用于治療代謝紊亂的野葛和植物甾醇的制作方法
【專利摘要】概括而言，本發(fā)明涉及衛(wèi)生和健康領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明解決了代謝紊亂和與其相關(guān)的紊亂。例如，本發(fā)明描述了用于治療、減輕或預(yù)防代謝紊亂的包含植物甾醇和野葛的組合物。
【專利說明】用于治療代謝紊亂的野葛和植物甾醇
[0001] 概括而言，本發(fā)明涉及衛(wèi)生和健康領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明解決了代謝紊亂和 與其相關(guān)的紊亂。例如，本發(fā)明描述了用于治療、減輕或預(yù)防代謝紊亂的包含植物甾醇 (phytosterols)和野葛（Kudzu)的組合物。
[0002] 在過去數(shù)十年，肥胖癥的流行在全世界已經(jīng)增加至流行病比例。全世界約10億人 是超重或肥胖的，這是提高死亡率、流動和經(jīng)濟(jì)成本的情況。當(dāng)能量攝入大于能量消耗時發(fā) 展為肥胖癥，多余能量主要作為脂肪儲存在脂肪組織中。可以通過減少能量攝入或降低生 物利用率、增加能量消耗和/或減少作為脂肪的儲存而達(dá)到體重減輕和預(yù)防體重增加。月巴 胖癥代表了嚴(yán)重的健康威脅，因為它與一系列慢性疾病、包括糖尿病、動脈粥樣硬化、變性 病癥、氣道疾病和一些癌癥相關(guān)。
[0003] 眾所周知野葛和植物留醇具有有益的健康作用；然而，這兩種單個成分具有它們 的局限性。
[0004] 野葛（Radix Pueraria)是異黃酮葡糖苷的豐富來源，慣例上用于治療醇中毒、糖 尿病、胃腸炎和耳聾。最豐富的野葛異黃酮是葛根素（黃豆苷元8-C-葡糖苷）。其復(fù)合物 還含有黃豆苷元、大豆黃苷（黃豆苷元7-0-葡糖苷）和其它異黃酮。最初觀察結(jié)果為葛 根素降低了肝細(xì)胞中、而不是腸細(xì)胞系中的載脂蛋白（Ap 0BlOO)分泌（Lee等人，2002 (Lee JS,等人，BMC Complement Altern Med. 2002 年 12 月 16 日；2:12. 2002 年電子版）。
[0005] 雖然野葛通常被認(rèn)為是施用安全的，但是在極少病例中報道了不想要的副作用。 這些副作用可以為口服食用后的變態(tài)反應(yīng)到減慢血液凝固和可能干擾其它醫(yī)學(xué)治療。
[0006] 因此，為了謹(jǐn)慎起見，建議保持盡可能低的野葛劑量。
[0007] 當(dāng)以低劑量施用以避免這類罕見的不想要的副作用時，發(fā)現(xiàn)野葛對于血脂或膽固 醇減少沒有統(tǒng)計學(xué)顯著的作用。
[0008] 已知植物甾醇能夠通過減少腸道中的膽固醇吸收來降低總膽固醇和LDL膽固醇 的血液濃度。約2. 4g植物固醇（plant sterols)(或其飽和形式甾燒醇（stanols))的日 攝取量伴隨著總膽固醇血液濃度減少8%。還存在植物留醇可能對糖尿病具有作用的一些 指不（Five Phytosterols from Aloe Vera Gel as Anti-diabetic Compounds ;Tanaka等 人，Biological and Pharmaceutical Bulletin Vol. 29 (2006) ,No. 71418)。但是，如果以 顯著量施用，植物甾醇具有不想要的副作用。例如，已知它們抑制α和β胡蘿卜素吸收。 β胡蘿卜素是維生素 A的重要來源，維生素 A對于例如生長和發(fā)育是必需的。
[0009] 當(dāng)以避免顯著不想要的副作用的低劑量施用時，植物固醇對代謝紊亂如肥胖癥沒 有統(tǒng)計學(xué)顯著的作用。
[0010] 但是，本領(lǐng)域?qū)τ诳梢园踩褂枚鵁o副作用并且能降低出現(xiàn)代謝紊亂的風(fēng)險的天 然制劑有明確的需要。
[0011] 本發(fā)明人已經(jīng)解決了該需要。
[0012] 因此，本發(fā)明的目的是改善現(xiàn)有技術(shù)狀態(tài)，特別是提供克服了現(xiàn)有技術(shù)問題和解 決上述需要的天然組合物。
[0013] 本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立權(quán)利要求的主題實現(xiàn)了本發(fā)明的目的。從屬權(quán)利要求 的主題進(jìn)一步發(fā)展了本發(fā)明的中心思想。
[0014] 具體而言，本發(fā)明人已經(jīng)在倉鼠模型中發(fā)現(xiàn)：當(dāng)一起施用時，野葛和植物留醇協(xié)同 發(fā)揮作用，允許統(tǒng)計學(xué)上顯著地降低血脂、減少體重增加和脂肪堆積，同時保持植物留醇和 野葛的各自劑量足夠低以避免不想要的副作用和不適。
[0015] 因此，本發(fā)明部分地涉及用于治療、減輕或預(yù)防代謝紊亂的包含植物留醇和野葛 的組合物。
[0016] 本發(fā)明還涉及植物留醇和野葛在制備用于治療、減輕或預(yù)防代謝紊亂的組合物中 的用途。
[0017] 野葛和植物留醇的組合被證明在防止高血脂濃度增長中是非常有效的，特別是當(dāng) 食用高脂肪飲食時。
[0018] 為了本發(fā)明的目的，如果飲食的脂肪含量比每日推薦攝入量（RDI)高至少10%、 至少25%、至少50%、至少75%或至少100%，則該飲食被認(rèn)為是"高脂肪"的。
[0019] 因此，可以用本發(fā)明的組合物預(yù)防、改善或治療的代謝紊亂可以與高甘油三酯血 癥相關(guān)。
[0020] 例如，所述代謝紊亂可以選自超重、肥胖癥、糖尿病、高血壓、肝硬化、代謝綜合征 及其組合。
[0021] "超重"對于成年人定義為具有25-30的BMI。
[0022] "體重指數(shù)"或"BMI "指以kg計的體重除以以米計的身高的平方的比值。
[0023] "肥胖癥"是如下情況：貯存在動物、特別是人和其它哺乳動物的脂肪組織中的天 然能量儲備增加至與某些健康狀況或增加的死亡率相關(guān)的點(diǎn)。"肥胖"對于成年人定義為具 有大于30的BMI。
[0024] 對于可能發(fā)展進(jìn)一步的代謝紊亂而言特別重要的是高體重、特別是脂肪量增加。
[0025] 因此，預(yù)防或治療超重和/或肥胖癥是本發(fā)明的一個重要應(yīng)用。
[0026] 本發(fā)明人可以證實：本發(fā)明的組合物可用于預(yù)防或減少過量腎周圍脂肪的蓄積。
[0027] 因此，本發(fā)明的組合物可用于減少或預(yù)防腎周圍脂肪：體重比例的升高。
[0028] 當(dāng)食用高脂肪飲食時，這是特別有用的。
[0029] 腎周圍脂肪厚度也是2型糖尿病患者中慢性腎病、腎抗性指數(shù)升高和高尿酸血癥 的獨(dú)立預(yù)測因素（Iamacchia等人，Nephrol. Dial. Transplant. (2011)26(3) :892-898)。因 此，本發(fā)明的組合物也可用于治療或預(yù)防這些病癥。
[0030] 本發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：本發(fā)明的組合物可以非常好地用于預(yù)防或減少腹部脂肪的 堆積。
[0031] 因此，該組合物可用于減少或預(yù)防腹部脂肪：體重比例的升高。
[0032] 腹部脂肪可以是腹部器官周圍的內(nèi)臟脂肪或位于皮膚和腹壁之間的皮下脂肪。
[0033] 本發(fā)明的組合物對內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪有作用。
[0034] 雖然眾所周知內(nèi)臟脂肪是與危險因數(shù)如胰島素抵抗相關(guān)的主要脂肪沉積，但 是最新結(jié)果也表明皮下脂肪也可參與這類危險因素，特別是在人中（Goodpaster等 人，Diabetes, 1997 年 10 月，第 46 卷第 10 期，1579-1585)。
[0035] 同時，肥胖癥與發(fā)展為非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM)、高血壓和心血管疾病的風(fēng) 險的關(guān)系已經(jīng)被良好確立（Smith等人，Metabolism，第50卷第4期（4月），2001年：第 425-435頁）；因此，本發(fā)明的組合物也可用于治療或預(yù)防這些病癥。
[0036] 而且，對于未患有代謝紊亂的個體而言，本發(fā)明的組合物也可以是有用的。它們例 如可用于支持體重管理。
[0037] 體重管理可以有益于保持或改善個體對其外觀和健康的滿意度。
[0038] 體重管理也可以看作是降低罹患代謝紊亂的風(fēng)險的預(yù)防措施。
[0039] 因此，本發(fā)明的組合物可以用于支持體重管理。
[0040] 在治療應(yīng)用中，組合物以足以至少部分地治愈疾病和/或其并發(fā)癥或阻止其癥狀 的量施用。足以實現(xiàn)此的量定義為"治療有效劑量"。用于該目的有效的量將取決于本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的多種因素，例如疾病嚴(yán)重性和患者的體重和一般狀態(tài)。
[0041] 在預(yù)防應(yīng)用中，本發(fā)明的組合物以足以至少部分地降低發(fā)展為疾病的風(fēng)險的量施 用于易患特定疾病或另外處于特定疾病風(fēng)險中的患者。該量定義為"預(yù)防有效劑量"。而 且，精確量取決于多個患者特定因素，例如患者的健康狀況和體重。
[0042] 根據(jù)劑量反應(yīng)曲線，本發(fā)明的組合物是有效的。它們可以以治療有效劑量或預(yù)防 有效劑量施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠適當(dāng)?shù)卮_定該劑量。
[0043] 然而，通常，本發(fā)明的組合物可以以相當(dāng)于每kg體重每天至少0. 04g、0. 6g、3g、 6g、10g或80g野葛和至少2. 5mg、10mg、15mg、25mg或40mg植物甾醇的日劑量施用。
[0044] 例如，本發(fā)明的組合物可以包含至少0· 04g野葛和至少2. 5mg植物甾醇/kg體重 /天。
[0045] 或者，本發(fā)明的組合物可以包含至少3g野葛和至少15mg植物甾醇/kg體重/天。
[0046] 還或者，本發(fā)明的組合物可以包含至少6g野葛和至少40mg植物甾醇/kg體重/ 天。
[0047] 為了避免不想要的副作用如變味或維生素 A吸收抑制，劑量應(yīng)當(dāng)保持在合理的低 水平。
[0048] 例如，野葛的劑量不能超過6g/kg體重/天，植物甾醇的劑量不能超過40mg/kg體 重/天。
[0049] 野葛可以以任意適于施用于人或動物的形式提供。例如，野葛可以作為野葛根、野 葛葉、野葛花、干燥野葛或作為其提取物提供。
[0050] 提取物可以是例如水提取物。水提取物具有下述優(yōu)點(diǎn)：在提取物可以用于人或動 物消耗之前，沒有溶劑必須從提取物中除去。
[0051] 可用于本發(fā)明的目的的典型植物甾醇可以選自植物固醇、甾烷醇或其組合。
[0052] 實例有β_谷甾醇、菜油甾醇和/或豆甾醇。
[0053] 植物甾醇可作為化學(xué)純的化合物提供。如此，它們可以從植物來源純化或化學(xué)合 成。這樣能實現(xiàn)非常精確的給藥。
[0054] 還可優(yōu)選提供來自天然來源或其提取物的植物留醇。如此，植物留醇可以是膳食 植物留醇。它們可以作為植物油、堅果、谷物制品、蔬菜、水果、漿果或作為其提取物提供。
[0055] 組合物可以是適于人或動物消耗的任意組合物。
[0056] 如此，組合物可以選自食物產(chǎn)品、飲料、功能食品、營養(yǎng)制品、食品添加劑、營養(yǎng)配 方產(chǎn)品和寵物食品。
[0057] 因為代謝紊亂不僅在人中出現(xiàn)、而且在動物中也出現(xiàn)，所以本發(fā)明的組合物可用 于施用于人或動物、例如陪伴動物如貓或狗。
[0058] 有利地，本發(fā)明的組合物可以在臨近消耗高脂肪膳食之前、與之同時或在消耗高 脂肪膳食之后不久被施用。
[0059] 如此，組合物可以在高脂肪膳食之前1小時至之后1小時的時間范圍中施用。
[0060] 本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，他們可以自由地組合本文所述的本發(fā)明的所有特征而不 背離所公開的發(fā)明范圍。特別地，對本發(fā)明的用途所述的特征可以應(yīng)用于本發(fā)明的組合物， 反之亦然。
[0061] 本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)和特征從如下實施例和附圖中是顯而易見的。
[0062] 圖1顯示了相同劑量的野葛和植物固醇的組合治療顯著地和協(xié)同地引起HFD倉鼠 的腎周圍脂肪增加明顯降低。通過單向方差分析、隨后通過Tukey' s多重比較檢驗和未配 對Student t檢驗分析了數(shù)據(jù)。平均值土 SEM，η = 8-12, *P〈0. 05,對比于對照；IT < 0. 05， 對比于HFD安慰劑。
[0063] 圖2顯示了相同劑量的野葛和植物固醇的組合治療顯著地和協(xié)同地引起HFD倉鼠 的腹部脂肪增加明顯降低。通過單向方差分析、隨后通過Tukey' s多重比較檢驗和未配對 Student t檢驗分析了數(shù)據(jù)。平均值土SEM，η = 8-12, *Ρ〈(λ 05,對比于對照；fP < 〇.〇5， 對比于HFD安慰劑。 實施例
[0064] 從北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司（Vital River Laboratory Animal Co. ,Ltd)購得重約120_130g的敘利亞倉鼠 （Golden Syrian hamster)。將動物飼養(yǎng)在受 控環(huán)境（22-24°C和12h亮-12h暗），自由飲水和取食。
[0065] 適應(yīng)1周后，將倉鼠隨機(jī)分入不同試驗組。通過給動物飼喂高膽固醇飲食誘發(fā)高 脂血癥,并通過血漿TC、TG和HDL-C含量升高來確定。飲食通過將下述成分混合而制得（g/ kg)：
[0066]
【權(quán)利要求】
1. 用于治療、減輕或預(yù)防代謝紊亂的用途的包含植物留醇和野葛的組合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的用于用途的組合物，其中所述代謝紊亂與高甘油三酯血癥相關(guān)。
3. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中所述代謝紊亂選自超重、肥胖癥、 糖尿病、高血壓、肝硬化、代謝綜合征及其組合。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，用于減少或預(yù)防腎周圍脂肪：體重比 例的升高。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，用于減少或預(yù)防腹部脂肪：體重比例 的升商。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，用于支持體重管理。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中所述組合物以相當(dāng)于每kg體重 每天至少 〇? 04g、0. 6g、3g、6g、10g或 80g野葛和至少 2. 5mg、10mg、15mg、25mg或 40mg植物 甾醇的日劑量施用。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中野葛作為野葛根、野葛葉、野葛 花、干燥野葛或作為其提取物提供。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的用于用途的組合物，其中所述提取物為水提取物。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中所述植物留醇選自植物固醇和 甾烷醇；例如谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中所述植物留醇是膳食植物甾醇， 并且作為植物油、堅果、谷物制品、蔬菜、水果、漿果或作為其提取物提供。
12. 前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中所述組合物選自食物產(chǎn)品、飲料、功 能食品、營養(yǎng)制品、食品添加劑、營養(yǎng)配方產(chǎn)品和寵物食品。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中所述組合物將施用于成年人或 老年人。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中所述組合物將施用于人或動物、 例如陪伴動物如貓或狗。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求之一的用于用途的組合物，其中所述組合物將在高脂肪膳食之 前1小時至之后1小時的時間范圍中施用。
【文檔編號】A61P9/12GK104379214SQ201380033325
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月23日
【發(fā)明者】趙酉酉, 張衛(wèi)國, 王軍寬, 夏穎, 高秋濤, O·巴萊沃爾, P·范布拉德倫, 白樺, 侯仰鋒 申請人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司