專利名稱：嘌呤衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備N-9烷基化嘌呤衍生物的新方法。本發(fā)明特別涉及N-7烷基化的嘌呤衍生物重排成N-9烷基化嘌呤衍生物的重排反應(yīng)。
“核苷和核苷酸”，15(5)，981-994(1996)和WO 95／28402公開了抗病毒試劑9-(4-乙羧基-3-乙羧基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(famciclovir)和9-(4-羥基-3-羥基甲基丁-1-基)胍(penciclovir)的制備方法。據(jù)本方法，即溴三酯路線，2-氨基-6-氯嘌呤和3-溴丙烷-1，1，1-三羧酸三乙酯在堿存在下反應(yīng)形成2-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)乙基]-2-乙酯基丙二酸二乙酯。從該烷基化反應(yīng)中分離出的粗品接著在甲醇中和甲醇鈉反應(yīng)形成2-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-9-基)乙基]丙二酸二甲酯。產(chǎn)品經(jīng)結(jié)晶純化，然后連續(xù)以硼氫化鈉還原并且氧乙酰基化得到9-(4-乙酸基-3-乙酸基甲基丁基)-2-氨基-6-氯嘌呤。通過置于載體上的鈀催化劑氫化，法西洛維(famciclovir)直接由后面這個(gè)化合物制備。噴西洛維(penciclovir)從該化合物通過乙酸基的酸性水解來制備。
對(duì)法西洛維和噴西洛維而言本路線的缺點(diǎn)是和溴三酯試劑的初始烷基化反應(yīng)得到N-9和N-7異構(gòu)體的混合物。2-氨基-6-氯嘌呤是相當(dāng)貴的起始原料，并且由無用的N-7異構(gòu)體產(chǎn)生的廢物是不希望的。
EP-A-0352953公開了由溴三酯路線制備嘌呤衍生物的方法，其中通過轉(zhuǎn)化2-氨基-6-氯嘌呤成類似的6-碘，6-芐硫或6-(苯甲酰甲基甲基)硫化合物，產(chǎn)物N-9與N-7的比率得以提高。
雖然在制備法西洛維的溴三酯方法中，EP-A-0352953的方法有所改進(jìn)，但其缺點(diǎn)是N-7異構(gòu)體的量仍很可觀。而且需要將6-氯取代基轉(zhuǎn)化成6-碘，6-芐硫或6-(苯甲酰甲基甲基)硫的額外步驟。
共同未決申請(qǐng)GB 9807114．5公開了一種制備嘌呤衍生物的方法，其包括在鈀(O)催化劑和合適的配合體存在下，2-氨基-6-氯嘌呤同烯丙基衍生物反應(yīng)。此反應(yīng)影響嘌呤的N-烷基化，該反應(yīng)以合理的區(qū)域選擇性進(jìn)行，有利于N-9異構(gòu)體，然而，仍然需要優(yōu)化烷基化的選擇性使N-9異構(gòu)體比N-7更有利。
我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)了大大提高這種選擇性的實(shí)驗(yàn)條件。特別是我們發(fā)現(xiàn)了使N-7烷基化的嘌呤衍生物轉(zhuǎn)化成N-9烷基化類似物的重排方法。
因此，本發(fā)明提供了一種重排化合物(Ⅰ)形成化合物(Ⅱ)的方法 通式(Ⅰ)中R，R’分別選自氫和C1-12烷基；R1和R2分別選自氫，羥基，鹵素，碳酸C1-12烷基或芳基酯，氨基，單-或雙-C1-12烷基氨基，C1-12烷基或芳基酰氨基，C1-12烷基或芳基羰基，C1-12烷基或芳基羧基，C1-12烷基或芳基氨基甲?；?，C1-12烷基，C2-12鏈烯基，C2-12炔基，芳基，雜芳基，C1-12烷氧基，芳氧基，疊氮基，C1-12烷基或芳基硫基，C1-12烷基或芳基磺?；珻1-12烷基或芳基甲硅烷基，C1-12烷基或芳基磷酰基和磷酸酯基；通式(Ⅱ)中R，R’，R1和R2的定義同通式(Ⅰ)中的定義，該方法包括用鈀(O)催化劑和(二苯基膦基)nC1-6烷烴(其中n是1-6的整數(shù))來處理通式(Ⅰ)化合物。
R，R’，R1和R2任何一個(gè)，當(dāng)不是氫時(shí)，可以是被一個(gè)或多個(gè)分別選自羥基，鹵素，碳酸C1-12烷基或芳基酯，氨基，單-或雙-C1-12烷基氨基，C1-12烷基或芳基酰氨基，C1-12烷基或芳基羰基，C1-12烷基或芳基羧基，C1-12烷基或芳基氨基甲?；?，C1-12烷基，C1-12鏈烯基，C1-12炔基，芳基，雜芳基，C1-12烷氧基，芳氧基，疊氮基，C1-12烷基或芳基硫基，C1-12烷基或芳基磺?；?，C1-12烷基或芳基甲硅烷基，C1-12烷基或芳基磷?；土姿狨セ〈蛭慈〈幕鶊F(tuán)。
鈀(O)催化劑可以是二亞芐基鈀(O)催化劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，催化劑是三(二亞芐基)二鈀(O)催化劑，例如三(二亞芐基)二鈀(O)氯仿。
鈀(O)催化劑可以從鈀(Ⅱ)源如乙酸鈀就地形成，或作為另一種鈀(O)形式加入到反應(yīng)中，如四(三苯基膦)鈀(O)。
(二苯基膦)nC1-6烷烴配體優(yōu)選是雙(二苯基膦)C1-6烷烴如1，2-雙(二苯基膦)乙烷或1，3-雙(二苯基膦)丙烷。
本發(fā)明的重排反應(yīng)可以在約40～120℃的溫度范圍，優(yōu)選大約60～120℃，典型的是約80℃進(jìn)行。反應(yīng)在1～24小時(shí)內(nèi)完成，優(yōu)選1～12小時(shí)，典型的是4小時(shí)。
本發(fā)明的重排反應(yīng)可以在惰性溶劑中進(jìn)行。惰性溶劑可以選自二甲基甲酰胺(DMF)，二乙基甲酰胺，二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺水溶液。DMF較好。
反應(yīng)可以在惰性氣氛下進(jìn)行。可以使用任何合適的惰性氣體，優(yōu)選氬氣，尤其是反應(yīng)在惰性氣體流中進(jìn)行。
R1鹵素較好，典型的是氯。
R2氨基較好，氨基可以通過傳統(tǒng)的保護(hù)基團(tuán)如芐基，乙酰基或席夫堿來保護(hù)。
R和R’優(yōu)選分別為CH2OR3和CH2OR4，其中R3和R4分別選自C1-12烷基，芳基，C1-12烷基芳基，C1-12烷基甲硅烷基，芳基甲硅烷基和C1- 12烷基芳基甲硅烷基，或R3和R4合在一起形成環(huán)縮醛或縮酮。
這樣，通式(Ⅰ)的N-7上的側(cè)鏈較好的為式(Ⅲ)表示的4-烷氧基-3-烷氧基甲基丁-2-烯基 R3和R4分別選自芐基和C1-12烷基二苯基甲硅烷基，例如叔丁基二苯基甲硅烷基，然而優(yōu)選R3和R4連在一起形成通式(Ⅳ)表示的六元環(huán)縮醛或縮酮 其中R5和R6分別選自氫，C1-12烷基和芳基。較好的是R5和R6都是C1- 12烷基，更好的是R5和R6都是甲基。
這樣在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中通式(Ⅰ)表示的化合物重排成通式(Ⅱ)的化合物，按如下進(jìn)行 通式(Ⅰ)的化合物可以這樣加入反應(yīng)混合物。另外，通式(Ⅰ)的化合物可以由通式(Ⅴ)的化合物同通式(Ⅵ)的化合物在二鈀(O)催化劑和(二苯基膦)nC1-6烷烴存在下反應(yīng)就地生成。 通式(Ⅴ)中R1和R2的定義如通式(Ⅰ)，通式(Ⅵ)中Y是離去基團(tuán)，R和R’的定義如通式(Ⅰ)。
比較好的是，通式(Ⅴ)的化合物和通式(Ⅵ)的化合物在堿存在下反應(yīng)。堿可以選自碳酸鍶，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰，氟化鋰，氫化鋰，氫化鈉，氫氯化鈉，三乙胺，二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一碳-7-烯和1，1，3，3-四甲基胍。然而較好的是碳酸鍶。
通式為(Ⅵ)的各種化合物是新的，這樣根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供通式為(Ⅵ)的化合物 其中Y是離去基團(tuán)，R3和R4合起來形成環(huán)縮醛或縮酮。
通式(Ⅵ)比較好的一組化合物是通式(Ⅶ)表述的化合物 其中Y是離去基團(tuán)并且R5和R6分別選自氫，C1-12烷基和芳基。較好的是R5和R6都是C1-12烷基，更好的是R5和R6都是甲基。
可提及到的通式為(Ⅵ)的一個(gè)特別化合物是2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧雜-5-碳酸甲酯。
通式(Ⅵ)表示的化合物可以由通式為(Ⅷ)的化合物與乙烯基負(fù)碳離子反應(yīng)，然后把得到的醇鹽轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)Y， (Ⅷ)中R和R’按通式(Ⅰ)中的定義。乙烯基碳負(fù)離子可以是格氏試劑如溴化乙烯基鎂。乙烯基碳負(fù)離子對(duì)通式(Ⅷ)化合物的親核加成可以在惰性溶劑比如四氫呋喃中溫度低于約-60℃，尤其是約-78℃時(shí)進(jìn)行。
離去基團(tuán)可以選自碳酸C1-6。烷基或芳基酯比如碳酯甲酯或碳酸苯酯；C1-6羧基比如乙酸根或三氟乙酸根；或磷酸C1-6烷基酯比如磷酸二乙酯．但是碳酸C1-6烷基酯比較好，因?yàn)楫?dāng)與通式(Ⅴ)的化合物反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生揮發(fā)性的副產(chǎn)物．如果需要的話，可以通過例如以氯甲酸C1-6烷基酯比如氯甲酸甲酯迅速停止通式(Ⅷ)化合物和乙烯基碳負(fù)離子間的反應(yīng)來導(dǎo)入離去基團(tuán)．通過乙烯基碳負(fù)離子和通式為(Ⅷ)的化合物反應(yīng)形成的5-乙烯基-5-羥基中間體可以在離去基團(tuán)Y引入前分離。通式(Ⅵ)的化合物可以由已知的方法分離和純化。另外，化合物(Ⅵ)也可以不經(jīng)純化而以粗油態(tài)使用。
本發(fā)明的另一方面提供了制備通式為(Ⅸ)的化合物的方法 其中X是氫或羥基；并且R7和R8分別從氫和R9CO(R9是苯)，C1-12烷基或磷?；羞x擇。該方法包括根據(jù)上面定義的本發(fā)明的方法通式(Ⅰ)的化合物[其中R1和R2如通式(Ⅰ)中定義的，R和R’如通式(Ⅲ)中定義的分別是CH2OR3和CH2OR4]重排生成通式為(Ⅱ)的化合物；氫化通式(Ⅱ)的化合物；轉(zhuǎn)化-OR3和-OR4形成羥基基團(tuán)；如果必要再往下反應(yīng)(ⅰ)把得到的4-羥基-3-羥基甲基丁基上的一個(gè)或兩個(gè)羥基轉(zhuǎn)化成其中R7和R8代表R9CO的化合物；和／或(ⅱ)把R1轉(zhuǎn)化成X和R2轉(zhuǎn)化成NH2。
比較好的是R7和R8是氫或乙?；?。當(dāng)X是氫并且R7和R8都是乙?；鶗r(shí)，通式(Ⅸ)表示的化合物是法西洛維。當(dāng)X是羥基并且R7和R8都是氫時(shí)，通式(Ⅸ)表示的化合物是噴西洛維。
亞乙基部分的氫化可以在催化劑，尤其是鈀催化劑如鈀碳存在下通過通式(Ⅱ)的化合物氫化進(jìn)行。其他合適的催化劑是Pd／CaCO3和Pd(OH2)／C。氫化可以在溶劑中進(jìn)行，溶劑可以從烷基酯如乙酸乙酯，四氫呋喃和C1-6烷基醇比如甲醇或乙醇中選取。
反應(yīng)混合物中可任選地含有堿。堿可以從三乙胺，乙酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉水溶液和堿性氧化鋁中選擇。還可以用堿性離子交換樹脂。氫化可以在提高溫度和壓力或另外在室溫和常壓下進(jìn)行。象上面所提及的那樣，R1優(yōu)先選擇鹵素比如氯。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)重要方面，在堿性存在下，通式(Ⅱ)的化合物的氫化不但還原嘌呤環(huán)6位氯的部分(還原成氫)，而且還原雙鍵。對(duì)法西洛維來說，6-氯和亞乙基的一步還原反應(yīng)是一條極有利的合成路線。
如果需要，還原后的產(chǎn)品可以分離。沒有堿時(shí)，只有雙鍵被還原。6-氯基團(tuán)和-OR3和-OR4的順序水解得到噴西洛維。因此，是否選擇用堿，決定于合成法西洛維或噴西洛維。
-OR3和-OR4可以由熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人已知的任何適宜方法轉(zhuǎn)化成羥基，比如在EP 141927中描述的。
比較好的是環(huán)縮醛或縮酮用四氫呋喃／甲醇和鹽酸水解。其中R1和R2是芐基，接著氫化。
在本發(fā)明這個(gè)方面的一個(gè)特別優(yōu)選方案中，4-羥基-3-羥基甲基丁-1-基中的兩個(gè)羥基被乙?；?。熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的人已知的方便的?；椒ǘ伎墒褂?，比如在EP 182024中描述的方法，尤其是用乙酸酐。
如果沒有另外的說明，上面所提及的任何烷基基團(tuán)可以包括1-12個(gè)碳原子，較好的是1-6個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈或環(huán)狀。環(huán)烷基基團(tuán)尤其包括3-8個(gè)碳原子。任何烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或更多氟原子取代。鏈烯基和炔基基團(tuán)應(yīng)當(dāng)依此解釋。
任何上面所提及的芳香基團(tuán)優(yōu)選包括5-10個(gè)碳原子并且可以是單或雙環(huán)。合適的芳基包括苯基和萘基，尤其是苯基。
上面所提及的任何雜芳基優(yōu)選包括5-10碳原子，可以是單或雙環(huán)和包含從氧、氮和硫中選出的1，2或3個(gè)雜原子。
在本說明書中引用的所有出版物包括但并不僅限于專利和專利申請(qǐng)，合并在這里作為參考文獻(xiàn)，就好象每篇公開出版物被單獨(dú)特別指明并全面闡述后并入本文中。
下面僅僅是以實(shí)施例的方式具體說明本發(fā)明的方案。
2，2-二甲基-1，3-二氧雜-5-酮(38．0克)溶于250毫升四氫呋喃中，滴加到氬氣保護(hù)下保持溫度低于-60℃的1M溴化乙烯基鎂的四氫呋喃(700毫升)溶液中。反應(yīng)混合物冷到-78℃，在該溫度下攪拌30分鐘。75毫升氯甲酸甲酯滴加進(jìn)去，在溫?zé)岬绞覝厍埃没旌衔镉?78℃攪拌15分鐘。減壓除去溶劑。2×500ml乙酸乙酯加到殘余物中，每次加入后，蒸餾除去溶劑。殘余物在乙酸乙酯／乙烷(40∶60)中攪拌，得到的混合物通過一短的硅膠柱，柱子進(jìn)一步以乙酸乙酯／乙烷(40∶60)(2×1．0L)洗脫。合并后的流分濃縮成油。粗油由硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷／乙酸乙酯比例由90∶10增加到己烷／乙酸乙酯85∶15)，得到的目標(biāo)化合物是淡黃色的油(46克，73％產(chǎn)率)。1Hnmr(CDCL3)δ6．0(dd，1H，CH)；5．3(m，2H，CH2)；4．05(abq，4H，2xCH2)；3．75(s，3H，OCH3)；1．45(s，3H，CH3)；1．4(s，3H，CH3)。
2-氨基-6-氯嘌呤和2，2-二甲基-5-乙烯基-1，3-二氧雜-5-碳酸甲酯懸浮在DMF中，高真空脫氣15分鐘。向反應(yīng)物中加入碳酸鍶，1，2-雙(二苯基膦)乙烷[DIPHOS]和作為鈀(O)源的Pd2dba3．CHCl3。反應(yīng)物二次脫氣然后在60℃時(shí)氬氣流中攪拌過夜。反應(yīng)通過蒸發(fā)溶劑并且在甲醇中對(duì)殘余物結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(61％產(chǎn)率)。1Hnmr(DMSO-d6)δ8．1(s，1H，CH)；6．9(s，2H，NH2)；5．5(t，1H，CH)；4．6(d，2H，CH2)；4．5(s，2H，CH2)；4．2(s，2H，CH2)；1．3(s，6H，2xCH3)m．p．157-159℃。
5-[2-(2-氨基-6-氯嘌呤-7-基)]亞乙基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷懸浮于DMF中，高真空脫氣15分鐘。混合物中加入Pd2dba3．CHCl3和雙(二苯基膦)乙烷(DIPHOS)。反應(yīng)物二次脫氣，接著于80℃氬氣下攪拌過夜。5-[2-(2-氨基嘌呤-9-基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷的產(chǎn)率60％。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)化合物重排生成通式(Ⅱ)化合物的方法， 通式(Ⅰ)中R和R’分別選自氫和C1-12烷基；并且R1和R2分別選自氫，羥基，鹵素，碳酸C1-12烷基或芳基酯，氨基，單或雙C1-12烷基氨基，C1-12烷基或芳香酰氨基，C1-12烷基或芳香羰基，C1-12烷基或芳香羧基，C1-12烷基或芳基氨基甲?；?，C1-12烷基，C2-12鏈烯基，C2-12炔基，芳基，雜芳基，C1-12烷氧基，芳氧基，疊氮基，C1-12烷基或芳基硫基，C1-12烷基或芳基磺酰基，C1-12烷基或芳基甲硅烷基，C1-12烷基或芳基磷?；姿狨セ?。通式(Ⅱ)中，R，R’，R1和R2的定義同式(Ⅰ)中的定義，該方法包括用鈀(O)催化劑和(二苯基膦基)nC1-6烷烴(其中n是1-6的整數(shù))來處理化合物(Ⅰ)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1中要求的方法，其中催化劑是二亞芐基鈀(O)催化劑。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2中要求的方法，其中(二苯基膦)nC1-6烷烴是雙(二苯基磷)C1-6烷烴。
4．根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)要求的方法，其中重排反應(yīng)在約40～120℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
5．根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)要求的方法，其中重排是在惰性氣氛下惰性溶劑中進(jìn)行。
6．根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)要求的方法，其中R1是氯和R2是氨基。
7．據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)要求的方法，其中R和R’分別是CH2OR3和CH2OR4，其中R3和R4分別選自C1-12烷基，芳基，C1-12烷基芳基，C1-12烷基甲硅烷，芳基甲硅烷和C1-12烷基芳基甲硅烷，或者R3和R4合在一起形成環(huán)狀縮醛或縮酮。
8．根據(jù)權(quán)利要求7中要求的方法，其中R3和R4連在一起形成通式(Ⅳ)表示的六元環(huán)狀縮醛或縮酮 其中R5和R6分別從氫，C1-12烷基和芳基中選擇。
9．根據(jù)前面權(quán)利要求中任何一個(gè)要求的方法，其中，通式(Ⅰ)表示的化合物由通式(Ⅴ)表示的化合物和通式(Ⅵ)表示的化合物在鈀(O)催化劑和(二苯基膦)nC1-6烷烴存在下反應(yīng)就地制備 (Ⅴ)中R1和R2按權(quán)利要求1中定義的，(Ⅵ)中Y是離去基團(tuán)，并且R和R’按權(quán)利要求1中定義的。
10．通式(Ⅸ)表示的化合物的制備方法 其中X是氫或羥基，R7和R8分別選自氫和R9CO(R9是苯基)，C1-12烷基或磷酰基；該方法包括根據(jù)前面要求中任何一個(gè)方法，重排通式為(Ⅰ)的化合物(其中R1和R2的定義如權(quán)利要求1中的定義，R和R’分別是CH2OR3和CH2OR4)生成通式為(Ⅱ)的化合物；氫化通式為(Ⅱ)的化合物；轉(zhuǎn)化-OR3和-OR4形成兩個(gè)羥基；并且如果必要繼續(xù)反應(yīng)(ⅰ)轉(zhuǎn)化得到的4-羥基-3-羥基甲基丁基中一個(gè)或兩個(gè)羥基形成其中R7和R8代表R9CO的化合物；和／或(ⅱ)轉(zhuǎn)化R1成X和R2成NH2。
11．權(quán)利要求10的方法，其中通式(Ⅸ)的化合物是9-(4-乙酸基-3-乙酸基甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤(法西洛維)或9-(4-羥基-3-羥基甲基丁-1-基)胍(噴西洛維)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種重排通式為(Ⅰ)的化合物生成通式為(Ⅱ)的化合物的方法:通式(Ⅰ)中R,R’分別選自氫和C
文檔編號(hào)C07D473/18GK1294591SQ99804402
公開日2001年5月9日 申請(qǐng)日期1999年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月2日
發(fā)明者G·R·格恩, A·C·沙雷 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司