一種沉香提取物、包含其的藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及從沉香植物中提取得到的植物 提取物在制備用于糖脂代謝紊亂所引起疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR)是指機(jī)體對(duì)胰島素生理作用的反應(yīng)性降 低，具體表現(xiàn)為外周組織對(duì)胰島素敏感性下降以及對(duì)葡萄糖的利用障礙。其主要原因是由 于高熱量飲食或體力活動(dòng)的減少，以及其它增齡因素、應(yīng)激狀態(tài)、遺傳因素等導(dǎo)致機(jī)體靶組 織對(duì)胰島素作用的反應(yīng)性減弱，使胰島素維持血糖的能力下降而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)等 多種物質(zhì)代謝障礙和能量代謝紊亂(劉麗萍.高脂喂養(yǎng)法建立大鼠胰島素抵抗模型[J].安 徽醫(yī)藥雜志.2009( 10))。過量的糖和脂肪均能誘發(fā)胰島素抵抗，破壞胰島細(xì)胞的功能。大多 數(shù)研究認(rèn)為，糖毒性作用與脂毒性作用密切關(guān)聯(lián)（孔樹佳.胰島素抵抗與糖、脂代謝紊亂 [J].中國(guó)老年學(xué)雜志.2009( 18))。
[0003] 高脂血癥是由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常而使血漿中的一種或多種脂質(zhì)水平高于正 常范圍的病癥，又稱為高脂蛋白血癥。血脂是血漿中脂類物質(zhì)的總稱，包括中性脂肪(膽固 醇(TC)和甘油三酯(TG))、類脂和游離脂肪酸(FFA)。脂蛋白由脂肪和蛋白質(zhì)結(jié)合形成，是脂 類進(jìn)入血液循環(huán)的必需方式。血脂異常通常指血液中膽固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白 膽固醇(LDL-c)過高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)過低等。
[0004] 高脂血癥是胰島素抵抗的病理生理基礎(chǔ)，不僅可加重胰島素抵抗現(xiàn)象，還可以促 使胰島辟田胞壞死衰竭，加重糖代謝紊亂并最終導(dǎo)致糖尿病及并發(fā)癥的出現(xiàn);而糖代謝紊 亂、胰島素抵抗又可以促進(jìn)高脂血癥，二者互為因果，形成惡性循環(huán)。
[0005] 葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)是一種葡萄糖負(fù)荷實(shí)驗(yàn)，反映人體胰島β細(xì)胞功能和機(jī)體對(duì)糖的 調(diào)節(jié)能力。正常人進(jìn)食后血糖會(huì)暫時(shí)性升高，30-60分鐘后可升到最高峰，但一般不會(huì)超過 8.9mmol/L，2小時(shí)左右又會(huì)回到空腹水平，這種現(xiàn)象稱為"耐糖現(xiàn)象"。若內(nèi)分泌失調(diào)或神經(jīng) 系統(tǒng)功能紊亂，則調(diào)節(jié)功能失常，攝入大量糖后，血糖濃度可急劇上升，短時(shí)間內(nèi)不能恢復(fù) 到原值，即糖耐量受損。
[0006] 胰島素耐量異常是反映 Π 型糖尿病的關(guān)鍵指標(biāo)，一般采用注射給藥的方法，用于 判斷機(jī)體對(duì)外源性胰島素的敏感性。
[0007] 內(nèi)臟脂肪堆積與脂代謝紊亂和胰島素抵抗密切相關(guān)，研究中往往以肝臟和附睪脂 肪的重量作為衡量?jī)?nèi)臟脂肪的指標(biāo)。內(nèi)臟脂肪是中心性肥胖患者脂代謝紊亂的根源。內(nèi)臟 型肥胖形成后，肥大的脂肪細(xì)胞脂解能力進(jìn)一步增強(qiáng)，大量的脂解產(chǎn)物FFA和TG直接由門靜 脈進(jìn)入肝臟，造成肝內(nèi)FFA轉(zhuǎn)運(yùn)增加和脂質(zhì)沉積。脂代謝紊亂使肝臟、肌肉、血液循環(huán)和組織 局部的FFA增加，從而進(jìn)一步引發(fā)胰島素抵抗(崔麗娟.胰島素抵抗大鼠內(nèi)臟脂肪量與脂代 謝紊亂的相關(guān)性研究[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.2008(9).)。
[0008]動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，As)是多因素復(fù)雜疾病。其病變主要累及全身的 中大型動(dòng)脈，引起不同程度的血管腔狹窄和堵塞，使受阻動(dòng)脈遠(yuǎn)端缺血而導(dǎo)致局部組織壞 死(首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010,6(6))。在動(dòng)脈系統(tǒng)病變損害中最常見的是冠狀動(dòng)脈的粥樣硬 化，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化可使管腔狹窄血流減少，出現(xiàn)因心肌缺血或壞死而導(dǎo)致的心絞痛、急 性心肌梗死、心律失常和猝死等嚴(yán)重疾病。另外，As還常累及腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈和外周動(dòng)脈等 多處血管床。因此，目前As疾病是導(dǎo)致死亡的首要原因，成為全世界共同面臨的重大公共衛(wèi) 生問題。
[0009]沉香是中醫(yī)常用藥之一，歷版《中國(guó)藥典》均有記載，來源于瑞香科植物沉香 Aquilaria aga llocha Roxb ·和白木香A · sinensis (Lour · )Gilg 含樹脂的木材。沉香味辛、 苦，性微溫，具有行氣止痛、溫中止嘔、納氣平喘的功效，用于治療胸腹脹悶疼痛、胃寒嘔吐 呃逆、腎虛氣逆喘急。現(xiàn)代藥理研究表明，沉香有的抑制胃腸平滑肌收縮、抗心律失常、抗組 胺、抑制中樞系統(tǒng)、抗菌的作用，臨床上主要用于急性肺心病、冠心病、功能性消化不良、腦 溢血、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、風(fēng)濕性心臟病、呃逆、胃痛、前列腺痛、癃閉等病癥（李紅念.沉香的 化學(xué)成分、藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房.2011(35).)。
[0010]迄今未見有關(guān)沉香提取物(KDD)在降血糖、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化和改善脂肪肝 等方面的研究，未見沉香提取物對(duì)糖脂代謝紊亂改善作用的文獻(xiàn)報(bào)道;亦未見沉香提取物 促胰島素分泌作用的文獻(xiàn)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種沉香提取物。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含所述沉香提取物的藥物組合物。
[0013] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供所述沉香提取物或藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或 治療糖脂代謝紊亂所引起疾病的藥物中的用途。
[0014] 上述技術(shù)方案通過以下實(shí)現(xiàn)：
[0015] 本發(fā)明提供一種沉香提取物，其特征在于，所述沉香提取物通過包括以下步驟的 方法制備：
[0016] (1)將沉香粉碎后，采用甲醇或乙醇水溶液進(jìn)行提取，得到提取液；
[0017] (2)將步驟(1)得到的提取液經(jīng)常壓或減壓濃縮干燥得到浸膏，或經(jīng)噴霧干燥得到 粉末;后將浸膏或粉末經(jīng)水溶解得到溶液，使用石油醚萃取該溶液，得到石油醚萃取液，然 后使用醋酸乙酯萃取水層，得到醋酸乙酯萃取液；
[0018] (3)將步驟(2)得到的醋酸乙酯萃取液減壓濃縮干燥得到浸膏，或經(jīng)噴霧干燥得到 粉末。
[0019] 本發(fā)明所述沉香提取物通過包括以下步驟的方法制備：
[0020] (1)將植物沉香粉碎后，采用7-10倍量的甲醇或乙醇水溶液進(jìn)行提取，得到提取 液;優(yōu)選地，所述甲醇或乙醇水溶液的體積百分比< 95% ;優(yōu)選提取2-3次，合并提取液；
[0021] (2)將步驟(1)得到的提取液經(jīng)常壓或減壓濃縮干燥得到浸膏，或經(jīng)噴霧干燥得到 粉末;后將浸膏或粉末經(jīng)水溶解得到溶液，使用該溶液1-2倍量的石油醚萃取該溶液，得到 石油醚萃取液，然后使用該溶液1-2倍量的醋酸乙酯萃取水層，得到醋酸乙酯萃取液;其中 石油醚和醋酸乙酯優(yōu)選各萃取3-5次；
[0022] (3)將步驟(2)得到的醋酸乙酯萃取液減壓濃縮干燥得到浸膏，或經(jīng)噴霧干燥得到 粉末。
[0023] 本發(fā)明所述沉香提取物通過包括以下步驟的方法制備：
[0024] (1)將沉香粉碎后，采用8倍量95體積％的乙醇水溶液回流提取2小時(shí)，得到提取 液;同法重復(fù)提取2次，合并提取液；
[0025] (2)將步驟（1)得到的提取液經(jīng)減壓濃縮干燥得到浸膏，將浸膏經(jīng)水溶解得到溶 液，使用石油醚萃取3次，每次用量為該溶液的2倍量，合并3次萃取液得到石油醚萃取液，然 后使用醋酸乙酯萃取水層3次，每次用量為該溶液的2倍量，合并三次萃取液得到醋酸乙酯 萃取液；
[0026] (3)將步驟(2)得到的醋酸乙酯萃取液減壓濃縮干燥得到浸膏。
[0027] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至3 中任一項(xiàng)所述的沉香提取物。
[0028] 所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
[0029] 本發(fā)明所述沉香提取物或本發(fā)明所述藥物組合物在制備用于預(yù)防和/或治療糖脂 代謝紊亂所引起疾病的藥物中的用途。
[0030] 所述糖脂代謝紊亂所引起疾病包括高脂血癥、糖尿病、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬 化、胰腺炎或脂肪肝。
[0031] 1、本發(fā)明所述沉香提取物可顯著降低血漿膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂 蛋白（LDL)水平，因而可用于不同類型高脂血癥的治療：
[0032] (1)原發(fā)性高脂血癥:包括家族性高甘油三酯血癥，家族性m型高脂蛋白血癥，家 族性尚膽固醇血癥;家族性脂蛋白酶缺之癥;多脂蛋白型尚脂血癥;原因未明的原發(fā)性尚脂 蛋白血癥即多基因尚膽固醇血癥、散發(fā)性尚甘油二酯血癥和家族性尚α脂蛋白血癥；
[0033] (2)繼發(fā)性高脂血癥:包括糖尿病高脂血癥；甲狀腺功能減低；急、慢性腎功衰竭； 腎病綜合癥;藥物性高脂血癥。率顯著升高。
[0034] 本發(fā)明所述紫堇提取物亦可用于改善由高脂血癥引發(fā)的其他病癥，如腦卒中、冠 心病、心肌梗死、高血壓、糖耐量異常、糖尿病、膽石癥、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛 行、高尿酸血癥、黃色瘤等。
[0035] 2、本發(fā)明所述沉香提取物可顯著降低空腹血糖，改善注射葡萄糖耐量(IGTT)和注 射胰島素耐量(ITT)，促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌胰島素，因而可用于改善胰島素抵抗引起的糖耐量 受損、高胰島素血癥或高胰島素原血癥、中心性肥胖、高血壓、脂質(zhì)異常、心血管疾病、多囊 卵巢綜合征、高纖維蛋白原血癥和纖溶酶原激活物抑制物-I(PAI-I)增高、高尿酸血癥、內(nèi) 皮細(xì)胞功能紊亂-微量白蛋白尿和炎癥(血CRP、IL-6和金屬蛋白酶-9等增高)等。
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