǎn)物。將反應(yīng)冷卻至室溫，并置于冰箱中過夜。使該反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌。將5.56g(118mM)三苯戊酸乙酯溴化鱗和0.312g氫化鈉的15.0mLDMSO混合物在氮氣氛下攪拌30分鐘。將混合物以團(tuán)塊狀加入反應(yīng)物中，加熱至50℃且攪拌6小時。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；1.8(m，2H)；2.2-2.4(m，10H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；5.6-6.2(m，1H)；6.4(t，1H)；6.9-7.3(m，7H)。步驟C6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸乙酯的制備參考文獻(xiàn)JournalofOrg.Chemistry，Vol.34，No.11，p.3684-85，1969年十一月表6在300ml不銹鋼帕爾壓力反應(yīng)器中，將2.71g6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己-5-烯酸乙酯溶解到120ml脫氣的苯和無水乙醇(1∶1)的混合物中。將0.259g三(三苯基膦)氯化銠(I)(威爾金森(Wilkinson’s)催化劑)加入到該溶液中。將氫氣鼓入該反應(yīng)混合物中5次，加熱至60℃，用氫氣加壓至80psi(磅/平方英寸)并攪拌過夜。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，并排出氣體(vent)。LC-MS分析顯示不存在原料烯烴。向反應(yīng)溶液中鼓入氮氣，并用硅藻土床過濾。真空濃縮濾液，得到3.40g棕色油狀物。該油狀物溶解于12ml的己烷∶氯仿(1∶1)中。用100ml的己烷∶氯仿(1∶1)和200ml的己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫硅膠，收集50ml級分。合并純級分，真空濃縮得到2.70g(99.0％)深黃色油狀物。LC-MS顯示目標(biāo)產(chǎn)物大約為72％。直接使用該產(chǎn)物而沒有作進(jìn)一步純化。步驟D6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]己酸的制備表7在裝有攪拌棒和回流冷凝器的100ml圓底燒瓶中，將2.69g的6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸乙酯溶解于35ml無水乙醇和10ml1N的氫氧化鈉水溶液中。將該黃色溶液加熱回流并攪拌2小時。分析該反應(yīng)物，LC-MS顯示不存在原料乙酯。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮為靜置即可大部分凝固的黃色油狀物。向殘余物中加入50ml水，攪拌10分鐘。該水溶液用50ml乙酸乙酯萃取3次。水溶液層用3ml6N的HCl水溶液酸化，并用50ml乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥、過濾，真空濃縮得到約2.2g膠狀的黃色固體。將殘余物在75ml水中攪拌30分鐘。通過過濾收集固體，在40℃真空電爐中干燥得到1.62g(90.5％)淺褐色固體。LC-MS和NMR顯示目標(biāo)產(chǎn)物＞98％。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.3-2.4(m，8H)；2.6(t，2H)；5.0(s，2H)；6.8(m，3H)；7.0-7.3(m，4H)。實施例55-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸步驟A5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊-4-烯酸乙酯的制備表8在裝有攪拌棒、帶有氮氣進(jìn)口的回流冷凝器和熱電偶的100ml三頸圓底燒瓶中，在氮氣氛下將10.06g三苯基丁酸乙酯溴化鱗和0.581g氫化鈉的30.0mlDMSO的混合物攪拌30分鐘。該混合物從黃色變?yōu)槌壬?，并?9.8℃加熱至26.7℃。將3.89g的3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯甲醛溶解于15.0ml的DMSO中，以3分鐘逐滴加入至該反應(yīng)混合物中?；旌衔飶某壬?yōu)辄S色，并從26.7℃加熱至34.0℃。將該反應(yīng)混合物攪拌并使其冷卻至室溫3小時。于1小時和3小時后分析該反應(yīng)物。LC顯示，反應(yīng)進(jìn)展為殘余的原料醛從約15％變化為約13％。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并攪拌2小時。于1小時和2小時后分析該反應(yīng)物。LC-MS顯示與先前的樣品相比幾乎沒有發(fā)生變化，殘留的原料醛約為12％。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并放置于冰箱中過夜。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌。將3.20g(70mM)的三苯基丁酸乙酯溴化鱗和0.185g氫化鈉的10.0mlDMSO的混合物在氮氣環(huán)境下攪拌30分鐘。將混合物以團(tuán)塊狀加入該反應(yīng)物中，并在室溫下攪拌2小時。于1小時和2小時后分析反應(yīng)。LC顯示反應(yīng)進(jìn)展為殘余的原料醛從約13％變化為約4％。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃并攪拌2小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫并將反應(yīng)物倒至含50ml水的50g冰上，該混合物的水溶液用125ml乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到12.9g棕色油狀物。LC顯示大約為40％的目標(biāo)產(chǎn)物。將該油狀物溶解于30ml的己烷∶乙酸乙酯(95∶5)中，在BIOTAGE75S硅膠柱上，使用5升的己烷∶乙酸乙酯(95∶5)進(jìn)行色譜分離?？赡芤騺碜蕴峒儾襟E的殘留DMSO所致，目標(biāo)產(chǎn)物快速洗脫。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的級分，真空濃縮得到4.9g黃色油狀物。將該油狀物溶解于10ml的己烷∶氯仿(1∶1)中，將其置于用1∶1的己烷∶氯仿平衡過的30g硅膠上。該硅膠用200ml的己烷∶氯仿(1∶1)和200ml的己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脫，收集50ml的多個級分。合并多個純級分，真空干燥得到3.40g(62.0％)的靜置即可大部分凝固的淡黃色油狀物。LC-MS和NMR顯示目標(biāo)產(chǎn)物＞98％，由于該產(chǎn)物基于主要產(chǎn)生反式異構(gòu)體的維蒂希(Witting)反應(yīng)，因此產(chǎn)物中順式與反式之比約為30∶70。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4-2.7(m，10H)；4.1(q，2H)；5.1(s，2H)；5.6-6.2(m，1H)；6.5(t，1H)；6.8(m，7H)。步驟B5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸乙酯的制備參考文獻(xiàn)TheJournalofOrg.Chemistry，Vol.34，No.11，p.3684-85，1996年十一月。表9在300ml不銹鋼帕爾壓力反應(yīng)器中，將2.50g的5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊-4-烯酸乙酯溶解于110ml脫氣的苯和無水乙醇(1∶1)混合物中。將0.222g三(三苯基膦)氯化銠(I)(威爾金森催化劑)加入該溶液中。向反應(yīng)混合物中鼓入氫氣5次，加熱至60℃，用氫氣加壓至80psi并攪拌過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫，并排出氣體(vent)。LC-MS分析顯示不存在原料烯烴。向反應(yīng)溶液中鼓入氮氣，并用硅藻土床過濾。真空濃縮濾液，得到3.20g棕色油狀物。該油狀物溶解于12ml的己烷∶氯仿(1∶1)中，將其置于用1∶1的己烷∶氯仿平衡過的30g硅膠上，用100ml的己烷∶氯仿(1∶1)和200ml的己烷∶乙酸乙酯(95∶5)洗脫硅膠，收集50ml的多個級分。合并多個純級分，真空濃縮得到2.30g(99.0％)淡黃色油狀物。LC-MS顯示目標(biāo)產(chǎn)物約為93％。直接使用該產(chǎn)物而沒有作進(jìn)一步純化。1HNMR(270MHz，CDCl3)1(t，3H)；1.4(m，4H)；2.0(t，2H)；2.1(s，6H)；2.4(m，2H)；3.8(q，2H)；4.7(s，2H)；6.5(m，3H)；6.8-7.0(m，4H)。步驟C5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]戊酸的制備表10在裝有攪拌棒和回流冷凝器的100ml圓底燒瓶中，將2.72g的5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸乙酯溶解于35ml無水乙醇和10ml氫氧化鈉水溶液中。將所得淺黃色的溶液加熱回流并攪拌1小時。分析該反應(yīng)物，LC-MS顯示不存在原料乙酯。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮得到白色固體。加入50ml水溶解該固體。該水溶液用50ml乙酸乙酯萃取3次。水溶液層用3ml6N的HCl水溶液酸化，并用50ml乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到約2.5g白色膠狀固體。該固體在25ml己烷中攪拌30分鐘，過濾收集，在40℃真空烘箱中干燥得到2.12g(84.8％)白色固體。LC-MS和NMR顯示目標(biāo)產(chǎn)物＞99％。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.7(m，4H)；2.4(m，8H)；2.6(m，2H)；5.0(s，2H)；6.8(m，3H)；7.0-7.3(m，4H)。實施例63-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸步驟A3-羥基苯基丙酸乙酯的合成表11<tablesid="table11"num="011"><tablewidth="570">化合物分子量摩爾數(shù)克數(shù)ml3-(3-羥基苯基)-丙酸166.180.03015.00乙醇46.075.0濃硫酸96.030.5</table></tables>在裝有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的100ml三頸圓底燒瓶中，將5.00g的3-(3-羥基苯基)丙酸溶解于50ml無水乙醇中。向該溶液中加入0.5ml濃硫酸，加熱回流(80℃)并攪拌2小時。分析該反應(yīng)物，LC-MS顯示為不含起始原料的目標(biāo)產(chǎn)物。將反應(yīng)物在冰浴中冷卻至＜5℃，用10ml10％的碳酸鈉水溶液中和至pH約為7。將中和的溶液真空濃縮至大約10ml，并用25ml水稀釋。該水溶液用25ml乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到5.06g(86.5％)的深琥珀色油狀物。LC-MS和NMR顯示目標(biāo)產(chǎn)物＞99.5％。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.6(t，2H)；2.8(t，2H)；4.2(q，2H)；6.7-6.8(m，3H)；7.2(m，1H)。步驟B3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基丙酸乙酯的合成表12將3.69g的2，6-二甲基芐基醇和5.99g的偶氮二羧酸二異丙酯的24mlTHF溶液以一定的速度逐滴加入至溶有5.05g的3-羥基苯基丙酸乙酯和7.76g三苯基膦的76mlTHF溶液中，所述一定的速度用以控制反應(yīng)溫度＜25℃，(Tmax＝22.3℃)。在裝有攪拌棒、加液漏斗和熱電偶的250ml三頸圓底燒瓶中，將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時。3小時和4小時后，在室溫下分析該反應(yīng)。LC-MS顯示大部分為目標(biāo)產(chǎn)物，僅含有約4.5％的起始原料。將反應(yīng)物真空濃縮得到深黃色油狀物。將200ml己烷加入該油狀物，將該溶液在冰浴(＜5℃)中攪拌1小時。通過過濾收集固體，用40ml己烷洗滌3次。分析該固體，NMR顯示其為氧化三苯基膦和還原的DIAD的混合物。LC-MS顯示己烷濾液中含有約58％的目標(biāo)產(chǎn)物。真空濃縮該濾液得到10.2g黃色油狀物。將該油狀物溶解于5ml無水乙醇中，加入75ml己烷，將該溶液在冰箱中放置過夜。通過過濾收集固體并干燥。NMR顯示4.3g白色固體約為80％。將該固體與己烷/乙醇濾液合并，真空濃縮得到9.3g淺黃色油狀物，該油狀物未經(jīng)進(jìn)一步純化即進(jìn)行皂化。1HNMR(270MHz，CDCl3)1.2(t，3H)；2.4(s，6H)；2.6(t，2H)；3.0(t，2H)；4.2(q，2H)；5.1(s，2H)；6.8(m，3H)；7.2-7.4(m，4H)。步驟C3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基丙酸的合成表13在裝有攪拌棒和回流冷凝器的250ml單頸圓底燒瓶中，將9.3g含有大約60％的3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基丙酸乙酯的油狀物溶解于75ml無水乙醇中。向該溶液中加入4.0ml7.5N的氫氧化鈉。將該淺黃色溶液加熱回流(80℃)并攪拌1小時。分析該反應(yīng)物，LC-MS顯示為目標(biāo)產(chǎn)物且不含原料酯。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮得到黃色油狀物。將該油狀物溶解于25ml水中，并用25ml乙醚萃取3次。將水溶液層在冰浴中冷卻至＜5℃，并通過緩慢加入15ml6N的HCl水溶液酸化至pH＝1。通過過濾收集沉淀的固體，用25ml水洗滌3次，在空氣中晾干。將該固體用100ml己烷調(diào)為漿狀，過濾收集，用25ml己烷洗滌3次，在空氣中晾干。LC-MS顯示該固體為約80％的目標(biāo)產(chǎn)物。將該固體在44ml的無水乙醇∶水(3∶1)混合液中加熱至70℃。將該溶液攪拌，使其在自來水浴中冷卻至室溫。通過過濾收集該固體，用20ml的無水乙醇∶水(3∶1)混合液洗滌，在空氣中晾干。LC-MS顯示該固體約為98.5％的目標(biāo)產(chǎn)物。將該固體在36ml的無水乙醇∶水(3∶1)混合液中加熱至70℃。將該溶液攪拌，使其在自來水浴中冷卻至室溫。通過過濾收集該固體，用20ml的無水乙醇∶水(3∶1)混合液洗滌，在空氣中晾干。LC-MS和NMR顯示該固體為＞99.5％的目標(biāo)產(chǎn)物。該白色固體在40℃的真空烘箱中干燥2小時，得到3.91g(52.9％)。1HNMR(270MHz，CDCl3)2.4(s，6H)；2.2(m，2H)；3.0(m，2H)；5.1(s，2H)；6.8(m，3H)；7.1-7.3(m，4H)。生物活性實施例在接下來所有的生物活性實施例中，按照化學(xué)合成實施例1制備化合物CF。對于體內(nèi)活性實驗，按照化學(xué)合成實施例3制備化合物CG。對于體外活性實驗，按照化學(xué)合成實施例2制備化合物CG。實施例A肥胖小鼠(ob/ob型)在蛋白瘦素即食欲和能量代謝的一種調(diào)節(jié)物方面存在缺陷，因而會導(dǎo)致攝食過量、肥胖癥和糖尿病。雄性肥胖C57BL/6J(ob/ob純合體)小鼠，約8周齡，獲自Jackson實驗室(巴港(BarHarbor)，緬因州)，隨機(jī)分為每5只一組，以使組與組之間在體重(40g～50g)和血清葡萄糖水平(在飼喂?fàn)顟B(tài)下≥300mg/dl)方面相似。小鼠到來后，使其適應(yīng)至少7天的時間。將所有動物飼養(yǎng)在受控制的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)以及光照(7:00-19:00)條件下，并允許其自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)食物(FormulabDiet5020QualityLabProducts，Elkridge，馬里蘭州)和飲水。每天對各治療組分別給予口服劑量的賦形劑(1％的羥丙甲纖維素)、化合物BI、CF、CA、CB、CC或CD進(jìn)行治療，持續(xù)2周。在治療期結(jié)束后，用肝素化毛細(xì)管從ob/ob小鼠的后眼窩竇(retro-orbitalsinus)抽取100μl靜脈血，進(jìn)行血清化學(xué)分析。每天以口服劑量施用2周后，化合物BI(100mg/kg)和化合物CF(60mg/kg)引起血糖(表14)、甘油三酯和游離脂肪酸(表15)的顯著降低如下所述。表14化合物BI、CF、CA、CB、CC和CD對雄性ob/ob小鼠II型糖尿病模型的影響*p＜0.05與賦形劑對照組相比具有顯著性差異表15化合物BI、CF、CA、CB、CC和CD對肥胖(ob/ob型)小鼠體內(nèi)血漿血清葡萄糖、甘油三酯和游離脂肪酸的影響SEM標(biāo)準(zhǔn)平均誤差實施例Bdb/db小鼠中的抗糖尿病效應(yīng)db/db小鼠在瘦素信號通路方面存在缺陷，導(dǎo)致攝食過量、肥胖癥和糖尿病。并且，與具有C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，具有C57BL/KS背景的db/db小鼠的產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞遭受損傷，使高胰島素血癥(與外周性胰島素抵抗相關(guān))發(fā)展為低胰島素血癥性糖尿病。約8周齡的雄性肥胖(db/db純合體)C57BL/Ksola小鼠，獲自Jackson實驗室(巴港，緬因州)，隨機(jī)分為每5-7只一組，以使組與組之間在體重(50g～55g)和血清葡萄糖水平(在飼喂?fàn)顟B(tài)下≥300mg/dl)方面相似；雄性無脂肪(db/+雜合體)小鼠作為群組對照。小鼠到來后，使其至少適應(yīng)7天。將所有動物飼養(yǎng)在受控制的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)以及光照(7:00-19:00)的條件下，并允許其自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)食物(FormulabDiet5008，QualityLabProducts，Elkridge，馬里蘭州)和飲水。每天對各治療組分別給予口服劑量的賦形劑(1％的羥丙甲纖維素)、化合物BI、CE、BT、BU、BV或非諾貝特進(jìn)行治療，持續(xù)2周。在治療期結(jié)束后，用肝素化毛細(xì)管從db/db小鼠的后眼窩竇抽取100μl靜脈血，進(jìn)行血清化學(xué)分析。本發(fā)明的化合物對未禁食的血糖的影響示于表16；對血清甘油三酯和游離脂肪酸的影響示于表17。表16化合物BI、CE、BT、BU、BV和非諾貝特對db/db小鼠的影響在無脂肪、非糖尿病的db/+雜合體小鼠體內(nèi)血糖水平為208.5±6.6mg/dL表17化合物BI、CE、BT、BU、BV和非諾貝特對db/db小鼠的血清甘油三酯和游離脂肪酸的影響實施例Cdb/db小鼠中的抗糖尿病效應(yīng)C57BL/Ksola(db/db)小鼠在瘦素信號通路方面存在缺陷，導(dǎo)致攝食過量、肥胖癥和糖尿病。并且，與具有C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，具有C57BLKS背景的db/db小鼠的產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞遭受損傷，使高胰島素血癥(與外周性胰島素抵抗相關(guān))發(fā)展為低胰島素血癥性糖尿病。約8周齡的雄性肥胖(db/db純合體)C57BL/Ksola小鼠，獲自Jackson實驗室(巴港，緬因州)，隨機(jī)分為每7只一組，以使得組與組之間在體重(40g～45g)和血清葡萄糖水平(在飼喂?fàn)顟B(tài)下≥300mg/dl)方面相似。小鼠到來后，使其至少適應(yīng)7天。將所有動物飼養(yǎng)在受控制的溫度(23℃)、相對濕度(50±5％)以及光照(7:00-19:00)的條件下，并允許其自由進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)食物(FormulabDiet5008，QualityLabProducts，Elkridge，馬里蘭州)和飲水。每天對各治療組分別給予口服劑量的賦形劑(1％的羥丙甲纖維素)、化合物BI、CF、CG或乙酸苯酯進(jìn)行治療，持續(xù)17天。在治療期結(jié)束后，采集血液樣品，測量血清葡萄糖和甘油三酯。與口服賦形劑進(jìn)行治療的動物相比，血糖或甘油三酯具有統(tǒng)計學(xué)顯著的下降可以認(rèn)為藥物的篩查結(jié)果為陽性。表18化合物BI、CF、CG或乙酸苯酯對db/db小鼠I型糖尿病模型的影響*p＜0.05與賦形劑對照組相比具有顯著性差異實施例D化合物對人和小鼠的PPARα和PPARγ的轉(zhuǎn)錄激活潛能材料和方法在轉(zhuǎn)染的前一天，根據(jù)細(xì)胞類型，以5×104個細(xì)胞/孔至2×105個細(xì)胞/孔將細(xì)胞種入24孔板中。使用購自Invitrogen的Lipofectamine2000試劑進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)染。向50μL的OptimemReducedSerum培養(yǎng)基(不含血清；Gibco)中加入總量為0.8μg的DNA/孔。將Lipofectamine2000加入(2.5μL/孔)到另一含有50μLOptimem培養(yǎng)基的管中。以4∶3(報告子∶激活子)的比例加入質(zhì)粒DNA；其中，必要時，可用鮭魚精DNA代替激活子表達(dá)質(zhì)粒。使用的報告質(zhì)粒為pFR-Luc，該報告質(zhì)粒具有受含有啟動子的GAL4UAS(STRATAGENE)控制的螢火蟲螢光素酶基因。激活子表達(dá)質(zhì)粒含有與人PPARα配基結(jié)合域(LBD；a.a.167-468)或人PPARγLBD(a.a.176-479)相融合的酵母GAL4DNA結(jié)合域(dbd)。也使用了含有與GAL4DNA結(jié)合域相融合的小鼠PPARα或PPARγLBD的DNA構(gòu)建體。這兩種溶液均在室溫下孵育5分鐘，然后合并。該合并的溶液在室溫下孵育約30分鐘。細(xì)胞用PBS洗滌一次，然后向每孔加入100μL的轉(zhuǎn)染混合液。將培養(yǎng)板于37℃在5％的CO2孵箱中孵育4.5小時，然后吸出轉(zhuǎn)染混合液，將EMEM完全培養(yǎng)基(添加了10％PBS，1×谷氨酰胺)重新加至培養(yǎng)板。轉(zhuǎn)染后24小時，將培養(yǎng)板用EMEM完全培養(yǎng)基中的適宜的化合物進(jìn)行處理，隨后用PBS洗滌一次，自處理后24小時向每孔內(nèi)加入100μL報告子的裂解緩沖液(Promega)。在分析之前，培養(yǎng)板經(jīng)過了一個凍/融循環(huán)。將約10μL的裂解液加入到100μL的螢火蟲螢光素酶底物中，通過吹吸混合，使用積分功能(相對熒光素酶單元/RLU)在熒光測定儀上分析10秒鐘或使用多功能液體閃爍發(fā)光測定儀(MicroBetaTriLux)(每秒熒光素酶計數(shù)/LCPS)進(jìn)行分析。每次處理以三次和多次單獨的實驗進(jìn)行。結(jié)果表19小鼠PPARγLBD融合蛋白在Hepa1.6細(xì)胞(小鼠肝癌細(xì)胞株)中的轉(zhuǎn)錄激活潛能。值為相對熒光素酶單元(RLU)±標(biāo)準(zhǔn)偏差。na＝不適用；nd＝未進(jìn)行表20a和表20b.小鼠PPARα和PPARγLBD融合蛋白在C3A細(xì)胞(人肝癌細(xì)胞株)中的轉(zhuǎn)錄激活潛能。值為每秒熒光素酶計數(shù)(RLU)±標(biāo)準(zhǔn)偏差。表20a.小鼠PPARαna＝不適用表20b.小鼠PPARγna＝不適用；nd＝未進(jìn)行注前述的表中所列的濃度為試驗化合物的濃度。羅格列酮的濃度為試驗化合物濃度的五分之一；因此，1μM的試驗化合物與0.2μM的羅格列酮等進(jìn)行比較。表21.鼠PPARα和PPARγLBD融合蛋白在C3A細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄激活潛能。值為RLU±標(biāo)準(zhǔn)偏差。表21a.小鼠PPARα表21b.小鼠PPARγna＝不適用；nd＝未進(jìn)行表22.人PPARα和PPARγLBD融合蛋白在C3A細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄激活潛能。值為LCPS±標(biāo)準(zhǔn)偏差。表22a.人PPARαna＝不適用；nd＝未進(jìn)行22b.人PPARγna＝不適用；nd＝未進(jìn)行注前述的表中所列的濃度為試驗化合物的濃度。羅格列酮的濃度為試驗化合物濃度的五分之一；因此，1μM的試驗化合物與0.2μM的羅格列酮等進(jìn)行比較。權(quán)利要求1.一種生物活性劑在藥物制備中的應(yīng)用，所述藥物用于治療胰島素抵抗綜合征或包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿?。换蛴糜谥委熍c糖尿病相關(guān)的下述疾病狀態(tài)或降低發(fā)展為與糖尿病相關(guān)的下述疾病狀態(tài)的可能性，所述疾病狀態(tài)選自動脈粥樣硬化、動脈硬化、肥胖、高血壓、高脂血、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍或白內(nèi)障；或用于治療高脂血癥、惡病質(zhì)或肥胖癥；其中所述活性劑為由下式表示的化合物式I其中，n為1或2；m為0、1、2、4或5；q為0或1；t為0或1；R2為具有1至3個碳原子的烷基；R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基、或具有1至3個碳原子的烷氧基；A為苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1個或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有選自N、S和O的1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；以及R1為氫或具有1或2個碳原子的烷基；或者，當(dāng)R1為氫時，該活性劑為所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽。2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中n為1；q為0；t為0；R3為氫；并且A為苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基。3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中A為2，6-二甲基苯基。4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中所述生物活性劑選自下列化合物3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸乙酯；3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸；以及3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸乙酯。5.如權(quán)利要求1～4任一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物配制成用于口服給藥的形式。6.對患有選自下述的疾病狀態(tài)的哺乳動物患者進(jìn)行治療的方法，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖、動脈粥樣硬化和動脈硬化，所述方法包括對所述患者施用一定量的生物活性劑，其中所述生物活性劑為下式所示的化合物式I其中，n為1或2；m為0、1、2、4或5；q為0或1；t為0或1；R2為具有1至3個碳原子的烷基；R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基、或具有1至3個碳原子的烷氧基；A為苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有選自N、S和O的1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；以及R1為氫或具有1或2個碳原子的烷基；或者，當(dāng)R1為氫時，該活性劑為所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中n為1；q為0；t為0；R3為氫；并且A為苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中A為2，6-二甲基苯基。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中的生物活性劑選自下列化合物3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸乙酯；3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸；以及3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸乙酯。10.如權(quán)利要求6至9任一項所述的方法，其中所述患者為人。11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述生物活性劑以1mg/天～400mg/天的量口服給藥。12.如權(quán)利要求6至11任一項所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)為胰島素抵抗綜合征或II型糖尿病。13.如權(quán)利要求6至12任一項所述的方法，其中所述治療減輕了糖尿病的癥狀或降低了發(fā)展為糖尿病癥狀的可能性，其中所述癥狀選自與糖尿病相關(guān)的下述癥狀動脈粥樣硬化、肥胖、高血壓、高脂血、脂肪性肝病、腎病、神經(jīng)性病變、視網(wǎng)膜病變、足潰瘍以及白內(nèi)障。14.用于對選自下述的疾病狀態(tài)進(jìn)行治療的藥物組合物，所述疾病狀態(tài)選自胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖、動脈粥樣硬化和動脈硬化，所述藥物組合物適宜口服給藥，并含有藥學(xué)可接受的載體以及1mg至400mg的生物活性劑，其中所述生物活性劑為下式所示的化合物式I其中，n為1或2；m為0、1、2、4或5；q為0或1；t為0或1；R2為具有1至3個碳原子的烷基；R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基、或具有1至3個碳原子的烷氧基；A為苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳原子獨立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有選自N、S和O的1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；以及R1為氫或具有1或2個碳原子的烷基；或者，當(dāng)R1為氫時，該活性劑為所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽。15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中n為1；q為0；t為0；R3為氫；并且A為苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基，以及全氟甲氧基。16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中A為2，6-二甲基苯基。17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中的生物活性劑選自下列化合物3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸乙酯；3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸；以及3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸乙酯。18.如權(quán)利要求14至17任一項所述的藥物組合物，其為口服劑型。19.一種生物活性劑，其為下式所示的化合物式I其中，n為1或2；m為0、1、2、4或5；q為0或1；t為0或1；R2為具有1至3個碳原子的烷基；R3為氫、鹵素、具有1至3個碳原子的烷基、或具有1至3個碳原子的烷氧基；A為苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基；或者A為具有3至6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，該環(huán)烷基不具有取代基或其中的一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A為具有選自N、S和O的1個或2個環(huán)雜原子的5元或6元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價鍵合；以及R1為氫或具有1或2個碳原子的烷基；或者，當(dāng)R1為氫時，該生物活性劑為所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽。20.如權(quán)利要求19所述的生物活性劑，其中n為1；q為0；t為0；R3為氫；并且A為苯基，該苯基不具有取代基或被選自以下的1個或2個基團(tuán)取代鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基、以及全氟甲氧基。21.如權(quán)利要求19所述的生物活性劑，其中A為2，6-二甲基苯基。22.如權(quán)利要求21所述的生物活性劑，其選自下列化合物3-(2，6-二甲基芐氧基)苯乙酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸；3-(2，6-二甲基芐氧基)苯甲酸乙酯；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸；6-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-己酸乙酯；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸；5-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-戊酸乙酯；3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸；以及3-[3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基]-丙酸乙酯。23.本發(fā)明基本上如上所述。全文摘要本發(fā)明公開了對治療諸如胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪性肝病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥和動脈硬化癥等各種代謝紊亂有效的藥劑。式(I)所示化合物，其中n為1或2；m為0、1、2、4或5；q為0或1；t為0或1；R文檔編號C07C59/68GK1750758SQ200480004150公開日2006年3月22日申請日期2004年2月9日優(yōu)先權(quán)日2003年2月13日發(fā)明者柯溫·L·霍奇,阿爾伯特·李,沙林·夏爾馬,里德·W·馮博斯特爾申請人:維爾斯達(dá)醫(yī)療公司