用于治療代謝紊亂的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種草藥組合物，包括治療有效量的作為活性成分的植物橢圓欖仁樹的提取物，以及任選地，藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還涉及一種用于制備提取物的方法。本發(fā)明還涉及一種使用所述組合物用于治療代謝紊亂的方法。本發(fā)明還涉及一種組合物，包含治療有效量的植物橢圓欖仁樹提取物，用于與一種或多種另外的治療活性劑組合，用于治療代謝紊亂。
【專利說明】用于治療代謝紊亂的組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種草藥組合物，包含單獨(dú)的作為活性成分的植物橢圓欖仁樹 (Terminalia elliptica)的提取物，或者具有藥學(xué)上可接受的載體的植物橢圓欖仁樹的提 取物。本發(fā)明的組合物對(duì)代謝紊亂治療有用。本發(fā)明還涉及制備草藥組合物的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 代謝紊亂是，當(dāng)身體不能適當(dāng)?shù)卮x碳水化合物、脂類、蛋白質(zhì)、或者核酸類時(shí)，發(fā) 生的失調(diào)或者缺陷。大多數(shù)代謝紊亂是由導(dǎo)致缺少或功能失調(diào)的、用于細(xì)胞執(zhí)行代謝過程 所需的酶的基因突變引起的。代謝紊亂示例包括肥胖、過度的體脂、高血脂癥、高脂蛋白血 癥、高血糖癥、高膽固醇血癥、超高胰島素血癥、胰島素抗藥性、葡萄糖耐受不良和糖尿病 (尤其是2型糖尿?。??？紤]到與現(xiàn)存的藥相關(guān)的缺點(diǎn)，需要提供/開發(fā)用于治療代謝紊亂 的新藥。
[0003] 為了選擇或者開發(fā)用于治療代謝紊亂的候選新藥，能夠使用兩個(gè)新型酶靶，二酰 基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶-UDGAT-1)和硬脂酰輔酶A脫氫酶-l(SCD-l)。這些酶在合成甘油三酯 (身體中儲(chǔ)存能量的主要形式）中起關(guān)鍵作用。
[0004] DGAT-1是內(nèi)質(zhì)的膜結(jié)合的酶，在過程的最終步驟中，催化甘油三酯的生物合成，將 二酰甘油（DAG)和脂肪酰輔酶A(C〇A)轉(zhuǎn)化為甘油三酯。由于生產(chǎn)用于細(xì)胞需要的甘油三 酯的必要性，酶活性存在于所有的細(xì)胞類型中。DGAT-1在腸和具有低水平脂肪的肝臟和肌 肉中被高度表達(dá)。在每個(gè)這些組織中（腸、脂肪、肝臟和肌肉）的DGAT-1的抑制將抑制三 酰甘油合成，并可以顛倒人代謝疾病中過度的脂類積累的病理生理學(xué)（ExpertOpin.Ther. Patents, 17(11)，1331-1339, 2007)。
[0005] 硬脂酰輔酶A脫氫酶-1(S⑶-1)已經(jīng)被作為在脂類代謝控制中的一種主要酶 來描述，并可以代表潛在的新型治療藥物靶。SCD-1為催化從飽和脂肪酸類至單不飽和 脂肪酸類的生物合成的限速酶。優(yōu)選的S⑶-1的底物，硬脂酸鹽（C18:0)和軟質(zhì)酸鹽 (C16:0)分別轉(zhuǎn)化為油酸鹽（C18:l)和棕櫚酰鹽（palmitoyleate)(C16:l)。這些單不飽 和脂肪酸認(rèn)為是包括甘油三酯類、膽固醇酯、磷脂類和蠟酯的各種各樣的脂類的主要組 分。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究建議抑制或者減少這些酶的活性導(dǎo)致抵抗發(fā)展肥胖、糖尿病和伴隨的 并發(fā)癥（European Journal of Pharmacology,618, 28 - 36, 2009；European Journal of Pharmacology,650, 663 - 672, 2011)〇
[0006] 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，草藥材料和植物繼續(xù)在發(fā)現(xiàn)和開發(fā)藥中起重要作用。因?yàn)檎J(rèn)為與 合成的小分子藥物相比從植物獲得的粗產(chǎn)物或者加工產(chǎn)品具有少副作用或者沒有副作用， 對(duì)基于植物的藥的需求日益增長。
[0007] "欖仁樹屬（Terminalia) "是開花植物族使君子科的大樹屬，包含大約百種，分布 在世界的熱帶區(qū)域中。最通常所知的欖仁樹屬的植物為毗黎勒（Terminaliabellirica)、 大葉攬仁樹（Terminaliacatappa)、圓維攬仁樹（Terminaliapaniculata)、黃花攬仁樹 (Terminaliacitrina)、栓殼攬仁樹（Terminaliaphellocarpa)、蘧氏攬仁樹（Terminalia copelandii)、Terminaliabrassi、科特迪瓦攬仁樹（Terminaliaivorensis)、艷 _ 攬 仁樹（Terminaliasuperba)、阿江攬仁樹（Terminaliaarjuna)、捕圓攬仁樹和訶黎勒 (Terminaliachebula)。該屬的樹尤其被已知為次級(jí)代謝產(chǎn)物（例如環(huán)狀三廠類及其 衍生物、黃酮類化合物、單寧類、和其他芳族化合物）的來源。從植物毗黎勒特別是從沒 有籽的果實(shí)中獲得的提取物，顯示出具有葡糖苷酶抑制效應(yīng)（日本申請(qǐng)
【發(fā)明者】努力發(fā)現(xiàn)了草藥組合物，該組合物包含具有雙重DGAT-1和S⑶-1 抑制活性的植物橢圓欖仁樹的提取物，因此有利于治療代謝紊亂。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種組合物，包括治療有效量的作為活性成分的植 物橢圓欖仁樹的提取物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體，用于在治療代謝紊亂 中使用。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種組合物，包含治療有效量的植物橢圓欖仁樹 的提取物，該提取物與另一種治療活性劑組合使用，用于治療代謝紊亂。
[0014] 在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療受試者中的代謝紊亂的方法，包括給藥 至受試者一種組合物，該組合物包括治療有效量的作為活性成分的植物橢圓欖仁樹的提取 物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0015] 在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種用于治療受試者中的代謝紊亂的方法，所述方法 包括給藥至受試者一種組合物，所述組合物包括治療有效量的作為活性成分的植物橢圓欖 仁樹的提取物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體，其中所述方法包括將組合物與 另一種治療活性劑組合給藥。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種用于制備組合物的方法，該組合物包含治療 有效量的植物橢圓欖仁樹的提取物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。

【具體實(shí)施方式】
[0017] 應(yīng)被理解為，當(dāng)說明本發(fā)明的示例時(shí)，僅以說明的方式給予詳細(xì)的描述和具體的 示例，因?yàn)樵诒景l(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種各樣的變化和修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言變得 明顯。基于本文中的描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以最大程度地利用本發(fā)明。下述具體的示 例被解釋為僅僅是作為說明的，并且不會(huì)以任何方式限制公開的其余部分。
[0018] 除非另有定義，在本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的意思。
[0019] 術(shù)語"代謝紊亂"是指當(dāng)身體不能夠適當(dāng)?shù)卮x碳水化合物、脂類、蛋白質(zhì)、或者核 酸類時(shí)出現(xiàn)的失調(diào)或者缺陷。因此，本發(fā)明的上下文中所有與代謝異常相關(guān)的失調(diào)包括在 術(shù)語"代謝紊亂"中。術(shù)語代謝紊亂包括，但不限于：胰島素抗藥性，高血糖癥，糖尿病，肥胖， 葡萄糖耐受不良，高膽固醇血癥，血脂異常，超高胰島素血癥，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，多囊卵巢 綜合癥，冠脈疾病，代謝綜合征，高血壓，或者與異常的原生質(zhì)脂蛋白、甘油三酯類相關(guān)的失 調(diào)或者諸如胰腺3細(xì)胞再生的葡萄糖水平相關(guān)的失調(diào)。
[0020] 本文中所使用的術(shù)語"治療（treating) "、"治療（treat) "或者"治療 (treatment) "包括預(yù)防法（預(yù)防藥）和姑息治療。
[0021] 本文中所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"是指在組合物中使用的載體、稀釋劑、輔 料、和/或者鹽必須是與配方的其他成分相容的，并且對(duì)其受體是無害的。
[0022] 術(shù)語"草藥組合物"或者"組合物"被互換地使用，并且可以指組合物包含治療有 效量的單獨(dú)的植物橢圓欖仁樹的提取物或者與至少一種藥學(xué)上可接受的載體或者輔料結(jié) 合的提取物。術(shù)語"單獨(dú)"可以另外表明組合物僅含有植物橢圓欖仁樹的提取物，而其中沒 有添加任何藥學(xué)上可接受的載體。應(yīng)當(dāng)注意的是，無論作為原料藥（例如攜帶關(guān)于預(yù)期適 應(yīng)證的標(biāo)簽）來銷售，無論在柜臺(tái)銷售，或者無論作為植物藥劑來銷售，術(shù)語"組合物"應(yīng)被 解釋為廣義并且包括任何適用于達(dá)到療效的目的的組合物。
[0023] 本文中所使用的術(shù)語"橢圓欖仁樹"包括所有它的類似物，諸如毛欖仁木、細(xì)圓齒 攬仁木、翅攬仁木、Terminaliacoriaceana和Pentapteracrenulata。
[0024] 本文中所使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"是指任何類型的無毒、惰性固體、半 固體、稀釋、封裝的材料或者任何類型的配方助劑。一些能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的 材料的例子為糖類，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素及 它的衍生物，諸如羥甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；麥芽；明膠；以及其他無毒 的相容的潤滑劑（諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂）、以及著色劑、釋放劑、包衣衣料、甜味 齊U、調(diào)味劑和芳香劑；根據(jù)配方設(shè)計(jì)師的判斷，防腐劑和抗氧化劑也能夠使用于組合物中。
[0025] 本文中所使用的術(shù)語"治療有效量"是指提取物（"橢圓欖仁樹"提取物）或者含 有提取物的組合物的量，其在被規(guī)定或者治療的條件下足夠顯著誘導(dǎo)積極的改變，但足夠 低以避免副作用（如果有的話（在合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比），合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)）。提取 物或者組合物的治療有效量隨著如糖尿病或者肥胖、最終使用者的年齡和身體條件、被治 療/預(yù)防的疾病的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、同步治療的性質(zhì)、利用的特殊的藥學(xué)上可接 受的載體、和類似因素的被治療的特殊條件會(huì)變化。除非另有規(guī)定，本文中所使用的百分比 都按重量計(jì)。
[0026] 應(yīng)當(dāng)注意的是，除非另有規(guī)定，在說明書和所附權(quán)利要求書中所使用的單數(shù)形式 "一（a) "，"一種（an)"以及"所述"包括復(fù)數(shù)的參考對(duì)象。
[0027] 本文中所使用的術(shù)語"橢圓欖仁樹提取物"或者"橢圓欖仁樹的提取物"是指在植 物橢圓欖仁樹的任何部分中存在的化合物的共混物。使用本領(lǐng)域中公知的提取工藝，諸如 通過執(zhí)行使用諸如低級(jí)醇類（如甲醇或者乙醇）、烷基酯類（如乙酸乙酯）、烷基醚類（如乙 醚）、烷基酮類（如丙酮）、氯仿、石油醚、己烷的有機(jī)溶劑和/或者水性溶劑（如水）的提取 工藝，能夠從植物的任何部分（如植物的樹皮、小枝、樹干、木材、樹葉和果實(shí)）提取這些化 合物。植物材料還能夠通過使用適合比例的溶劑的混合物（例如，己烷-乙酸乙酯（1:1)， 氯仿-甲醇（1:1)或者甲醇-水（3:1))來提取。
[0028] 本文中所使用的術(shù)語"受試者"是指動(dòng)物，具體為哺乳動(dòng)物，并且更具體為人。本 文中所使用的術(shù)語"哺乳動(dòng)物"是指溫血的哺乳類動(dòng)物的脊椎動(dòng)物，包括人類，以皮膚上覆 蓋了毛發(fā)為特征，在雌性中，產(chǎn)生乳的乳腺用于養(yǎng)育幼仔。術(shù)語哺乳動(dòng)物包括諸如貓、狗、兔 子、熊、狐貍、狼、猴子、鹿、小鼠、豬和人的動(dòng)物。
[0029] 在示例中，在用于制備"橢圓欖仁樹提取物"的過程中包含作為溶劑的、醇（例如 甲醇）的使用。
[0030] 例如，通過植物橢圓欖仁樹的任何部分（如樹皮）的提取可以獲得提取物。
[0031] 實(shí)施例中，使用甲醇作為溶劑，從植物橢圓欖仁樹的粉狀的樹皮獲得提取物。
[0032] 實(shí)施例中，使用適合的比例的溶劑的混合物，從植物橢圓欖仁樹的粉狀的樹皮獲 得提取物。
[0033] 實(shí)施例中，能夠使用不同比例的甲醇-水混合物（例如能夠使用甲醇-水（9:1) 混合物，甲醇-水（3:1)混合物或者甲醇-水（1:1)混合物用于提?。﹣硖崛≈参餀E圓欖 仁樹的粉狀的樹皮。
[0034] 通過下述傳統(tǒng)的途徑，可以容易放大用于制備植物橢圓欖仁樹的提取物的過程， 用于大規(guī)模的制備。
[0035] 使用諸如高效液相色譜法（HPLC)或者高效薄層色譜法（HPTLC)的傳統(tǒng)的技術(shù)能 夠標(biāo)準(zhǔn)化橢圓欖仁樹提取物。術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)化的提取物"是指，通過識(shí)別提取物中存在的特別 的生物活性成分或者生物活性標(biāo)志物來標(biāo)準(zhǔn)化的提取物。
[0036] 本文中所使用的術(shù)語"活性成分"是指，含有化合物的共混物的橢圓欖仁樹的提取 物或者含有一種或多種生物活性化合物（生物活性標(biāo)志物）的植物橢圓欖仁樹的提取物。 [0037] 使用諸如高效薄層色譜法（HPTLC)或者高效液相色譜法（HPLC)的各種各樣的技 術(shù)能夠識(shí)別生物活性標(biāo)志物或者生物活性成分。通過生物活性導(dǎo)向柱層析純化和制備型高 效液相色譜法（HPLC)，從植物橢圓欖仁樹的提取物能夠分離生物活性標(biāo)志物。通過光譜數(shù) 據(jù)的分析來表征生物活性標(biāo)志物。
[0038] 本文中使用術(shù)語"生物活性標(biāo)志物"以便定義與藥物活性的可接受度相關(guān)的活性 化合物的特征（或者植物化學(xué)分布）。通過生物活性引導(dǎo)，從植物橢圓欖仁樹獲得的提取物 能夠分離活性化合物"生物活性標(biāo)志物"。
[0039] 通過光譜數(shù)據(jù)，諸如質(zhì)譜（MS)、紅外（IR)和核磁共振（NMR)光譜數(shù)據(jù)的分析來表 征分離的化合物（生物活性標(biāo)志物）。
[0040] 實(shí)施例中，從植物橢圓欖仁樹分離的生物活性標(biāo)志物表征為鞣花酸、4-0-a-L-吡 喃鼠李糖式（4-0-alpha-L-rhamnopyranoside)(在之后的本文中稱為"化合物1"）。
[0041] 使用眾所周知的各種各樣的生物體外和體內(nèi)試驗(yàn)來進(jìn)行提取物的生物活性測 定。例如，可以使用試驗(yàn)（如二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶-l(DGAT-l)試驗(yàn)、硬脂酰輔酶A脫氫 酶-l(SCD-l)試驗(yàn)或者甘油三酯合成試驗(yàn)的試驗(yàn)來進(jìn)行提取物的初步體外活性測定。通過 使用如高脂肪飲食（HFD)誘導(dǎo)的肥胖模型的試驗(yàn)來測定體內(nèi)活性。
[0042] 實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種草藥組合物，包含治療有效量的植物橢圓欖仁樹的提 取物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0043]另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及草藥組合物，包含植物橢圓欖仁樹的標(biāo)準(zhǔn)化的提取 物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0044] 本文中所使用的術(shù)語"標(biāo)準(zhǔn)化的提取物"是指被加工過的植物，如"橢圓欖仁樹" 的提取物，以便它含有特定量的化合物作為生物活性標(biāo)志物。本發(fā)明的上下文中，術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) 化的提取物是指，含有特定量的作為生物活性標(biāo)志物的化合物1的植物橢圓欖仁樹的提取 物。在標(biāo)準(zhǔn)化的提取物中存在的特定量的化合物1可以在0. 01 %至10%或者0. 05%至5% 或者0. 15%至2%內(nèi)變化。
[0045] 實(shí)施例中，植物橢圓欖仁樹的標(biāo)準(zhǔn)化的提取物含有0. 01 %至10. 0 %的化合物1， 作為生物活性標(biāo)志物。
[0046] 另一個(gè)實(shí)施例中，植物橢圓欖仁樹的標(biāo)準(zhǔn)化的提取物含有0. 05%至5. 0%的化合 物1,作為生物活性標(biāo)志物。
[0047] 另一個(gè)實(shí)施例中，植物橢圓欖仁樹的標(biāo)準(zhǔn)化的提取物含有0. 15%至2. 0%的化合 物1,作為生物活性標(biāo)志物。
[0048] 另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種草藥組合物，包括含有0. 01%至10. 0%的化合 物1 (鞣花酸、4-0-a-L-吡喃鼠李糖甙）作為生物活性標(biāo)志物的植物橢圓欖仁樹的標(biāo)準(zhǔn)化 的提取物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0049] 實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種草藥組合物，包括治療有效量的植物橢圓欖仁樹的樹 皮的提取物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0050] 實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種草藥組合物，包括治療有效量的植物橢圓欖仁樹的樹 干的提取物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
[0051] 本發(fā)明的草藥組合物包括5%至100%的植物橢圓欖仁樹的提取物。
[0052] 實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種草藥組合物，包括45%至75%的植物橢圓欖仁樹的提 取物。
[0053] 本發(fā)明的草藥組合物包括從含有至少0. 01 %至10. 0%的化合物1作為生物活性 標(biāo)志物的植物橢圓欖仁樹獲得的5%至100%的提取物。
[0054] 實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種草藥組合物，包括含有至少0. 05 %至5. 0 %的化合物1 作為生物活性標(biāo)志物的植物橢圓欖仁樹的45 %至75 %的提取物。
[0055] 實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種草藥組合物，包括含有至少0.15%至2.0%的化合物1 作為生物活性標(biāo)志物的植物橢圓欖仁樹的45 %至75 %的提取物。
[0056] 實(shí)施例中，本發(fā)明提供包括治療有效量的植物橢圓欖仁樹的提取物的組合物用于 制備治療代謝紊亂的藥劑的用途。
[0057]實(shí)施例中，含在組合物中的植物橢圓欖仁樹的提取物為標(biāo)準(zhǔn)化的提取物。
[0058] 將橢圓欖仁樹提取物與藥學(xué)上可接受的載體混合并配制成治療劑型。
[0059] 能夠以口服（例如丸劑、片劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、粒劑、酏劑或者糖漿的形式） 的形式給藥包括治療有效量的植物橢圓欖仁樹的提取物的組合物。
[0060] 通過使用常規(guī)的方法將提取物與藥學(xué)上可接受的載體充分地混合而制備按重量 計(jì)含有5%至100%橢圓欖仁樹提取物的口服組合物。
[0061] 本發(fā)明的組合物能夠被使用于經(jīng)皮膚給藥。
[0062]實(shí)施例中，提供所述組合物用于治療代謝紊亂。
[0063]實(shí)施例中，代謝紊亂選自胰島素抗藥性，高血糖癥，糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不 良，高膽固醇血癥，血脂異常，超高胰島素血癥，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，多囊卵巢綜合癥，冠脈 疾病，代謝綜合征，高血壓，與異常的原生質(zhì)脂蛋白、甘油三酯類有關(guān)的失調(diào)，或者與胰腺3 細(xì)胞再生相關(guān)的失調(diào)。
[0064]另一個(gè)實(shí)施例中，代謝紊亂選自胰島素抗藥性，糖尿病，高血糖癥，代謝綜合征，葡 萄糖耐受不良，肥胖，血脂異常，與異常的原生質(zhì)脂蛋白、甘油三酯類有關(guān)的失調(diào)，或者與胰 腺爲(wèi)細(xì)胞再生相關(guān)的失調(diào)。
[0065]實(shí)施例中，提供所述組合物用于糖尿病的治療。
[0066] 術(shù)語"糖尿?。╠iabetesmellitus) "或者"糖尿病（diabetes) "是指，在當(dāng)胰不 能生產(chǎn)足夠的胰島素，或者當(dāng)身體不能有效使用其生產(chǎn)的胰島素時(shí)發(fā)生的慢性疾病或者狀 況。這導(dǎo)致在血液中的葡萄糖濃度的增加（高血糖癥）。兩種主要形式的糖尿病為1型糖 尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病）和2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿?。∟IDDM))。1型糖 尿病為胰的生產(chǎn)胰島素的細(xì)胞被破壞的自身免疫狀況，其通常導(dǎo)致胰島素（控制葡萄 糖利用的激素）的絕對(duì)缺乏。2型糖尿病經(jīng)常在面對(duì)正常胰島素水平或者甚至在提高的胰 島素水平下發(fā)生，并且能夠由組織無力對(duì)胰島素恰當(dāng)?shù)胤磻?yīng)引起。其他類型的糖尿病包括 妊娠期糖尿?。ㄔ趹言衅陂g產(chǎn)生的高血糖癥的病情）和"其他"罕見的原因（遺傳性綜合 征，如胰腺炎的后天獲得的過程，如囊性纖維化的疾病，暴露于某些藥、病毒、以及不詳?shù)脑?因）。
[0067]本發(fā)明的實(shí)施例中，術(shù)語糖尿?。╠iabetes)或者糖尿?。╠iabetesmellitus)是 指2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿病（NIDDM))。
[0068] 實(shí)施例中，提供所述組合物用于肥胖治療。
[0069]實(shí)施例中，提供所述組合物用于血脂異常的治療。
[0070]實(shí)施例中，提供所述組合物用于與異常的原生質(zhì)脂蛋白、甘油三酯類有關(guān)的失調(diào) 相關(guān)的代謝紊亂的治療。
[0071]實(shí)施例中，提供所述組合物用于諸如胰腺0細(xì)胞再生的血漿水平相關(guān)的代謝紊 亂的治療。
[0072] 又一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種組合物，包括治療有效量的植物橢圓欖仁樹的 提取物，用于與至少一種另外的治療活性劑組合物組合使用，用于在治療代謝紊亂中使用。
[0073] 又一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種組合物，包括治療有效量的植物橢圓欖仁樹的 提取物，以及任選地，至少一種藥學(xué)上可接受的載體，用于與至少一種另外的治療活性劑組 合使用，用于在治療代謝紊亂中使用。
[0074] 可以與本發(fā)明的組合物組合的治療活性劑可以選自植物瓊崖海棠（Calophyllum inophyllum)> 翅子樹(Pterospermumacerifolium)、心葉青牛膽(Tinospora cardifolia)、辣椒（Capsicumannum)、山羊豆（Galegaofficinalis)或者大蒜（Allium sativum)的提取物。
[0075] 可以與本發(fā)明的組合物組合的治療活性劑也可以選自諸如奧利司他、吡格列酮、 羅格列酮、格列本脲、格列甲嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列胺、或者二甲雙胍的已知的治 療劑。
[0076] 此外，本發(fā)明的組合物可以與可以選自植物瓊崖海棠、翅子樹、心葉青牛膽、辣椒、 山羊豆或者大蒜的提取物的一種或多種另外的治療劑和選自奧利司他、吡格列酮、羅格列 酮、格列本脲、格列甲嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列胺、或者二甲雙胍的已知的藥組合。
[0077] 本發(fā)明還涉及一種治療代謝紊亂的方法，包括組合物的給藥，可選擇性地通過口 服途徑給藥，所述組合物含有治療有效量的植物橢圓欖仁樹的提取物，以及任選地，至少一 種藥學(xué)上可接受的載體。
[0078] 可以通過將活性成分與常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體混合來將本發(fā)明的草 藥組合物配制成粉劑、丸劑、片劑、包衣片劑、丹劑、粒劑、膠囊、溶液、乳狀液、懸液、酏劑、糖 漿、和適合于使用的任何其他形式，用于口服給藥，其中所述活性成分，即植物橢圓欖仁樹 的提取物可以是標(biāo)準(zhǔn)化的提取物。本發(fā)明的配方包含那些包括滑石、水、葡萄糖、乳糖、蔗 糖、阿拉伯樹膠、明膠、甘露醇、淀粉糊、三硅酸鎂、玉米淀粉、角蛋白、膠體二氧化硅、土豆淀 粉、尿素、和纖維素及其衍生物（諸如羥甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素）；麥芽； 明膠；以及其他無毒的相容的潤滑劑（諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂）、釋放劑、包衣衣 料和其他適合用于制備制劑的輔料，可以使用以固體、半固體或者液體形式和另外的助劑、 穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑。為了制備固體組合物（諸如片劑或者膠囊），將提取物與藥物載 體（例如，傳統(tǒng)的片劑成分，諸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、 磷酸氫鈣或者樹膠）和其他藥物稀釋劑（例如水）混合以形成固體組合物。然后將該固體 組合物細(xì)分為含有有效量的本發(fā)明的組合物的單位劑型。含有提取物的片劑或者丸劑能夠 被包衣或者以其他方式混合以提供給予延長作用的優(yōu)點(diǎn)的劑型。
[0079] 可以被結(jié)合用于口服或者腸胃外給藥的植物橢圓欖仁樹的提取物（可以是標(biāo)準(zhǔn) 化的提取物）的液體形式，包括含水溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿、含水或者油的懸液、和用可食 用的油調(diào)味的乳狀液以及酏劑和類似藥物賦形劑。用于含水懸液的適合的分散劑或者懸浮 劑包括合成天然樹膠，諸如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、藻酸鹽、葡聚糖、羥甲基纖維素鈉、甲基纖 維素，聚乙烯吡咯烷酮或者明膠。用于口服給藥的液體制劑可以選取例如，溶液、糖漿或者 懸液的形式，或者它們可以在使用前作為用于與水或者其他適合的賦形劑重新組成的干的 產(chǎn)品來呈現(xiàn)?？梢酝ㄟ^傳統(tǒng)的用藥學(xué)上可接受的添加劑（諸如懸浮劑（例如，山梨糖醇糖 漿、甲基纖維素或者氫化的可食用脂肪）；乳化劑（例如，卵磷脂或者阿拉伯樹膠）；非-含 水賦形劑（例如，杏仁油，油脂類或者乙醇）；防腐劑（例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯 甲酸丙酯或者山梨酸）；和人造或者天然顏料和/或者甜味劑）的手段來制備這些液體制 劑。
[0080] 選擇的劑量水平取決于包括本發(fā)明使用的特殊的提取物的活性，給藥途徑，給藥 時(shí)間，所使用的特殊的組合物的排泄比率，治療的持續(xù)時(shí)間，與其他提取物組合使用，被治 療的病人的年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況和先前病史，和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的類 似因素的各種各樣的因素。然而，一般地，用于人的治療的劑量典型地為每天1至5000mg。 在任何情況下，可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和執(zhí)業(yè)醫(yī)生的其他參數(shù)增加或者減少必要的劑 量。例如，其中能夠被使用的組合物的劑量可以為1至1500mg/天、5至lOOOmg/天、10至 lOOOmg/天、5至500mg/天或者任何其他適合的劑量。在單劑量或如在恰當(dāng)?shù)拈g隔給藥的 分份劑量（例如，如每天兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)子劑量（sub-dose))下，可以便利地給予 期望的劑量。
[0081] 通過參考下述的用于說明本發(fā)明但不限制其范圍的示例來更容易地理解本發(fā)明。
[0082] 示例
[0083] 在示例中使用了下述的術(shù)語、縮寫：
[0084]

【權(quán)利要求】
1. 一種組合物，包括治療有效量的作為活性成分的植物橢圓欖仁樹的提取物以及至少 一種藥學(xué)上可接受的載體。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物含有5%至100%的所述植物橢圓欖 仁樹的所述提取物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述提取物從所述植物橢圓欖仁樹的樹皮獲 得。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述植物橢圓欖仁樹的提取物含有生物活性標(biāo) 志物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述生物活性標(biāo)志物為鞣花酸、4-0- a -L-吡喃 鼠李糖甙（化合物1)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述植物橢圓欖仁樹的所述提取物含有0. 01 % 至10. 0%的所述化合物1作為所述生物活性標(biāo)志物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中將所述組合物口服給藥至需要治療代謝紊亂的 受試者。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其中以片劑、膠囊或者粒劑的形式配制用于口服給 藥的所述組合物。
9. 一種在治療代謝紊亂中應(yīng)用的根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物。
10. -種組合物，用于根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述代謝紊亂選自胰島素抗藥 性，1?血糖癥，糖尿病，肥胖，匍萄糖耐受：不良，1?膽固醇血癥，血脂異常，超1?膜島素血癥， 動(dòng)脈粥樣硬化疾病，多囊卵巢綜合癥，冠脈疾病，代謝綜合征，高血壓，或者與異常的原生質(zhì) 脂蛋白、甘油三酯類相關(guān)的失調(diào)，或者與胰腺β細(xì)胞再生相關(guān)的失調(diào)。
11. 一種組合物，用于根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述代謝紊亂選自胰島素抗 藥性，糖尿病，高血糖癥，代謝綜合征，葡萄糖耐受不良，肥胖，血脂異常，與異常的原生質(zhì)脂 蛋白、甘油三酯類有關(guān)的失調(diào)或者胰腺β細(xì)胞再生相關(guān)的失調(diào)。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中提供所述組合物，用于與至少一種另外的治療 活性劑組合使用，用于治療代謝紊亂。
13. 包含治療有效量的植物橢圓欖仁樹的提取物的組合物用于制備治療代謝紊亂的藥 劑的用途。
【文檔編號(hào)】A61P3/00GK104244962SQ201380021515
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年4月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月23日
【發(fā)明者】阿爾溫德·薩克拉尼, 奈爾什·馬爾普瑞, 帕瑞克希特·蓋克瓦德, 薩蒂什·納姆杜·薩萬特, 圖卡拉姆·凱森勞·馬尼, 薩姆什·夏爾馬 申請(qǐng)人:皮拉馬爾企業(yè)有限公司