專利名稱：：喹那普利鹽酸鹽的制備的制作方法
背景技術：
：發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于制備(1S，2S，3S)-2-[2-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙氨基)-丙?；鵠-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸的原料和方法，其通常被稱作喹那普利。相關討論喹那普利鹽酸鹽是由PfizerInc.上市、用于治療高血壓和充血性心力衰竭的以ACCUPRIL和ACCURETIC作為商品名的產(chǎn)品中的活性藥物成分。喹那普利及其主要代謝產(chǎn)物喹普利拉(喹那普利二元酸)是已知的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑。ACE是一種催化血管緊張素I向血管收縮素即血管緊張素II轉(zhuǎn)化的肽基二肽酶。參見例如Hoefle等人的美國專利號4,344,949(′949專利)和Goel等人的美國專利號4,761,479(′479專利)。還可參見Klutchko等人，″SynthesisofNovelAngiotensinConvertingEnzymeInhibitorQuinaprilandRelatedCompounds.ADivergenceofStructure-ActivityRelationshipsforNon-SulfhydrylandSulfhydrylTypes″，J.Med.Chem.第29卷，第1553頁(1986)。制備喹那普利及其鹽酸鹽的方法包括根據(jù)′949專利以及Youssefyeh等人的美國專利號4,686,295(′295專利)的方法。這些方法包括將(3S)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸芐酯(THIQ芐酯)與(1S，2S)-2-(1-羧基-乙氨基)-4-苯基-丁酸乙酯或者與(2S，4S)-2-(4-甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯反應，得到(1S，2S，3S)-2-[2-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙氨基)-丙?；鵠-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸芐酯上述反應均是在非質(zhì)子溶劑例如二氯甲烷中進行。其中涉及N-取代的氨基酸(式3)的反應包括使用偶聯(lián)劑(如二環(huán)己基碳二亞胺)和催化劑(如N-羥基苯并三唑)，而涉及N-羧基酸酐(式4)的反應使用了催化量的酸。在用含有HCl和溶劑的混合物處理之后，接下來通過Pd/C催化的氫解反應除去式5的芐基保護基，經(jīng)處理后得到喹那普利的鹽酸鹽根據(jù)專利′949和′295的合成路線應用了容易獲得的起始原料(式2-式4)，但是根據(jù)限定的反應物計算，收率卻要損失20％-40％。收率損失是由于喹那普利(式1)或其芐酯(式5)分子內(nèi)環(huán)化(氨解)形成二酮哌嗪。參見G.Guo等人，″PhysicalCharacteristicsandChemicalDegradationofAmorphousQuinaprilHydrochloride″，J.Pharm.Sci.第89卷，第128頁(2000)。高于大約45℃的溫度進一步促進了二酮哌啶的形成，據(jù)信這主要發(fā)生在蒸餾除去氫解溶劑的過程中。本發(fā)明目的在于克服或者降低一種或多種上述問題所帶來的影響。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于制備喹那普利(式1)、喹那普利HCl(式6)、及其可藥用鹽包括無定形和結(jié)晶鹽形式的原料和方法。與現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明的方法可以實質(zhì)上更高的收率獲得喹那普利及其鹽(收率大約提高了25％)，這使得成本明顯降低。另外，該方法不需要氫解反應，從而避免了因氫氣操作所帶來的困難，顯著提高了工藝的產(chǎn)量。實際上，如果利用現(xiàn)有裝置，本發(fā)明使得產(chǎn)量提高了大約三倍。因此，本發(fā)明的一方面提供了一種制備式1化合物或者式1化合物的可藥用鹽的方法，所述方法包括使式4化合物與式7化合物反應，得到式8化合物然后，使其與酸反應，得到式1化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一方面提供了一種制備式6化合物的方法，所述方法包括使式4化合物與式7化合物反應得到式8化合物(如上所述)。所述方法還包括使式8化合物與HCl接觸得到式6化合物。本發(fā)明的又一方面包括一種制備無定形的式6化合物的方法。所述方法包括將式4化合物與式7化合物反應得到式8化合物(如上所述)。所述方法還包括將式8化合物與HCl和丙酮接觸得到式9化合物然后，使式9化合物用極性非質(zhì)子性溶劑重結(jié)晶，經(jīng)干燥后得到式6化合物的無定形形式。發(fā)明詳述本說明書通篇使用下表所列舉的縮寫<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="832">縮寫說明DCC二環(huán)己基碳二亞胺DMSO二甲亞砜EtOH乙醇h，min，s小時，分鐘和秒HOAc乙酸HOBtN-羥基苯并三唑MeCl2二氯甲烷MeOH甲醇PTSA對甲苯磺酸RT室溫，從大約20℃至大約25℃，包括端點THIQ(3S)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸THF四氫呋喃</table></tables>反應路線I示例說明了一種制備喹那普利的無定形鹽酸鹽(式6)的方法。所述方法很容易被修飾以制得游離堿(式1)或者其它的鹽和多晶型物，包括使(2S，4S)-2-(4-甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯(式4)與(3S)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸叔丁酯(式7)在催化用量的酸(如HOAc、三氟乙酸或者具有類似pKa的酸)存在下反應得到喹那普利叔丁酯，(1S，2S，3S)-2-[2-(1-乙氧羰基-3-苯基-丙氨基)-丙?；鵠-1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羧酸叔丁酯(式8)。反應在一種或多種非質(zhì)子溶劑或質(zhì)子溶劑中、于低于大約60℃的溫度下、更優(yōu)選在低于或等于大約45℃的溫度下進行。盡管越低的溫度有助于減少形成不需要的副產(chǎn)物，但是反應通常是在大約15℃或更高的溫度下進行，以保證在合理的時間內(nèi)(即少于3小時)基本上轉(zhuǎn)化完全。因此，反應溫度通常為大約15℃至大約45℃(包括兩個端值)，更通常為30℃至大約35℃(包括兩個端值)?？墒褂玫姆琴|(zhì)子性溶劑包括但并不僅僅限于芳香溶劑例如甲苯；鹵代烷烴例如MeCl2、氯仿等；環(huán)狀或非環(huán)醚類例如THF、乙醚和二甲氧基乙烷；以及酮類例如丙酮、2-丁酮等。可使用的質(zhì)子性溶劑包括但并不僅僅限于醇類例如MeOH、EtOH等；烷基酯類例如乙酸乙酯和水。THIQ叔丁酯(式7)可以從CHEMICREA以對甲苯磺酸鹽的形式(THIQ叔丁酯PTSA鹽)得到，然后通過用水和有機溶劑(如甲苯)在堿性條件下(如pH8至pH9)萃取，接著蒸餾有機相而制備得到。除非另有說明，本文中所有涉及的溫度范圍、pH范圍等均包括所給出的端值。在N-羧基酸酐(式4)和THIQ叔丁酯(式7)偶聯(lián)之后，通過將喹那普利叔丁酯(式8)與含水或無水鹽酸鹽反應除去叔丁基保護基。該反應在一種或多種非質(zhì)子或質(zhì)子性溶劑(如HOAc、MeCl2、甲苯等)中于RT左右的溫度下進行，得到溶液相的喹那普利鹽酸鹽。為了防止反應混合物中的組分沉淀，加入至反應混合物中的有機溶劑的量需要足夠多，但是另一方面，為了避免接下來需要通過蒸餾除去有機溶劑，從而減少二酮哌啶的形成，加入至反應混合物中的有機溶劑的量又需要盡可能的少。盡管該叔丁基可以使用其它的酸除去，但是將THIQ叔丁酯與HCl反應可以使得脫保護和鹽酸鹽的形成在一步中完成。形成溶液相的喹那普利鹽酸鹽后，將反應混合物至于真空中于大約RT下除去殘余的氯化氫。向溶液中加入丙酮，冷卻至大約0℃使喹那普利HCl以丙酮溶劑化物的形式(式9)沉淀析出。所得到的結(jié)晶性固體通過過濾(如離心過濾)從混合物中分離出來，接下來在極性非質(zhì)子性溶劑例如乙腈中重結(jié)晶。然后將經(jīng)過重結(jié)晶的溶劑化物干燥得到無定形固體。該方法可以高收率得到無定形喹那普利HCl(即，根據(jù)THIQ叔丁酯PTSA鹽計算，收率為90％)。除了喹那普利(式1)外，其它已公開的化合物也能夠形成可藥用鹽(包括二鹽)。這些鹽包括但并不僅僅限于酸加成鹽和堿式鹽。可藥用酸加成鹽可以包括由無機酸例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等衍生得到的無毒鹽，以及由有機酸例如脂族一元和二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等衍生得到的無毒鹽。這類鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽。硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽(bisulfite)、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。可藥用堿式鹽可以包括由各種堿衍生得到的無毒鹽，這類堿包括金屬陽離子例如堿或堿土金屬陽離子、以及胺。適宜金屬陽離子的實例包括但并不僅僅限于鈉陽離子(Na+)、鉀陽離子(K+)、鎂陽離子(Mg2+)、鈣陽離子(Ca2+)等。適宜胺的實例包括但并不僅僅限于N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。有關可使用的酸加成鹽和堿式鹽的討論參見S.M.Berge等人，″PharmaceuticalSalts″，J.ofPharm.Sci.，第66卷，第1-19頁(1977)；還可以參見Stahl和Wermuth，HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse(2002)。反應路線I通常，可藥用酸加成鹽(或堿式鹽)可以通過將化合物的游離堿(或游離酸)與足量的適宜酸(或堿)接觸，從而制備得到無毒鹽。隨后如果用溶劑沉淀的話可以通過過濾將該鹽分離出來，或者通過蒸發(fā)回收該鹽。通過將酸加成鹽與堿(或者將堿式鹽與酸)接觸，還可以再生這種游離堿(或游離酸)。盡管游離堿(或游離酸)的某些物理性質(zhì)與其相應的酸加成鹽(或堿式鹽)可能有所不同(例如溶解性、結(jié)晶結(jié)構、吸濕性等)，但是對于本發(fā)明目的而言，化合物的游離堿和酸加成鹽(或其游離酸和堿式鹽)在其它方面是等價的。在上文以及下述實施例中，喹那普利鹽酸鹽以丙酮溶劑化物的形式(式9)分離得到。本文中的某些其它化合物還可以以非溶劑化物形式或溶劑化物形式存在，包括水合物形式。可藥用溶劑化物包括水合物以及其中結(jié)晶溶劑被同位素替代的溶劑化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO等。通常，包括水合物形式在內(nèi)的溶劑化物形式對于本發(fā)明目的而言等價于其非溶劑化物形式。因此，除非明確說明，化合物的游離堿、游離酸或非溶劑化物形式還包括該化合物的相應酸加成鹽、堿式鹽或溶劑化物。本文所公開的化合物還包括所有的可藥用同位素變型，其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但是原子質(zhì)量不同于自然界通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量的原子所取代。適合包含在本發(fā)明所公開化合物中的同位素的實例包括但并不僅僅限于氫的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如13C和14C；氮的同位素，例如15N；氧的同位素，例如17O和18O；磷的同位素，例如31P和32P；硫的同位素，例如35S；氟的同位素，例如18F；氯的同位素36Cl。使用同位素變型(例如氘，2H)可以因為具有更高的代謝穩(wěn)定性而獲得某些治療優(yōu)勢，例如延長了體內(nèi)半衰期或降低了劑量需求。另外，本發(fā)明所公開化合物的某些同位素變型還可以引入放射性同位素(如氚，3H，或14C)，它們可用于藥物和/或底物組織分布性研究。實施例下述實施例用于示例性而非限制性說明，它們代表了本發(fā)明的具體實施方案。實施例1.THIQ叔丁酯將氫氧化鈉(5.9kg，50wt％水溶液)、甲苯(56L)和水(28L)加入至含有THIQ叔丁酯PTSA鹽(30kg)和水(28L)的玻璃襯里蒸餾釜中。所得到的混合物在室溫下攪拌大約10分鐘以將這些固體溶解?；旌衔锓蛛x為水層和有機層。向水層中加入等份HCl(37重量％水溶液)或NaOH(50wt％水溶液)，維持pH為大約8-9(包括端點)。加入最后的HCl或NaOH之后，混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，水層和有機層靜置15分鐘。除去下層的水層，殘留的有機層在大約5mmHg的真空下蒸餾，直到有機混合物的體積達到大約14L。所得到的THIQ叔丁酯溶液冷卻至室溫以下，置于玻璃襯里轉(zhuǎn)移容器(vessel)中。蒸餾釜內(nèi)部用甲苯(2L)沖洗，回收殘余的THIQ叔丁酯，將其返回轉(zhuǎn)移容器中。實施例2.喹那普利叔丁酯將實施例1的THIQ叔丁酯在大約5分鐘內(nèi)攪拌加入至含有(2S，4S)-2-(4-甲基-2，5-二氧代-噁唑烷-3-基)-4-苯基-丁酸乙酯(23.5kg)、甲苯(12L)和HOAc(0.09kg)的玻璃襯里蒸餾釜中。轉(zhuǎn)移容器內(nèi)部用甲苯(7L)洗滌，回收殘余的THIQ叔丁酯，將其返回蒸餾釜中。蒸餾釜內(nèi)含物在大約30℃至大約35℃之間的溫度下攪拌至少30分鐘，使THIQ叔丁酯至喹那普利叔丁酯的轉(zhuǎn)化基本完全(≥99.9％)。接下來將反應混合物冷卻至大約15℃至大約25℃。在THIQ叔丁酯向喹那普利叔丁酯轉(zhuǎn)化的過程中，生成CO2，其被排入大氣中。實施例3.喹那普利HCl溶液將乙酸(10.5kg)加入至已經(jīng)冷卻至大約-5℃至大約5℃的實施例2的喹那普利叔丁酯反應混合物中。加入HOAc之后，向反應混合物中攪拌加入無水氯化氫(8.1kg)，控制加入速度使得蒸餾釜頂部空間的壓力保持不低于大約5psig。在加入HCl的過程中，冷卻反應混合物以保持其溫度低于或等于大約20℃。當蒸餾釜頂部空間的壓力達到大約10psig時，將在脫保護反應中形成的異丁烯排入腐蝕性洗滌器中。加入HCl之后，反應混合物在大約20℃至大約25℃的溫度下攪拌，直到基本上全部的(≥99.5％)喹那普利叔丁酯已經(jīng)轉(zhuǎn)化為喹那普利HCl。實施例4.喹那普利HCl的丙酮溶劑化物向?qū)嵤├?的喹那普利HCl溶液中加入丙酮(75L)后，抽空蒸餾釜頂部空間以除去過量HCl。接下來將反應混合物冷卻至大約10℃至大約20℃的溫度下，以促進喹那普利HCl的丙酮溶劑化物沉淀析出。在開始沉淀后，蒸餾釜的內(nèi)含物在大約15℃至25℃的溫度下攪拌至少8小時，接下來在大約-5℃至5℃的溫度下攪拌至少2小時。蒸餾釜的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至離心機中以分離喹那普利HCl的結(jié)晶丙酮溶劑化物。為了回收殘余的喹那普利HCl，在蒸餾釜中裝入丙酮(20L)，冷卻至大約0℃至10℃的溫度下。殘余的丙酮洗滌液轉(zhuǎn)移至離心機中洗滌結(jié)晶。13C核磁共振譜(DMSO-d6)δ13.65，14.48，29.82，30.43，30.51(丙酮)，31.06，43.36，44.35，51.77，52.44，52.96，53.73，57.14，61.83，126.08，126.54，127.95，128.23，128.29，131.91，132.24，132.36，140.09，168.20，171.11，171.24，208.16(丙酮)ppm。實施例5.喹那普利HCl(無定形)將預熱至大約75℃至82℃的乙腈加入至含有實施例4的喹那普利HCl丙酮溶劑化物的玻璃襯里容器中。加入乙腈的量為喹那普利HCl丙酮溶劑化物質(zhì)量的3.5倍，該用量足以使固體完全溶解。攪拌容器內(nèi)含物并加熱至大約75℃至82℃的溫度，持續(xù)不到10分鐘，所得到的溶液通過過濾器轉(zhuǎn)移至玻璃襯里蒸餾釜。蒸餾釜中的內(nèi)含物在大約0℃至5℃的溫度下攪拌至少8小時，以使喹那普利HCl乙腈溶劑化物結(jié)晶析出。蒸餾釜中的內(nèi)含物轉(zhuǎn)移至離心機中，在1-3微米聚乙烯離心包中收集喹那普利HCl乙腈溶劑化物。為了回收殘余的喹那普利HCl乙腈溶劑化物，在蒸餾釜中裝入乙腈(10kg)，冷卻至大約5℃或更低的溫度。所得到的乙腈洗滌液轉(zhuǎn)移至離心機中洗滌固體，接下來在大約5mmHg的真空下、于大約50℃至55℃的溫度干燥，直到固體中乙腈和丙酮含量分別低于0.041wt％和0.25wt％。在干燥過程中，結(jié)晶性喹那普利HCl乙腈溶劑化物轉(zhuǎn)化為無定形喹那普利HCl?；赥HIQ叔丁酯PTSA鹽的量計算，總收率為大約90％。13C核磁共振譜(DMSO-d6)δ13.79，14.59，29.92，30.37，30.53，43.47，44.41，51.84，52.52，53.02，53.81，57.18，61.93，126.21，126.67，127.08，128.20，128.37，131.50，132.06，132.47，140.23，168.41，171.31，171.43ppm。應該理解的是，上述描述僅為示例性描述說明而非限制性描述。在閱讀上述描述之后，各種不同的實施方案對于本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，對本發(fā)明范圍的考慮不應當參照上述說明書的內(nèi)容，相反應當參照附錄的權利要求書內(nèi)容，以及與這些權利要求所要求保護范圍等價的完整范圍。為了達到各種目的，在此將所有論文和參考文獻，包括專利、專利申請、以及出版物的全部內(nèi)容引入作為參考。權利要求1.制備式1化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括使式4化合物與式7化合物反應，得到式8化合物然后，使式8化合物與酸反應，得到式1化合物或其可藥用鹽。2.權利要求1的方法，其進一步包括使式1化合物的可藥用鹽與溶劑接觸得到溶劑化物。3.權利要求2的方法，其進一步包括干燥該溶劑化物。4.制備式6化合物的方法，所述方法包括使式4化合物與式7化合物反應，得到式8化合物然后，使式8化合物與HCl接觸，得到式6化合物。5.制備式6化合物的方法，所述方法包括使式4化合物與式7化合物反應，得到式8化合物使式8化合物與HCl和丙酮接觸得到式9化合物用極性非質(zhì)子性溶劑重結(jié)晶式9化合物得到溶劑化物，并且干燥該溶劑化物得到6化合物的無定形形式。6.權利要求5的方法，其進一步包括用乙腈重結(jié)晶式9化合物。全文摘要本發(fā)明公開了用于制備喹那普利、其可藥用鹽、包括喹那普利鹽酸鹽的方法和原料。所述方法包括將(2S，4S)－2－(4－甲基－2，5－二氧代－噁唑烷－3－基)－4－苯基－丁酸乙酯與(3S)－1，2，3，4－四氫－異喹啉－3－羧酸叔丁酯反應得到喹那普利叔丁酯，接下來再將其與酸反應得到喹那普利或喹那普利的酸加成鹽。文檔編號C07D217/26GK1747935SQ200480004001公開日2006年3月15日申請日期2004年3月19日優(yōu)先權日2003年3月31日發(fā)明者S·M·詹寧斯申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司