專利名稱：：代謝紊亂治療用化合物的制作方法代謝紊亂治療用化合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2005年11月9日提交的美國臨時專利申請第60/734,803號的優(yōu)先權(quán)，在此通過引用合并其內(nèi)容。
背景技術(shù)：
：糖尿病是發(fā)病和死亡的重要原因。慢性高血糖會導(dǎo)致多種使人虛弱的并發(fā)癥腎病，通常必須進行透析或腎臟移植；周圍神經(jīng)病變；導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜?。粚?dǎo)致截肢的腿腳潰爛；脂肪肝病，有時發(fā)展成肝硬化;并容易弓I發(fā)冠狀動脈疾病和心肌梗塞。糖尿病有兩種主要類型。I型糖尿病(或胰島素依賴型糖尿病(IDDM))是由于胰島內(nèi)產(chǎn)生胰島素的(3細(xì)胞的自身免疫性損傷所致。該病通常發(fā)作在兒童期或青春期。治療方法主要包括每天多次注射胰島素，并頻繁檢測血糖水平以指導(dǎo)對胰島素劑量的調(diào)整，這是因為過量的胰島素會導(dǎo)致低血糖癥，隨之導(dǎo)致大腦損傷和其他功能損傷。II型糖尿病(或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))通常在成人期發(fā)展。NIDDM與諸如脂肪組織、肌肉和肝臟等利用葡萄糖的組織對胰島素作用的抵抗有關(guān)。起初，胰島|3細(xì)胞通過分泌過量的胰島素進行補償。最終胰島衰竭，導(dǎo)致補償不全和慢性高血糖癥。相反，中度的胰島機能不全可先于外周胰島素抵抗而發(fā)生或與外周胰島素抵抗同時發(fā)生。有幾類藥物可用于治療NIDDM:1)胰島素釋放劑，它直接刺激胰島素釋放，有低血糖癥的危險；2)膳食胰島素釋放劑，其加強葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，必須在每餐前服用；3)雙胍類藥物，包括二甲雙胍，該類藥物能削弱肝糖異生(在糖尿病中反常升高)；4)胰島素增敏劑，例如噻唑烷二酮衍生物羅格列酮和吡格列酮，胰島素增敏劑能提高對胰島素的外周響應(yīng)，但有諸如體重增加、浮腫和偶發(fā)的肝臟毒性等副作用；5)胰島素注射劑，在NIDDM的后期，當(dāng)胰島在長期的過度刺激下己經(jīng)衰竭時，經(jīng)常需要進行胰島素注射。在沒有明顯的高血糖癥的情況下也會發(fā)生胰島素抵抗，胰島素抵抗通常與動脈硬化癥、肥胖癥、高脂血癥和原發(fā)性高血壓有關(guān)。該類異常構(gòu)成"代謝綜合征"或"胰島素抵抗綜合征"。胰島素抵抗還與脂肪肝有關(guān)，脂肪肝可發(fā)展成慢性肝炎(NASH;"非酒精性脂肪性肝炎")、肝纖維化和肝硬化?？傮w而言，胰島素抵抗綜合征包括但不局限于糖尿病，年齡超過40歲的人發(fā)病和死亡的重要原因大多始于胰島素抵抗綜合征。盡管存在這些藥物，糖尿病仍是一個重要的且日益嚴(yán)重的公眾健康問題。糖尿病的晚期并發(fā)癥消耗很大比例的國家衛(wèi)生保健資源。需要能有效處理胰島素抵抗和胰島衰竭的主要缺陷、與已有藥物相比副作用更少或更溫和的新型口服活性治療劑。目前沒有安全有效的治療脂肪肝疾病的方法。因此這樣的治療方法在治療該病癥方面將很有價值。WO02/100341(WellstatTherapeuticsCorp.)禾口WO04/073611(WellstatTherapeuticsCorp.)披露了在酸的末位取代有兩個氫的特定化合物，例如4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-丁酸和3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基乙酸。WO04/091486(WellstatTherapeuticsCorp.)披露了在酸的末位取代有羥基的特定化合物，例如4-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-4-羥基丁酸。前述出版物沒有披露如下所示的式I范圍內(nèi)的任何化合物，在式I中酸的末位是烷基取代的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供如下所述的生物活性劑在制備用于治療胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪肝疾病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的藥物方面的用途。本發(fā)明提供治療患有胰島素抵抗綜合征、糖尿病、惡病質(zhì)、高脂血癥、脂肪肝疾病、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給對象施用有效量的如下所述的生物活性劑。本發(fā)明提供一種包含如下所述的生物活性劑和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的生物活性劑是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中，n是l或2;m和x之一是0，另一個是0、1、2、3或4;q是0或1;t是0或l;112是具有13個碳原子的烷基；W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸基或具有13個碳原子的烷氧基；RA和RS之一是具有13個碳原子的烷基，另一個是氫或具有13個碳原子的垸基;A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基和全氟甲氧基；或者A是具有36個環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述環(huán)垸基是不具有取代基的環(huán)烷基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價連接；而且，Ri是氫或具有l(wèi)或2個碳原子的烷基。作為選擇，當(dāng)R1是氫時，所述生物活性劑可以是式I化合物的可藥用的鹽。上述生物活性劑在下述一種或多種生物活性檢測中具有活性，所述生物活性檢測是人糖尿病和胰島素抵抗綜合征的公認(rèn)動物模型。因此，這樣的制劑可用于治療糖尿病和胰島素抵抗綜合征。經(jīng)檢測的所有例示性化合物都證實在它們受檢的至少一種生物活性測試中具有活性。圖1:化合物CW在人PPARot反式激活檢測中的劑量-響應(yīng)曲線。具體實施方式定義此處所用的術(shù)語"烷基"是指直鏈或支鏈的垸基基團。被稱為具有特定數(shù)目碳原子的烷基基團是指具有該指定數(shù)目碳的任何烷基基團。例如，具有三個碳原子的垸基可以是丙基或異丙基；具有四個碳原子的垸基可以是正丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基或叔丁基。此處所用的術(shù)語"鹵素"指氟、氯、溴和碘中的一個或多個。此處所用的例如在全氟甲基或全氟甲氧基中所用的術(shù)語"全氟"是指所述基團的所有的氫原子均被氟原子代替。此處所用的"Ac"指基團CH3C(0)-。本文中用化學(xué)名或如下所示的雙字母代碼來表示某些化學(xué)化合物?；衔顲W、CX和DP包含在以上所示的式I的范圍內(nèi)。CW2-(3-(2,6-二甲基芐氧基)-苯基)-2-(11，8)-甲基乙酸CX2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-苯基)-2-(R,S)-乙基乙酸DP3-(3-(2,6-二甲基芐氧基)-苯基)-2-(R，S)-甲基丙酸此處所用的過渡術(shù)語"包含"是開放式的。使用該術(shù)語的權(quán)利要求可含有除該權(quán)利要求中所述的那些要素以外的要素。本發(fā)明的化合物在上述式I的描述中，星號表示手性中心。本發(fā)明提供式I化合物的外消旋體、(R)對映體和(S)對映體，它們都具有活性。例如，如Chirality11:420-425(1999)中所述，可用HPLC分離這些對映體的混合物。在上述"
發(fā)明內(nèi)容"中所述的活性劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施方式中，x是0且m是0、1、2、3或4。在更具體的一個實施方式中，m是0、2或4。在另一個實施方式中，m是0且x是0、1、2、3或4。在更具體的一個實施方式中，x是0、2或4。在上述"
發(fā)明內(nèi)容"中所述的活性劑、用途、方法或藥物組合物的一個實施方式中，n是l;q是0;t是0;W是氫；并且，A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基和全氟甲氧基。在更具體的一個實施方式中，A是2,6-二甲基苯基。這樣的化合物的實例包括化合物CW、CX和DP。在本發(fā)明的生物活性劑的一個優(yōu)選實施方式中，所述活性劑基本上(至少98%)是純態(tài)的。反應(yīng)圖式可根據(jù)下述反應(yīng)圖式制備本發(fā)明的生物活性劑?？山?jīng)由反應(yīng)圖式1所示的反應(yīng)圖式制備式I化合物，其中m是0，x是0或1，q是0或l，t是0或l，n是l或2，尺2是具有13個碳原子的烷基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸氧基或具有13個碳原子的烷基，W和RS之一是具有13個碳原子的垸基，另一個是氫或具有13個碳原子的垸基，W是氫或具有12個碳原子的烷基，該式I化合物即下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中A如上所述。在反應(yīng)圖式l所示的反應(yīng)圖式中，A、t、n、m、q、x、R2、R3、R4和RS如上所述。Ri是具有l(wèi)2個碳原子的烷基。117是具有13個碳原子的烷基，V是鹵化物。利用式III化合物經(jīng)由步驟(a)的反應(yīng)將式II化合物烷基化以生成式IV化合物。所述反應(yīng)在合適的溶劑中進行，例如四氫呋喃、四氫呋喃/1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2-(lH)-嘧啶酮、四氫呋喃/六甲基磷酰胺等。一般而言，反應(yīng)在23摩爾當(dāng)量的堿的存在下進行，從而生成式IV化合物，其中W是具有13個碳原子的烷基，RS是氫；或者在46摩爾當(dāng)量的堿的存在下進行，從而生成式IV化合物，其中W和RS是具有13個碳原子的烷基；用于此目的的常規(guī)的堿可以是氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基甲硅垸基)氨基鉀、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰等。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選使用六甲基二硅烷的堿金屬鹽。所述反應(yīng)在-78"C25"C進行。通常，反應(yīng)需要6小時72小時?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等常規(guī)技術(shù)來分離所述產(chǎn)物。式IV化合物是R1為具有12個碳原子的垸基時的式I化合物。可通過酯水解將式IV化合物轉(zhuǎn)化為游離酸，即R1為氫時的式I化合物。任何常規(guī)的酯水解方法都將制得R1為H時的式I化合物。如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護式II化合物的羥基。合適的保護基可參見T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis—書中的描述?？衫煤线m的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)來脫除所述保護基。反應(yīng)圖式1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>可經(jīng)由反應(yīng)圖式2所示的反應(yīng)圖式制備式I化合物，其中m是14，x是0，q是0或l，t是0或l，n是l或2，R2是具有13個碳原子的烷基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸氧基或具有13個碳原子的烷基，W和RS之一是具有13個碳原子的垸基，另一個是氫或具有13個碳原子的垸基，W是氫或具有12個碳原子的烷基，該式I化合物即下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A如上所述。在反應(yīng)圖式2所示的反應(yīng)圖式中，A、t、n、m、q、x、R2、R3、R4和RS如上所述。Ri是具有l(wèi)2個碳原子的烷基。V是鹵化物。可經(jīng)由步驟(b)的反應(yīng)將式IV化合物還原為式V化合物。利用例如堿金屬氫化物(如氫化鋰鋁)等常規(guī)的還原劑，進行該反應(yīng)。所述反應(yīng)在例如四氫呋喃等合適的溶劑中進行?？刹捎眠@樣的還原反應(yīng)中通常所用的任何條件來進行步驟(b)的反應(yīng)?？赏ㄟ^用鹵素基團置換羥基而將式V化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物，所述鹵素優(yōu)選為溴或氯。合適的鹵化試劑包括但不局限于草酰氯、氯化亞砜、溴、三溴化磷、四溴化碳等。可采用這樣的鹵化反應(yīng)中通常所用的任何條件來進行步驟(C)的反應(yīng)。可通過使式VI化合物與諸如氰化銅、氰化鈉或氰化鉀等堿金屬氰化物反應(yīng)而將式VI化合物轉(zhuǎn)化為式VII化合物。所述反應(yīng)在例如N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、二甲亞砜等合適的溶劑中進行?？刹捎秒娴闹苽渲型ǔＫ玫娜魏螚l件來進行步驟(d)的反應(yīng)?？赏ㄟ^酸性水解或堿性水解，經(jīng)由反應(yīng)步驟(e)將式VII化合物轉(zhuǎn)化為式VIII化合物。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選使用堿性水解，例如氫氧化鈉水溶液。可采用腈水解中通常所用的任何條件來進行步驟(e)的反應(yīng)。可以使用諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等常規(guī)技術(shù)來純化所述產(chǎn)物。式VIII化合物是m為1且R1為H時的式I化合物。可通過式VIII化合物與甲醇或乙醇的酯化將式VIII化合物轉(zhuǎn)化為R'為具有l(wèi)2個碳原子的烷基時的式I化合物。可采用例如H2S04、TsOH等催化劑來進行該反應(yīng)，也可采用例如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)?？刹捎眠@樣的酯化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行所述反應(yīng)?？刹捎煤线m的堿(例如氫化鈉)使式VI化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)，以得到式IX化合物。該反應(yīng)在例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃等合適的溶劑中進行?？刹捎眠@樣的烷基化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(f)的反應(yīng)?？刹捎脷溲趸c在合適的溶劑中(例如乙醇-水)將式IX化合物水解，從而得到式X化合物?？刹捎眠@樣的反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(g)的反應(yīng)?？刹捎弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等常規(guī)技術(shù)來純化所述產(chǎn)物。式X化合物是m為2且R1為H時的式I化合物?？赏ㄟ^式X化合物與甲醇或乙醇的酯化將式X化合物轉(zhuǎn)化為R1為具有12個碳原子的垸基時的式I化合物。可采用例如H2S04、TsOH等催化劑來進行該反應(yīng)，也可采用例如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)?？刹捎眠@樣的酯化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行所述反應(yīng)。可經(jīng)由步驟(h)的反應(yīng)將式X化合物還原，從而得到式XI化合物。該反應(yīng)可以以與上文中步驟(b)的反應(yīng)中所述相同的方式進行。以與上文中步驟(C)的反應(yīng)相關(guān)的描述相同的方式，經(jīng)由步驟(i)的反應(yīng)將式XI化合物轉(zhuǎn)化為式XII化合物。以與上文中步驟(d)的反應(yīng)相關(guān)的描述相同的方式，經(jīng)由步驟(D的反應(yīng)將式XII化合物轉(zhuǎn)化為式XIII化合物。以與上文中步驟(e)的反應(yīng)相關(guān)的描述相同的方式，經(jīng)由步驟(k)的反應(yīng)將式XIII化合物轉(zhuǎn)化為式XIV化合物?？刹捎弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等常規(guī)技術(shù)純化所述產(chǎn)物。式XIV化合物是m為3且R1為H時的式I化合物?？赏ㄟ^式XIV化合物與甲醇或乙醇的酯化將式XIV化合物轉(zhuǎn)化為W為具有l(wèi)2個碳原子的烷基時的式I化合物?？刹捎美鏗2S04、TsOH等催化劑來進行該反應(yīng)，也可采用例如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)?？刹捎眠@樣的酯化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行所述反應(yīng)。以與上文中步驟(f)的反應(yīng)相關(guān)的描述相同的方式，經(jīng)由步驟(l)的反應(yīng)將式XII化合物轉(zhuǎn)化為式XV化合物。以與上文中步驟(g)的反應(yīng)相關(guān)的描述相同的方式，經(jīng)由步驟(m)的反應(yīng)將式XV化合物轉(zhuǎn)化為式XVI化合物?？刹捎弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等常規(guī)技術(shù)純化所述產(chǎn)物。式XVI化合物是m為4且R1為H時的式I化合物。可通過式XVI化合物與甲醇或乙醇的酯化將式XVI化合物轉(zhuǎn)化為R'為具有l(wèi)2個碳原子的烷基時的式I化合物?？刹捎美鏗2S04、TsOH等催化劑來進行該反應(yīng)，也可采用例如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)。可采用這樣的酯化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行所述反應(yīng)。如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護式IV化合物的羥基。合適的保護基可參見T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis—書中的描述。可利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)來脫除所，保護基反應(yīng)圖式2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>)可經(jīng)由反應(yīng)圖式3所示的反應(yīng)圖式制備式I化合物，其中x是24，m是0，q是0或l，t是0或l，n是l或2，R2是具有13個碳原子的垸基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸氧基或具有13個碳原子的烷基，W和RS之一是具有13個碳原子的垸基，另一個是氫或具有13個碳原子的烷基，R'是氫或具有12個碳原子的烷基，該式I化合物即下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中A如上所述。在反應(yīng)圖式3所示的反應(yīng)圖式中，A、t、n、m、q、x、R2、R3、R4和RS如上所述。Y是鹵化物或離去基團，p是24，s是l3，u是l3，Y'是鹵化物。Ri是具有l(wèi)2個碳原子的烷基。采用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯，通過式XVII化合物與式XVIII化合物的Mitsunobu(三信)縮合，經(jīng)由步驟(n)的反應(yīng)將式XVII化合物轉(zhuǎn)化為式XIX化合物。所述反應(yīng)在例如四氫呋喃等合適的溶劑中進行?？刹捎迷贛itsunobu反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(n)的反應(yīng)。也可采用諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等合適的堿，通過利用式XX化合物或式XXI化合物將式XVII化合物醚化或垸基化，經(jīng)由步驟(o)的反應(yīng)來制備式XIX化合物。在式XXI化合物中，Y包括但不局限于甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、氯、溴、碘等?？刹捎靡喳u化物或離去基團使羥基垸基化的任何常規(guī)條件進行步驟(o)的反應(yīng)。如果式XXI化合物易于得到，則步驟(o)的反應(yīng)優(yōu)于步驟(n)的反應(yīng)。通過利用式XXII化合物處理式XIX化合物，采用Wittig(維蒂希)反應(yīng)，經(jīng)由步驟(p)的反應(yīng)將式XIX化合物轉(zhuǎn)化成式XXIII的化合物?？梢圆捎檬谷┡c三芳基膦氫鹵化物反應(yīng)的任何常規(guī)方法進行步驟(p)的反應(yīng)?？梢圆捎肳ittig反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(p)的反應(yīng)?？赏ㄟ^諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)分離和純化所述產(chǎn)物。通過氫化反應(yīng)，經(jīng)由步驟(q)的反應(yīng)將式XXIII化合物轉(zhuǎn)化成式XXIV化合物。采用三(三苯基膦)氯化銠(威爾金森(Wilkinson's)催化劑)進行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)在例如無水乙醇等合適的溶劑中進行?？刹捎眠@樣的反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(q)的反應(yīng)。可通過諸如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等技術(shù)分離和純化所述產(chǎn)物。經(jīng)由步驟(r)的反應(yīng)以式III化合物將式XXIV化合物烷基化，從而制得式XXV化合物。所述反應(yīng)在例如四氫呋喃、四氫呋喃/l，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮、四氫呋喃/六甲基磷酰胺等合適的溶劑中進行。一般而言，反應(yīng)在23摩爾當(dāng)量的堿的存在下進行，從而制得式XXV化合物，其中W是具有13個碳原子的垸基，115是氫；或者在46摩爾當(dāng)量的堿的存在下進行，從而制得式XXV化合物，其中W和R5是具有13個碳原子的垸基。用于此目的的常規(guī)的堿是氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基硅基)氨基鉀、雙(三甲基硅基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰等。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選使用六甲基二硅烷的堿金屬鹽。所述反應(yīng)在-78'C25。C進行。通常，反應(yīng)需要6小時72小時?？梢允褂弥T如萃取、蒸發(fā)、層析和重結(jié)晶等常規(guī)技術(shù)來純化所述產(chǎn)物。式XXV化合物是R1為具有12個碳原子的垸基的式I化合物?？赏ㄟ^酯水解將式XXV化合物轉(zhuǎn)化為游離酸，即R1為H時的式I化合物。任何常規(guī)的酯水解方法都將得到R1為H的式I化合物。如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護式XVIII化合物、式XX化合物和式XXI化合物的羥基。合適的保護基在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis—書中已有描述?？衫煤线m的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)來脫除所述保護基。反應(yīng)圖式3HO(n)A(CH2)t+n-OH(XVIII)R2IA(CH2)rN-(CH2)n-Y'(XX)orA(CH2)t+n-Y(XXI)CHO(P)Ph^-CCHapCC^R^Br-pcxn)0-(CH2)n(N(R2))q(CH2)tA(XIX)CHO6-(CH2)n(N(R2))q(CH2)tA(XK)(p)PhsP+^CHJpCC^Br-(XXII)CH=CH-(CH2)s-C02R10-(CH2)n(N(R2))q(CH2),A(XXIII)(q)(r)CH2(CH2)uP-C。2R1(III)-CHACCC^R10-(CH2)n(N(R2))q(CH2)(A0-(CH2)n(N(R2))q(CH2),A(xxv)(XXIV)可經(jīng)由反應(yīng)圖式4所示的反應(yīng)圖式制備式II化合物，其中m是0，x是0，q是0，t是0或l，n是l或2，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的垸基，且R1是具有12個碳原子的烷基，該式II化合物即下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>A其中A如上所述。在反應(yīng)圖式4所示的反應(yīng)圖式中，A、t、n、m、q、x、R1和R3如上所述。Y是鹵化物或離去基團。采用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯，通過式XXVI化合物與式XVIII化合物的Mitsunobu縮合，經(jīng)由步驟(s)的反應(yīng)將式XXVI化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物。所述反應(yīng)在例如四氫呋喃等合適的溶劑中進行?？刹捎迷贛itsunobu反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(s)的反應(yīng)。也可通過利用式XXI化合物將式XXVI化合物醚化或烷基化，經(jīng)由步驟(s)的反應(yīng)來制備式II化合物。在式XXI化合物中，Y包括但不局限于甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、氯、溴、碘等。可采用通過與鹵化物或離去基團反應(yīng)使羥基醚化的任何常規(guī)方法進行步驟(s)的反應(yīng)。反應(yīng)圖式4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>可經(jīng)由反應(yīng)圖式5所示的反應(yīng)圖式制備式II化合物，其中m是0，x是0，q是l，t是0或l，n是l或2，R2是具有13個碳原子的烷基，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的垸基，且Ri是具有l(wèi)2個碳原子的垸基，該式II化合物即下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>0-(CH2)n(N(R2))q(CH2)tA其中A如上所述。在反應(yīng)圖式5所示的反應(yīng)圖式中，A、t、n、m、q、x、R1、R2和W如上所述。V是鹵化物。經(jīng)由步驟(t)的反應(yīng)可將式XXVII化合物甲磺酰化以提供式XXVIII化合物?？刹捎眠M行羥基甲磺?；磻?yīng)的任何常規(guī)條件來進行步驟(t)。然后將式xxvin化合物與式xxix化合物一起加熱以制得式xxx化合物?？刹捎弥苽浒被纪ǔＫ玫娜魏螚l件進行步驟(u)的反應(yīng)。在式XXX的化合物中，可通過用草酰氯、氯化亞砜、溴、三溴化磷等處理式xxx化合物使醇被氯或溴置換，從而制備式xx化合物?？墒褂靡月然蜾逯脫Q醇的任何常規(guī)方法進行步驟(v)的反應(yīng)。可在諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等合適的堿的存在下經(jīng)由步驟(w)的反應(yīng)使式XX化合物與式XXVI化合物反應(yīng)。在諸如N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲垸等常規(guī)溶劑中進行所述反應(yīng)以制得相應(yīng)的式II化合物?？墒褂迷趬A(優(yōu)選的堿是碳酸鉀)的存在下以氯或溴使羥基醚化的任何常規(guī)的方法進行步驟(w)的反應(yīng)。如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護所述羥基。合適的保護基在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis一書中已有描述?？衫煤线m的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)來脫除所述保護基。反應(yīng)圖式5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>可經(jīng)由反應(yīng)圖式6所示的反應(yīng)圖式制備式XXVI化合物，其中m是0，x是0，W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸氧基或具有13個碳原子的烷基，且^是具有12個碳原子的烷基，該式XXVI化合物即下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在反應(yīng)圖式6所示的反應(yīng)圖式中，W和ie如上所述。Y'是鹵化物?？山?jīng)由步驟(x)的反應(yīng)將式XXXI化合物還原以得到式XXXII化合物。采用例如堿金屬氫化物(如氫化鋰鋁)等常規(guī)的還原劑來進行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)在例如四氫呋喃等合適的溶劑中進行?？刹捎眠@樣的還原反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(x)的反應(yīng)?？赏ㄟ^用鹵素基團(優(yōu)選的鹵素是溴或氯)置換羥基而將式XXXII化合物轉(zhuǎn)化為式xxxin化合物。合適的鹵化試劑包括但不局限于草酰氯、氯化亞砜、溴、三溴化磷、四溴化碳等。可采用這樣的鹵化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(y)的反應(yīng)?？赏ㄟ^使XXXIII與金屬氰化物(例如氰化銅、氰化鈉或氰化鉀)反應(yīng)而將式XXXIII化合物轉(zhuǎn)化為式XXXIV化合物。所述反應(yīng)在例如N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、二甲亞砜等合適的溶劑中進行?？刹捎迷陔娴闹苽渲型ǔＫ玫娜魏螚l件進行步驟(z)的反應(yīng)?？赏ㄟ^酸性水解或堿性水解，經(jīng)由步驟(a')的反應(yīng)將式XXXIV化合物轉(zhuǎn)化為式XXXV化合物。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選采用堿性水解，例如氫氧化鈉水溶液。可采用腈水解中通常所用的任何條件進行步驟(a')的反應(yīng)?？赏ㄟ^利用甲醇或乙醇將式XXXV化合物酯化而將式XXXV化合物轉(zhuǎn)化為式XXVI化合物?？刹捎美鏗2S04、TsOH等催化劑來進行該反應(yīng)，也可采用例如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)?？刹捎眠@樣的酯化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(b')的反應(yīng)。反應(yīng)圖式6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(XXVI)(XXXV)、aaaiv_)可經(jīng)由反應(yīng)圖式7所示的反應(yīng)圖式制備式XVIII化合物，其中t是0或1，n是l或2，該式XVIII化合物即下式化合物A-(CH2)t+n-OH以及式XXI化合物，其中t是0或l，n是l或2，該式XXI化合物即下式化合物A-(CH2)t+n-Y在反應(yīng)圖式7的反應(yīng)中，A如上所述，Y是離去基團?？山?jīng)由步驟(c，)的反應(yīng)將式XXXVI化合物還原成式XXXVII化合物。采用例如堿金屬氫化物(如氫化鋰鋁)等常規(guī)的還原劑來進行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)在諸如四氫呋喃等合適的溶劑中進行。可采用這樣的還原反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(c')的反應(yīng)。式XXXVII化合物是t為0且n為1的式XVIII化合物?？赏ㄟ^以卣素基團(優(yōu)選的鹵素為溴或氯)置換羥基而將式XXXVII化合物轉(zhuǎn)化為式XXXVIII化合物。合適的鹵化試劑包括但不局限于草酰氯、氯化亞砜、溴、三溴化磷、四溴化碳等?？刹捎眠@樣的鹵化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(d')的反應(yīng)。式XXXVIII化合物是t為0且n為1時的式XXI化合物?？赏ㄟ^使xxxvni與金屬氰化物(例如氰化銅、氰化鈉或氰化鉀)反應(yīng)而使式xxxvm化合物轉(zhuǎn)化為式xxxix化合物。所述反應(yīng)在例如乙醇、二甲亞砜和N,N-二甲基甲酰胺等合適的溶劑中進行?？舍娪秒娴闹苽渲型ǔＫ玫娜魏螚l件進行步驟(e')的反應(yīng)?？赏ㄟ^酸性水解或堿性水解，經(jīng)由步驟(f')的反應(yīng)將式XXXIX化合物轉(zhuǎn)化為式XL化合物。進行該反應(yīng)時，通常優(yōu)選采用堿性水解，例如氫氧化鈉水溶液。可采用腈的水解中通常所用的任何條件進行步驟(f')的反應(yīng)?？山?jīng)由步驟(g')將式XL化合物還原以得到式XLI化合物?？梢砸耘c上文中步驟(c')的反應(yīng)中所述的相同的方式進行該反應(yīng)。式XLI化合物是t為1且n為1時的式XVIII化合物?？山?jīng)由步驟(h')的反應(yīng)，以與上文中步驟(d')的反應(yīng)相關(guān)的描述相同的方式將式XLI化合物轉(zhuǎn)化為式XLII化合物。式XLII化合物是t為1且n為1時的式XXI化合物。可采用合適的堿(例如氫化鈉)使式xxxviii化合物與丙二酸二乙酯反應(yīng)以得到式XLIII化合物。所述反應(yīng)在諸如N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等合適的溶劑中進行?？刹捎眠@樣的烷基化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(i')的反應(yīng)?？刹捎脷溲趸c在諸如乙醇-水等合適的溶劑中將式xliii化合物水解并脫羧以得到式XLIV化合物?？刹捎眠@樣的反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(j')的反應(yīng)?？山?jīng)由步驟(k')以與上文中步驟(c')的反應(yīng)相關(guān)的描述相同的方式將式XLIV化合物轉(zhuǎn)化為式XLV化合物。式XLV化合物是t為1且n為2時的式XVIII化合物。可經(jīng)由步驟(r)反應(yīng)，以與上文中步驟(d')反應(yīng)相關(guān)的描述相同的方式將式XLV化合物轉(zhuǎn)化為式XLVI化合物。式XLVI化合物是t為1且n為2的式XXI化合物。如果A是取代有1或2個羥基的苯基，則通常優(yōu)選保護式XXXVI化合物的羥基。合適的保護基在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis—書中已有描述。可利用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中所述的那些脫保護試劑)來脫除所述保護基。反應(yīng)圖式7(l')(k')A-CH2-CH2CH2Y-A-CH2-CH2CH2OH(XLV)A-CH2-CH2-Y(XLII)(h')A-C02H(XXXVI)A-CH2-CH2-OH(XL1)(c')A-CH2-CH2C02H(XUV)A-CH，國OH(j')(d')A-CH2-CH(C02Et)2(XUII)A-CH,-Y(g')(f)A-CH2-C02H(XL)(e')A-CH,-CN可商購獲得或根據(jù)下述文獻中所述的方法制備式XXXI化合物，其中R3是鹵素，該式XXXI化合物即下式化合物CO，HHO1.3-Br或F-2-OHC6H3C02HCanadianJournalofChemistry(2001)，79(11)1541-1545'2.4-Br-2-OHC6H3C02HWO9916747或JP04154773。3.2-Br-6-OHC6H3C02HJP47039101。4.2-Br-3-OHC6H3C02HWO9628423。5.4-Br-3-OHC6H3C02HWO2001002388。6.3-Br-5-OHC6H3C02H175-82。7.2-Br-5-OHC6H3C02H和3-Cl-4-OHC6H3C02HWO9405153和US5519133。8.2-Br-4-OHC6H3C02H和3-Br-4-OHC6H3C02HWO20022018323。31(3)，9.2-Cl-6-OHC6H3C02HJP06293700。10.2-Cl-3-OHC6H3C02HProceedingsoftheIndianaAcademyofScience(1983),1982，92,145-51。11.3-Cl-5-OHC6H3C02HWO2002000633和WO2002044145。12.2-C1隱5-OHC6H3C02HWO9745400。13.5-I-2-OHC6H3C02H和3-1,2-OHC6H3C02HZ.Chem.(1976),16(8),319-320。14.4-I-2-OHC6H3C02HJournalofChemicalResearch,Synopses(1994),(11)，405。15.6-1-2-OHC6H3C02HUS4932999。16.2-I-3-OHC6H3C02H和4-I-3-OHC6H3C02HWO9912928。17.5-I-3-OHC6H3C02HJ.Med.Chem.(1973)，16(6),684-7。18.2-I-4-OHC6H3C02HCollectionofCzechoslovakChemicalCommunications,(1991)，56(2)，459-77。19.3-I-4-OHC6H3C02，J.O.C.(1990),55(18)，5287-91。可經(jīng)由反應(yīng)圖式8所示的反應(yīng)圖式制備式XXXI化合物，其中R3是具有13個碳原子的垸氧基，該式XXXI化合物即下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在反應(yīng)圖式8所示的反應(yīng)圖式中，R^和W如上所述。W是具有l(wèi)2個碳原子的烷基。RS是具有13個碳原子的垸基。V是鹵化物。通過將醛還原為伯醇而將式XLVII化合物轉(zhuǎn)化為式XLVIII化合物。進行該反應(yīng)時，優(yōu)選但不局限于使用硼氫化鈉作為還原劑?？刹捎眠@樣的還原反應(yīng)中適合使用的任何條件進行步驟(m')的反應(yīng)?？赏ㄟ^用U,3，3-四異丙基二硅氧烷保護1-3二醇，經(jīng)由步驟(n')的反應(yīng)將式XLVIII化合物轉(zhuǎn)化為式XLIX化合物。適合于該保護基團的條件在T.Greene所著的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis—書中有所描述?？赏ㄟ^用芐基溴保護酚羥基，經(jīng)由步驟(o')的反應(yīng)將式XLIX化合物轉(zhuǎn)化為式L化合物。適合于該保護基團的條件在T.Greene所著的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis~~"書中有所描述。可通過使用四丁基氟化銨進行脫保護，經(jīng)由步驟(p')的反應(yīng)將式L化合物轉(zhuǎn)化為式LI化合物。適合于所述脫保護的條件在T.Greene所著的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis—書中有所描述?？赏ㄟ^氧化經(jīng)由步驟(q')的反應(yīng)將式LI化合物轉(zhuǎn)化為式LII化合物?？刹捎脤⒉嫁D(zhuǎn)化為酸的任何常規(guī)的氧化劑(例如氧化鉻等)進行步驟(q')的反應(yīng)?？赏ㄟ^利用甲醇或乙醇將式LII化合物酯化而將式LII化合物轉(zhuǎn)化為式LIII化合物。可采用例如H2S04、TsOH等催化劑來進行該反應(yīng)，也可采用例如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)。可采用這樣的酯化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(r')的反應(yīng)。采用三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯，通過式LIII化合物與式LIV化合物的Mitsunobu縮合，經(jīng)由步驟(s')的反應(yīng)將式Lin化合物轉(zhuǎn)化為式LVI化合物。所述反應(yīng)在例如四氫呋喃等合適的溶劑中進行?？刹捎肕itsunobu反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(s')的反應(yīng)。在步驟(s')的反應(yīng)中，也可通過利用式LV化合物將式LIII化合物醚化或烷基化而將式LIII化合物轉(zhuǎn)化為式LVI化合物。通過采用諸如碳酸鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶等合適的堿進行該反應(yīng)。所述反應(yīng)在諸如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷等常規(guī)溶劑中進行。可采用在堿(優(yōu)選的堿是碳酸鉀)的存在下以氯或溴使羥基醚化的任何常規(guī)的方法進行步驟(S')的反應(yīng)?？赏ㄟ^酯基和芐基的脫保護，經(jīng)由步驟(t，)的反應(yīng)將式LVI化合物轉(zhuǎn)化為式XXXI化合物。合適的脫保護試劑在T.Greene所著的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis—書中有所描述。反應(yīng)圖式8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>可商購獲得或根據(jù)下述文獻中所述的方法制備式XXXI化合物，其中W是具有13個碳原子的烷氧基，該式XXXI化合物即下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>2.5-OMe-3-OHC6H3C02H丄O.C(2001)，66(23)，7883-88。3.2-OMe-5-OHC6H3C02HUS6194406(第96頁)和JournaloftheAmericanChemicalSociety(1985),107(8),2571-3。4.3-OEt-5-OHC6H3C02H臺灣科學(xué)(1996),49(1),51-56。5.4-OEt-3-OHC6H3C02HWO9626176。6.2-OEt-4-OHC6H3C02HTakedaKenkyushoNempo(1965),24，221-8;JP07070025。7.3-OEt-4-OHC6H3C02HWO9626176。8.3-OPr-2-OHC6H3C02HJP07206658，DE2749518。9.4-OPr-2-OHC6H3C02HFarmacia(Bucharest)(1970),18(8),461-6;JP08119959。10.2-OPr-5-OHC6H3C02H和2-OEt-5-OHC6H3C02H通過采用碘丙烷和碘乙烷而對US6194406(第96頁)的合成方法進行改造。11.4-OPr-3-OHC6H3C02H對WO9626176中的合成進行改造。12.2-OPr-4-OHC6H3C02H采用鹵代丙烷而對"TakedaKenkyushoNempo(1965),24,221-8"中的合成進行改造。13.4-OEt-3-OHC6H3C02HBiomedicalMassSpectrometry(1985),12(4)，163-9。14.3-OPr-5-OHC6H3C02H采用鹵代丙垸而對臺灣科學(xué)(1996)，49(1),51-56中的合成進行改造?？缮藤彨@得或根據(jù)下述文獻中所述的方法制備式XXXI化合物，其中W是具有13個碳原子的垸基，該式XXXI化合物即下式化合物1.5-Me-3-OHC6H3C02H和2-Me-5-OHC6H3C02HWO9619437。J.O.C.2001,66,7883-88.2.2-Me-4-OHC6H3C02HWO8503701。3.3-Et-2-OHC6H3C02H和5-Et-2-OHC6H3C02HJ.Med.Chem.(1971),14(3),265。4.4-Et-2-OHC6H3C02H藥學(xué)學(xué)報(1998)，33(1),67-71。5.2-Et-6-OHC6H3C02H和2-n-Pr-6-OHC6H3C02HJ.Chem.Soc.，PerkinTrans1(1979)，(8)，2069-78。6.2-Et-3-OHC6H3C02HJP10087489和WO9628423。7.4-Et-3-OHC6H3C02HJ.O.C.2001,66，7883-88;WO9504046。8.2-Et-5-OHC6H3C02HJ.A.C.S(1974)，96(7),2121-9。9.2-Et-4-OHC6H3C02H和3-Et-4-OHC6H3C02HJP04282345。10.3-n-Pr-2-OHC6H3C02HJ.O.C(簡)，56(14),4525-29。11.4-n-Pr-2-OHC6H3C02HEP279630。12.5-n-Pr-2-OHC6H3C02HJ.Med.Chem(1981),24(10),1245-49。13.2-n-Pr-3-OHC6H3C02HWO9509843和WO9628423。14.4-n-Pr-3-OHC6H3C02HWO9504046。15.2-n-Pr-5-OHC6H3C02H可以通過使用a-甲?；焖嵋阴?J.A.C.S(1974)，96(7),2121-9"的合成進行改造。16.3-n-Pr-4-OHC6H3C02HPolymer(1991),32(11)2096-105。17.2-n-Pr-4-OHC6H3C02H可將3-丙基苯酚甲基化為3-丙基苯甲醚，然后將其甲酰化為4-甲氧基-3-苯甲醛。通過瓊斯試劑使所述醛氧化，從而得到相應(yīng)的酸，通過BBr3脫除甲基保護基，得到目標(biāo)化合物。18.1.3-Et-5-OHC6H3C02H和3-Pr-n-5-OHC6H3C02H通過使用2-乙基丙烯醛和2-丙基丙烯醛對"J.O.C2001,66，7883-88"的合成進行改造?？赏ㄟ^反應(yīng)圖式9所示的反應(yīng)圖式制備式XVII化合物，其中R3是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有13個碳原子的垸基，該式XVII化合物即下式化合物在反應(yīng)圖式9所示的反應(yīng)圖式中，W如上所述，W是具有12個碳原子的烷基，P是保護基團?？赏ㄟ^采用合適的保護基團(例如在T.Greene所著的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis—書中所描述的那些保護基團)保護羥基，經(jīng)由步驟(u')的反應(yīng)將式LVII化合物轉(zhuǎn)化為式LVIII化合物。可通過將酸還原成醇，經(jīng)由步驟(v')的反應(yīng)將式LVIII化合物轉(zhuǎn)化為式LIX化合物。可采用例如堿金屬氫化物(如氫化鋰鋁)等常規(guī)的還原劑進行所述反應(yīng)。所述反應(yīng)可在諸如四氫呋喃等合適的溶劑中進行?？刹捎眠@樣的還原反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(v')的反應(yīng)?？赏ㄟ^將醇氧化成醛，經(jīng)由步驟(w')將式LIX化合物轉(zhuǎn)化為式LX化合物?？刹捎煤线m的氧化劑，例如氯鉻酸吡啶鹽、由2,4,6-三氯[1，3,5]-三嗪(氰尿酰氯，TCT)活化的二甲亞砜，在Swem氧化條件(J.O.C.2001，66,7907-7909)等條件下進行所述反應(yīng)?？刹捎迷谶@樣的反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(w')的反應(yīng)。在式LX化合物中，可通過采用合適的脫保護試劑(例如在T.Greene所著的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis—書中所描述的那些脫保護試劑)經(jīng)由步驟(x')的反應(yīng)將羥基脫保護，從而得到式XVII化合物。反應(yīng)圖式9可經(jīng)由反應(yīng)圖式10所示的反應(yīng)制備式XXII化合物，其中R1是具有12個碳原子的烷基，p是24，該式XXII化合物即下式化合物在反應(yīng)圖式10所示的反應(yīng)圖式中，W和p如上所述。經(jīng)由步驟(y')的反應(yīng)使式LXI化合物與式LXII化合物反應(yīng)以得到式XXII化合物。可采用使三苯基膦與鹵化氫反應(yīng)通常所用的任何條件進行步驟(y')的反應(yīng)。反應(yīng)圖式10(C6H5)3P+Br-(CH2)pC。2R1--PhsPtCpCOzR^Br-(LXI)(LXII)(XXII)可經(jīng)由反應(yīng)圖式11的反應(yīng)制備式LVII化合物，其中RS是具有l(wèi)2個碳原子的垸基，R3是鹵素、具有13個碳原子的烷氧基或具有l(wèi)3個碳原子的烷基，該式LVII化合物即下式化合物OH在反應(yīng)圖式11的反應(yīng)中，W和I^如上所述?？赏ㄟ^利用甲醇或乙醇將式XXXI化合物酯化，經(jīng)由步驟(z，)的反應(yīng)將式XXXI化合物轉(zhuǎn)化為式LVII化合物。可采用例如H2S04、TsOH等催化劑來進行該反應(yīng)，也可采用例如二環(huán)己基碳二亞胺等脫水劑來進行該反應(yīng)?？刹捎眠@樣的酯化反應(yīng)中通常所用的任何條件進行步驟(z')的反應(yīng)。反應(yīng)圖式ll(XXXI)(LVI1)在治療方法中的用途本發(fā)明提供一種用于治療患有選自由下述疾病組成的組中的疾病的哺乳動物對象的方法胰島素抵抗綜合征、糖尿病(諸如I型糖尿病或II型糖尿病等原發(fā)性糖尿病和繼發(fā)性糖尿病)和多囊卵巢綜合征，所述方法包括給對象施用可治療所述疾病的有效量的此處所述的生物活性劑。根據(jù)本發(fā)明的方法，可緩解糖尿病癥狀或減少糖尿病癥狀的發(fā)展機會，所述糖尿病癥狀例如為動脈硬化癥、肥胖癥、高血壓癥、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰爛和白內(nèi)障，這些癥狀都與糖尿病有關(guān)。本發(fā)明還提供一種治療高脂血癥的方法，所述方法包括給對象施用可治療所述疾病的有效量的此處所述的生物活性劑。如實施例所述，化合物降低了高脂血癥動物中的血清甘油三酯和游離脂肪酸。本發(fā)明還提供一種治療惡病質(zhì)的方法，所述方法包括給對象施用可治療惡病質(zhì)的有效量的此處所述的生物活性劑。本發(fā)明還提供一種治療肥胖癥的方法，所述方法包括給對象施用可治療所述疾病的有效量的此處所述的生物活性劑。本發(fā)明還提供一種治療選自動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥的疾病的方法，所述方法包括給對象施用可治療所述疾病的有效量的此處所述的生物活性劑。無論對象是否有糖尿病或胰島素抵抗綜合征，本發(fā)明的活性劑都可有效治療高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化癥或動脈硬化癥。可通過全身性施用的任何常規(guī)途徑施用所述活性劑。優(yōu)選的是，口服所述活性劑。因此，優(yōu)選的是將所述藥物配制用于口服?？捎糜诒景l(fā)明的其他施用途徑包括直腸給藥、胃腸外給藥、注射給藥(例如靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射或腹腔內(nèi)注射)或鼻腔給藥。本發(fā)明的各治療用途和治療方法的進一步的實施方式包括施用如上所述的生物活性劑的任何一種實施方式。為了避免不必要的冗余，對各活性劑和活性劑組不進行重復(fù)，但如同對其進行重復(fù)一樣，它們都包含在本說明書的治療用途和治療方法中。通過本發(fā)明的化合物治療的許多疾病或紊亂都屬于兩大類胰島素抵抗綜合征和慢性高血糖癥的后果。在根本不存在糖尿病(持續(xù)的高血糖癥)時也會出現(xiàn)物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)異常，特別是胰島素抵抗，這與多種癥狀有關(guān)，包括高脂血癥、動脈粥樣硬化癥、肥胖癥、原發(fā)性高血壓、脂肪肝疾病(NASH;非酒精性脂肪性肝炎)，特別是在癌癥或系統(tǒng)性炎性疾病、惡病質(zhì)情況下。惡病質(zhì)也會出現(xiàn)在I型糖尿病情況下或II型糖尿病晚期。如同在實施例的動物中所證實的那樣，通過改善組織物質(zhì)代謝，本發(fā)明的活性劑可用于預(yù)防或改善與胰島素抵抗有關(guān)的疾病或癥狀。雖然一系列與胰島素抵抗相關(guān)的征兆和癥狀可能共存于一個患者，但在大多情況下都只會有一種癥狀處于主導(dǎo)地位，這是由于受胰島素抵抗侵襲的許多生理系統(tǒng)在易感性方面存在個體差異。雖然如此，由于胰島素抵抗是多種病癥的主要原因，因此消除該細(xì)胞缺陷或分子缺陷的藥物實際上可用于預(yù)防或改善可能由胰島素抵抗所導(dǎo)致或加劇的任何器官系統(tǒng)中的任何癥狀。當(dāng)胰島素抵抗和并發(fā)的由胰島所產(chǎn)生的胰島素不足十分嚴(yán)重時，出現(xiàn)慢性高血糖癥，這表明II型糖尿病(NIDDM)的發(fā)作。除了與胰島素抵抗相關(guān)的上述代謝紊亂外，在患有NIDDM的患者中也出現(xiàn)繼發(fā)于高血糖癥的疾病癥狀。這些疾病癥狀包括腎病、周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病、微血管病變、四肢潰爛、蛋白質(zhì)的非酶糖基化的后果，例如膠原質(zhì)和其他相連組織的損傷。高血糖癥衰減可降低糖尿病的這些后果的發(fā)作率和嚴(yán)重性。如同在實施例中所證實的，由于本發(fā)明的活性劑和組合物有助于降低糖尿病中的高血糖癥，所以它們可用于預(yù)防和改善慢性高血糖癥的并發(fā)癥。人類和非人類哺乳動物對象都可根據(jù)本發(fā)明的治療方法進行治療。用于特定對象的本發(fā)明的特定活性劑的最佳劑量可由熟練的臨床醫(yī)師在臨床應(yīng)用中確定。在對人類口服給藥以治療與胰島素抵抗相關(guān)的紊亂、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)或肥胖癥的情況下，通常以1mg400mg的日劑量施用所述活性劑，每天給藥一次或兩次。在對小鼠口服給藥的情況下，通常以1300mg活性劑/千克體重的日劑量施用所述活性劑。本發(fā)明的活性劑可用作糖尿病或胰島素抵抗綜合征中的單一療法，或者與一種或多種在這些類型的疾病中有療效的其他藥物(例如胰島素釋放劑、膳食胰島素釋放劑、雙胍或胰島素自身)組合使用?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐施用這樣的附加藥物。在一些情況下，本發(fā)明的制劑將提高其他種類藥物的效能，使得可向患者施用更低劑量(因此毒性更小)的這些制劑，并獲得令人滿意的治療結(jié)果。對人類而言，公認(rèn)的安全有效的代表性化合物的劑量范圍是二甲雙胍500mg/天2550mg/天；格列本脲1.25mg/天20mg/天；GLUCOVANCE(二甲雙胍和格列本脲的復(fù)方制劑)1.25mg/天20mg/天的格列本脲和250mg/天2000mg/天的二甲雙胍；阿托伐他汀10mg/天80mg/天；洛伐他汀10mg/天80mg/天；普伐他汀10mg/天40mg/天；辛伐他汀5mg/天80mg/天；氯貝丁酯2000mg/天；吉非羅齊1200mg/天2400mg/天，羅格列酮4mg/天8mg/天；吡格列酮15mg/天45mg/天；阿卡波糖75mg/天300mg/天；瑞格列奈0.5mg/天16mg/天。I型糖尿病患有I型糖尿病的患者主要通過每天自已施用單劑量到多劑量的胰島素來控制他們的疾病，同時經(jīng)常監(jiān)測血糖以對胰島素施用的劑量和時機進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)。慢性高血糖癥導(dǎo)致諸如腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰爛和早死等并發(fā)癥；胰島素施用過量導(dǎo)致的低血糖癥可引起認(rèn)知功能障礙或意識喪失。用lmg/天400mg/天的本發(fā)明的活性劑單劑量或分劑量治療患有I型糖尿病的患者，所述活性劑是片劑或膠囊形式。預(yù)期效果是將血糖維持在令人滿意的范圍內(nèi)所需的胰島素的施用劑量或施用頻率降低，并降低低血糖癥的發(fā)生率和嚴(yán)重性。通過測定血糖和糖基化血紅蛋白(數(shù)月期間血糖控制的合適性的綜合指標(biāo))以及糖尿病的典型并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重性的降低來監(jiān)控臨床結(jié)果。本發(fā)明的生物活性劑的施用可結(jié)合胰島移植來進行，以幫助維持胰島移植的抗糖尿病功效。II型糖尿病患有II型糖尿病(NIDDM)的典型患者通過飲食規(guī)劃和鍛煉，以及通過服用諸如二甲雙胍、格列本脲、瑞格列奈、羅格列酮或阿卡波糖等藥物來控制他們的疾病，所有這些藥物都能改善某些患者的血糖控制，但所有藥物都具有副作用或由于疾病的發(fā)展而導(dǎo)致最終治療失敗。隨著時間推移，在患有NIDDM的患者中會出現(xiàn)胰島衰竭，使得大部分患者必須進行胰島素注射。預(yù)期本發(fā)明的活性劑(有或沒有其他類型的抗糖尿病藥物)的日常治療將改善血糖控制、降低胰島衰竭速率并減低糖尿病的典型癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重性。此外，本發(fā)明的活性劑將降低升高的血清甘油三酯和脂肪酸，因而降低心血管疾病的風(fēng)險，心血管疾病是糖尿病患者死亡的一個重要原因。同所有其他糖尿病治療藥劑的情況一樣，可根據(jù)需要、臨床效果和對副作用的易感性在個體患者中進行劑量優(yōu)化。高脂血癥..血液中升高的甘油三酯和游離脂肪酸水平影響相當(dāng)大的一部分人群，是動脈粥樣硬化和心肌梗塞的重要危險因素。本發(fā)明的活性劑可用于降低高脂血癥患者中的循環(huán)甘油三酯和游離脂肪酸。高脂血癥患者通常還具有升高的血膽固醇水平，它也增加了心血管疾病的風(fēng)險。除了施用本發(fā)明的活性劑外，還可給高脂血癥患者施用諸如HMG-CoA還原酶抑制劑("他汀類")等降膽固醇用藥物，作為選擇，可將所述還原酶抑制劑添加到同一藥物組合物中。脂肪肝疾病相當(dāng)大一部分人群患有脂肪肝疾病，也稱之為非酒精性脂肪性肝炎(NASH);NASH通常與肥胖癥和糖尿病有關(guān)。肝脂肪變性(即甘油三酯液滴與肝細(xì)胞共存)使肝易于得慢性炎癥(在活組織切片樣品中檢測為炎癥白細(xì)胞的浸潤)，該慢性炎癥可導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化。通常，通過觀測諸如轉(zhuǎn)氨酶ALT和AST等作為肝細(xì)胞損傷指標(biāo)的肝特定酶的血清水平的升高，以及通過包括疲勞和肝區(qū)疼痛在內(nèi)的癥狀的表現(xiàn)，可檢測脂肪肝疾病，雖然確診通常需要迸行活組織切片檢查。預(yù)期的益處是肝部炎癥的緩解和脂肪含量的減少，導(dǎo)致NASH向肝纖維化和肝硬化發(fā)展的衰減、停止或逆轉(zhuǎn)。藥物組合物本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述組合物包含此處所述的生物活性劑和可藥用的載體。本發(fā)明的藥物組合物的進一步的實施方式包含上述生物活性劑的任何一個實施方式。為了避免不必要的冗余，對各活性劑和活性劑組不進行重復(fù)，但如同對其進行重復(fù)一樣，它們都包含在本說明書的藥物組合物中。優(yōu)選的是所述組合物適于口服，例如是片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬膠囊或軟膠囊、溶液、乳狀液或懸浮液形式。所述口服組合物通常包含1mg400mg的該活性劑。這樣便于患者每天吞服一個或兩個片劑、包衣片劑、糖衣丸或膠囊。然而，也可將所述組合物改成用于通過全身用藥的任何其他常規(guī)方式進行給藥，包括直腸給藥(例如栓劑形式)、胃腸外給藥(例如注射溶液的形式)或鼻腔給藥?？衫盟帉W(xué)上無活性的、無機或有機載體對所述生物活性劑進行加工以制備藥物組合物。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬膠囊用的所述載體。合適的軟膠囊用載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性成分的性質(zhì)，在軟膠囊的情況下除了軟明膠本身之外通常不需要載體。合適的溶液劑和糖漿劑制備用載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。合適的栓劑用載體是，例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，所述藥物組合物可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物、包衣劑或抗氧化劑。所述藥物組合物還可包含其他有治療價值的物質(zhì)，特別是作用機理與本發(fā)明的化合物的起效機理不同的那些抗糖尿病藥物或降血脂藥物?？稍趩我恢苿┲信c本發(fā)明的化合物有利地結(jié)合的藥物包括但不局限于諸如二甲雙胍等雙胍類藥物；諸如磺酰脲胰島素釋放劑格列本脲和其他磺酰脲胰島素釋放劑等胰島素釋放劑；諸如"他汀"HMG-CoA還原酶抑制劑等降膽固醇用藥物，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀；諸如氯貝丁酯和吉非羅齊等PPAR-(X激動劑；諸如噻唑烷二酮(例如羅格列酮和吡格列酮)等PPAR-Y激動劑；諸如阿卡波糖等a-糖苷酶抑制劑(能抑制淀粉消化)；和諸如瑞格列奈等膳食胰島素釋放劑。在單一制劑中與本發(fā)明的化合物組合使用的互補藥劑的量與標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐中所用的劑量一致。某些代表性化合物的公認(rèn)安全有效的劑量范圍如上所述。通過參考下述實施例將更好地理解本發(fā)明，此處所述的實施例對本發(fā)明進行描述而不限制本發(fā)明。化學(xué)合成實施例實施例12-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基乙酸步驟A:3-羥基苯乙酸乙酯的制備將3-羥基苯乙酸(25g,164.31mmol)和一水合對甲苯磺酸(3.49g，18.3mmol)在無水乙醇(250ml)中的溶液回流4小時，或者回流到所有起始原料耗盡為止。然后將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。用Na2S04干燥有機層，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(己烷:乙酸乙酯=2:1)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。JHNMR(270麗z，CDC13):1.2(t,3H);3.5(s,2H);4.1(q，2H);6.6-7.2(m，4H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸乙酯的制備將2，6-二甲基節(jié)醇(5.25g,38.6mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD,8.49g,42mmol)在THF(30ml)和DMF(13ml)中的溶液逐滴添加到3-羥基苯基乙酸乙酯(步驟A，6.66g，37mmol)和三苯基膦(llg，42mmol)在THF(100ml)中的溶液中。將所述反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時，用乙醚稀釋并用水洗滌。用Na2S04干燥有機層，過濾，濃縮，并用通過在硅膠柱上進行快速層析(己烷:乙酸乙酯4:1)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.2(t,3H);2.4(s，6H);3.5(s，2H);4.1(q,2H);5.1(s，2H);6.9(m,2H);7.15-7.35(m，5H)。步驟C:2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基乙酸乙酯的制備在-68°C向干燥氬氣氛圍下的攪拌中的3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基乙酸乙酯(步驟B,4g,13.6mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，17.45ml，17.4mmol)，將所得橙色溶液在低溫攪拌30分鐘，然后添加CH31(5.71g，40.26mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢升溫到室溫，并攪拌15小時。用冰終止反應(yīng)，并用EtOAc萃取所述產(chǎn)物(兩次)，用鹽水洗滌有機相，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(己烷:乙醚5:1)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。JHNMR(270MHz,CDC13):1.2(t,3H);1.5(t,3H);2.4(s，6H);3.7(m,1H);4.1(q，2H);5.0(s，2H);6.9(m,2H);7.15-7.35(m,5H)。步驟D:2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基乙酸的制備在室溫向攪拌中的2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基乙酸乙酯(步驟C,3g,9.6mmol)在無水乙醇(60ml)中的溶液添加INNaOH(20ml)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，用1NHC1酸化到pH3.5-4.0，并濃縮。將殘余物吸收到氯仿中，并用1NHC1、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(氯仿:甲醇95:5，摻有乙酸)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.5(t,3H);2.4(s，6H);3.7(m，1H);5.0(s，2H);6.9(m，2H);7.15-7.35(m，5H)。2-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-乙基乙酸步驟A:3-羥基苯基乙酸乙酯的制備采用實施例1步驟A的方法得到目標(biāo)化合物。JH薩R(270MHz，CDC13):1.2(t，3H);3.5(s，2H);4.1(q,2H);6.6-7.2(m,4H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-苯基乙酸乙酯的制備采用實施例1步驟B的方法得到目標(biāo)化合物。畫R(270MHz,CDC13):1.2(t,3H);2.4(s，6H);3.5(s，2H);4.1(q,2H);5.1(s，2H);6.9(m，2H);7.15-7.35(m,5H)。步驟C:2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-乙基乙酸乙酯的制備在-78°C向干燥氬氣氛圍下的攪拌中的3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸乙酯(步驟B，4.84g，16.2mmol)在干燥THF(60ml)和HMPA(15ml)中的溶液逐滴添加LDA(2M的THF溶液，25ml，48.72mmol)，并將所得橙色溶液在低溫攪拌30分鐘，然后添加CH3CH2I(10.13g，64.96mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢升溫到室溫，并攪拌15小時。用檸檬酸水溶液終止反應(yīng)，并用EtOAc萃取所述產(chǎn)物(兩次)，用鹽水洗滌有機相，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(己垸:乙酸乙酯4:1)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。'HNMR(270MHz,CDC13):.9(t,3H);1.2(t,3H);1.8(m，1H);2.1(m,實施例21H);2.4(s，6H);3.4(t,1H);4.1(q,2H);5.0(s，2H);6.9(m，2H);7.15-7.30(m,5H)。步驟D:2-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-乙基乙酸的制備在室溫向攪拌中的2-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-乙基乙酸乙酯(步驟C,3.26g,10.0mmol)在無水乙醇(60ml)中的溶液添加1NNaOH(20ml)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，用1NHC1酸化，并濃縮。將殘余物吸收到氯仿中，并用1NHC1、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(氯仿:甲醇95:5,摻有乙酸)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。NMR(270MHz,CDC13):.9(t，3H);1.8(m，1H);2.1(m，1H);2.4(s，6H);3.4(t，1H);5.0(s,2H);6.9(m，2H);7.15-7.30(m,5H)。3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基丙酸步驟A:3-(3-羥基苯基)丙酸乙酯的制備將3-羥基苯基丙酸(25g,150.60mmol)和一水合對甲苯磺酸(3.80g,20mmol)在無水乙醇(250ml)中的溶液回流4小時，或者回流到所有的起始原料耗盡為止。將反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌。用Na2S04干燥有機相，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(己烷:乙酸乙酯2:1)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。麗R(270MHz，CDC13):1.2(t，3H);2.6(t,2H);2.8(t,2H);4.2(q,2H);6.7-6.8(m,3H);7.2(m，1H)。步驟B:3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙酸乙酯的制備在(TC將2,6-二甲基芐醇(7.71g,56.7mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD,11.36g，56.18mmol)在THF(30ml)和DMF(13ml)中的溶液逐滴添加到3-(3-羥基苯基)丙酸乙酉旨(步驟A，10.0g，51.5mmol)和三苯基膦實施例3(14.73g,56.18mmol)在THF(100ml)中的溶液中。將所述反應(yīng)混合物在相同溫度攪拌4小時，用乙醚稀釋并用水洗滌。用Na2S04干燥有機層，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(己垸:乙酸乙酯4:1)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。&NMR(270MHz,CDC13):1.2(t，3H);2.4(s，6H);2.6(t，2H);3.0(t，2H);4.2(q，2H);5.1(s,2H);6.8(m，3H);7.2-7.4(m，4H)。步驟C:3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯的制備在-6『C向干燥氬氣氛圍下的攪拌中的3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基乙酸乙酯(步驟B,4.53g,14.5mmol)在干燥THF(30ml)中的溶液逐滴添加LiHMDS(1M的THF溶液，21.77ml，21.77mmol)，將所得橙色溶液在低溫攪拌30分鐘，然后添加CH3I(20.60g，145.2mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢升溫到室溫，并攪拌15小時。用冰終止反應(yīng)，并用EtOAc萃取所述產(chǎn)物(兩次)，用鹽水洗滌有機相，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(己烷:乙醚5:1)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。&NMR(270MHz,CDC13):1.2(t,3H);1.5(t，3H);2.4(s，6H);2.51-2.58(m，1H);2.71(dd，1H);2.88(dd,1H);4.2(q，2H);5.1(s，2H);6.9(m,3H);7.2-7.4(m,4H)。步驟D:3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基丙酸的制備在室溫向攪拌中的3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯(步驟C，1.61g,4.9mmol)在無水乙醇(25ml)中的溶液添加1NNaOH(10ml)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，用1NHC1酸化到pH3.5-4.0，并濃縮。將殘余物吸收到氯仿中，并用1NHC1、鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，濃縮，并通過在硅膠柱上進行快速層析(氯仿:甲醇95:5，摻有乙酸)來純化，從而得到目標(biāo)化合物。JH麗R(270MHz,CDC13):1.5(t，3H);2.4(s，6H);2.51-2.58(m，1H);2.71(dd，1H);2.88(dd,1H);5.1(s,2H);6.9(m,3H);7.2-7.4(m，4H)。對于下面所有的生物活性實施例，化合物CW根據(jù)化學(xué)合成實施例1制得。生物活性實施例實施例A:化合物CW在db/db小鼠中的抗糖尿病效果db/db小鼠在痩素(leptin)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面有缺陷，導(dǎo)致飲食過量、肥胖癥和糖尿病。此外，與C57BL/6J背景的ob/ob小鼠不同，C57BLKS背景的db/db小鼠的產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞衰竭，使得從高胰島素血癥(與外周胰島素抵抗有關(guān))發(fā)展成胰島素分泌不足引發(fā)的糖尿病。雄性肥胖型(db/db純合子)C57BL/Ksola小鼠，年齡為約八周，得自Jackson實驗室(巴爾港，緬因州)，將其隨機分成每組57只動物的多個組，以使組之間的體重(40g45g)和血糖水平(在已飼喂?fàn)顟B(tài)下^300mg/dl)相似；以雄性瘦型((11)/+雜合子)小鼠作為群組對照。小鼠到達后要進行最少7天的適應(yīng)。將所有動物保持在受控的溫度(23。C)、相對濕度(50±5%)和光照(7:0019:00)下，并允許其自由攝取標(biāo)準(zhǔn)食物(FormulabDiet5008，QualityLabProducts,Elkridge，馬里蘭州)和水。小鼠每天攝入口服劑量的賦形劑或化合物CW，持續(xù)兩周。在治療期結(jié)束時，從后眼框(retro-orbitalsinus)將100pl靜脈血抽入肝素化的毛細(xì)管中用于血清化學(xué)分析。在采血時小鼠處于已飼喂?fàn)顟B(tài)。每天口服劑量給藥兩周后，化合物CW引起明顯的血糖降低(表1)。同樣，化合物CW降低了血清甘油三酯(表2)。表1:化合物CW在II型糖尿病的db/db小鼠模型中對血糖的效果<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>*與賦形劑-對照相比有顯著性(p<0.05)差異表2:化合物CW在db/db小鼠中對血清甘油三酯的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>為了測試化合物CW對PPARoc的活性，采用了反式激活檢驗。反式激活檢驗利用核受體的組合域結(jié)構(gòu)(modulardomainstructure)。制備了人或小鼠PPAR配體結(jié)合域(PPAR-LBD)和酵母Gal4DNA結(jié)合域("激活子質(zhì)粒")間的融合蛋白。報告基因構(gòu)建物由順式結(jié)合熒光素酶報告子的Gal4DNA結(jié)合元件(bindingdement)組成。當(dāng)激動劑結(jié)合Gal4/PPAR-LBD時，融合蛋白結(jié)合報告基因上的所述Gal4DNA結(jié)合元件，導(dǎo)致螢火蟲熒光素酶基因的轉(zhuǎn)錄。熒光素酶在ATP依賴型反應(yīng)中將底物熒光素氧化；發(fā)光量是酶水平的直接量度，因此，是配體結(jié)合PPAR-LBD的活性的直接量度。激活子表達質(zhì)粒包含與人PPARa配體結(jié)合域和鉸鏈域(3么167-468)融合的酵母GAL4DNA-結(jié)合域。所用的報告子質(zhì)粒是pFRLuc，它具有在包含GAL4UAS的啟動子(Stratagene(LaJolla,加利福尼亞州))的控制下的螢火蟲熒光素酶基因。轉(zhuǎn)染前一天，在24孔板中以5><1042><105細(xì)胞/孔的密度接種細(xì)胞，密度取決于細(xì)胞類型。用Lipofectamine2000試劑(Invitrogen(Calsbad,加利福尼亞州》轉(zhuǎn)染細(xì)胞。將Lipofectamine2000(2.5pL/孑L)添加到裝有50Optimem培養(yǎng)基的管中。將質(zhì)粒DNA以4:3(報告子:激活子)的比例添加到第二個管中；在必要時，用適當(dāng)?shù)孽q魚精子DNA代替激活子表達質(zhì)粒，從而得到0.8|igDNA/孔的總量。將所述DNA添加到50|iLOptimem低血清培養(yǎng)基(不加入血清)中。將兩份溶液在室溫溫育5分鐘，然后合并。將合并的溶液在室溫再溫育30分鐘以形成脂質(zhì)體復(fù)合物。用PBS將細(xì)胞洗滌一次，并將100的轉(zhuǎn)染混合物添加到每個孔中。在37。C、5。/。C02的培養(yǎng)箱中將板溫育約4小時，然后吸取轉(zhuǎn)染混合物，并用新鮮的伊格爾氏最低必需培養(yǎng)基(Eagle'sminimumessentialmedium)(已補入10%FBS和谷氨酰胺的EMEM(Cambrex(EastRutherford,新澤西州)，"完整EMEM")替換所述培養(yǎng)基。轉(zhuǎn)染24小時后，在完整EMEM培養(yǎng)基中用適當(dāng)?shù)幕衔锾幚硭霭?。處理?4小時，用PBS將所述細(xì)胞洗滌一次，并添加100^L/孔的報告子裂解緩沖液(Promega(麥迪遜，威斯康辛州))。在分析前將細(xì)胞冷凍/解凍一次。將約10pL裂解液添加到100pL的螢火蟲熒光素酶底物中。結(jié)果表明PN2069是人PPARa的局部激動劑(在相同的實驗中，陽性對照Wy-14,643達到約40,000RLU(相對發(fā)光單位)的最大活性)。參見圖1。權(quán)利要求1.一種生物活性劑在制備藥物方面的用途，所述藥物用于治療選自由胰島素抵抗綜合征、包括I型糖尿病和II型糖尿病的糖尿病和多囊卵巢綜合征組成的組中的疾病；或用于治療與糖尿病相關(guān)的動脈粥樣硬化、動脈硬化、肥胖癥、高血壓癥、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰爛或白內(nèi)障或者減少這些疾病的發(fā)展機會；或用于治療選自由高脂血癥、惡病質(zhì)和肥胖癥組成的組中的疾病；其中所述活性劑是下式化合物id="icf0001"file="S2006800420285C00011.gif"wi="130"he="27"top="103"left="38"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式I其中n是1或2；m和x之一是0，另一個是0、1、2、3或4；q是0或1；t是0或1；R2是具有1～3個碳原子的烷基；R3是氫、鹵素、具有1～3個碳原子的烷基或具有1～3個碳原子的烷氧基；R4和R5之一是具有1～3個碳原子的烷基，另一個是氫或具有1～3個碳原子的烷基；A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有3～6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價連接；而且R1是氫或具有1或2個碳原子的烷基；或者當(dāng)R1是氫時，所述生物活性劑是所述化合物的可藥用的鹽。2.如權(quán)利要求l所述的用途，其中，m和x之一是0，另一個是0、2或4。3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中，n是l;q是0;t是0;W是氫；而且A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的l個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基和全氟甲氧基。4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中，114和115之一是氫。5.如權(quán)利要求3所述的用途，其中，114和尺5各自獨立地是具有l(wèi)3個碳原子的烷基。6.如權(quán)利要求3所述的用途，其中，A是2,6-二甲基苯基。7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述生物活性劑選自由2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基乙酸、2-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-乙基乙酸和3-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基丙酸組成的組。8.如權(quán)利要求17任一項所述的用途，其中，將所述藥物配制用于口服。9.一種治療患有選自由胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化和動脈硬化組成的組中的疾病的哺乳動物對象的方法，所述方法包括給所述對象施用一定量的生物活性劑，其中，所述活性劑是下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中n是1或2;m和x之一是0，另一個是0、1、2、3或4;q是0或1;t是0或1;W是具有13個碳原子的烷基；W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷基或具有13個碳原子的烷氧基；114和RS之一是具有13個碳原子的烷基，另一個是氫或具有l(wèi)3個碳原子的烷基；A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有36個環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述環(huán)垸基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價連接；而且R1是氫或具有1或2個碳原子的垸基；或者當(dāng)R'是氫時，所述生物活性劑是所述化合物的可藥用的鹽。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，m和x之一是0，另一個是0、2或4。11.如權(quán)利要求IO所述的方法，其中，n是l;q是0;t是0;R3是氫；而且A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，W和RS之一是氫。13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，114和115各自獨立地是具有13個碳原子的烷基。14.如權(quán)利要求ll所述的方法，其中，A是2,6-二甲基苯基。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述生物活性劑選自由2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基乙酸、2-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-乙基乙酸和3-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基丙酸組成的組。16.如權(quán)利要求915任一項所述的方法，其中，所述對象是人。17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，以lmg/天400mg/天的量口服所述活性劑。18.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述疾病是胰島素抵抗綜合征或II型糖尿病。19.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述治療緩解糖尿病的癥狀或減少糖尿病癥狀的發(fā)展機會，其中所述癥狀選自由與糖尿病相關(guān)的動脈粥樣硬化、肥胖癥、高血壓、高脂血癥、脂肪肝疾病、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、足部潰爛和白內(nèi)障組成的組。20.—種藥物組合物，所述藥物組合物用于治療從由胰島素抵抗綜合征、糖尿病、多囊卵巢綜合征、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化組成的組選擇的疾病，并適合口服，所述藥物組合物包含可藥用的載體和1mg400mg的生物活性劑，其中所述活性劑是下式化合物-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>n是1或2;m和x之一是O，另一個是O、1、2、3或4;q是O或1;t是O或1;W是具有13個碳原子的垸基；W是氫、鹵素、具有13個碳原子的烷基或具有13個碳原子的烷氧基；114和RS之一是具有13個碳原子的垸基，另一個是氫或具有l(wèi)3個碳原子的垸基；A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的垸氧基和全氟甲氧基；或者A是具有36個環(huán)碳原子的環(huán)垸基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價連接；而且R1是氫或具有1或2個碳原子的烷基；或者當(dāng)R1是氫時，所述生物活性劑是所述化合物的可藥用的鹽。21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中，m和x之一是O，另一個是O、2或4。22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中，n是l;q是O;t是0;尺3是氫；而且A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中，W和RS之一是氫。24.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中，114和115各自獨立地是具有13個碳原子的垸基。25.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中，A是2，6-二甲基苯基。26.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中，所述生物活性劑選自由2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯萄-2-甲基乙酸、2-(3-(2，6-二甲基芐氧基傳基)-2-乙基乙酸和3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基丙酸組成的組。27.如權(quán)利要求2026任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是口服劑型。28.—種生物活性劑，其中，所述活性劑是下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>n是l或2;m和x之一是O，另一個是O、1、2、3或4;q是O或1;t是O或1;^是具有13個碳原子的烷基；W是氫、鹵素、具有13個碳原子的垸基或具有13個碳原子的烷氧基；W和RS之一是具有13個碳原子的垸基，另一個是氫或具有l(wèi)3個碳原子的垸基；A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1或2個碳原子的垸基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基；或者A是具有36個環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)垸基不具有取代基或者一個或兩個環(huán)碳獨立地被甲基或乙基單取代；或者A是具有1或2個選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與式I化合物的剩余部分共價連接；而且R1是氫或具有1或2個碳原子的烷基；或者當(dāng)R'是氫時，所述生物活性劑是所述化合物的可藥用的鹽。29.如權(quán)利要求28所述的生物活性劑，其中，m和x之一是0，另一個是0、2或4。30.如權(quán)利要求29所述的生物活性劑，其中，n是l;q是0;t是0;R3是氫；和A是不具有取代基的苯基或具有選自下述基團中的1個或2個基團作為取代基的苯基鹵素、具有1個或2個碳原子的烷基、全氟甲基、具有1或2個碳原子的烷氧基和全氟甲氧基。31.如權(quán)利要求30所述的生物活性劑，其中，W和RS之一是氫。32.如權(quán)利要求30所述的生物活性劑，其中，W和RS各自獨立地是具有13個碳原子的垸基。33.如權(quán)利要求30所述的生物活性劑，其中，A是2，6-二甲基苯基。34.如權(quán)利要求33所述的生物活性劑，其中，所述生物活性劑選自由2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基乙酸、2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2-乙基乙酸和3-(3-(2,6-二甲基芐氧基)苯基)-2-甲基丙酸組成的組。全文摘要本發(fā)明提供一種代謝紊亂治療用化合物。所述代謝紊亂治療用化合物如式(I)所示，其可用于治療諸如胰島素抵抗綜合征、糖尿病、高脂血癥、脂肪肝疾病、惡病質(zhì)、肥胖癥、動脈粥樣硬化和動脈硬化等各種代謝紊亂。文檔編號A61K31/195GK101304740SQ200680042028公開日2008年11月12日申請日期2006年11月9日優(yōu)先權(quán)日2005年11月9日發(fā)明者史蒂芬·D·沃帕,沙林·夏爾馬,費德爾·葉夫根尼耶維奇·羅曼特瑟夫,里德·W·馮博斯特爾申請人:維爾斯達醫(yī)療公司