專利名稱：用于治療或預(yù)防代謝紊亂的α7nAChR激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防代謝紊亂的方法、用途和選擇性a 7nAChR激動劑化 合物。
背景技術(shù)：
許多患有胰島素耐受或2型糖尿病(T2DM)的患者經(jīng)常有幾種癥狀，所述癥狀被 統(tǒng)稱為X綜合征或代謝綜合征。代謝綜合征是使心血管疾病和糖尿病危險增加的醫(yī)學(xué)障 礙的組合。代謝綜合征影響多達(dá)25%的美國人口并具有各種其它的名稱，諸如(代謝)X 綜合征、胰島素耐受綜合征或Reaven綜合征。被診斷有代謝綜合征的患者典型地表現(xiàn)出 選自下組五種癥狀中的三種或更多種癥狀(1)腹部肥胖癥；(2)高甘油三酯血癥；(3)低 高密度脂蛋白膽固醇(低HDL) ； (4)高血壓；以及(5)空腹葡萄糖升高，其可以在2型糖尿 病的特征范圍內(nèi)。這些癥狀中的每一種都在最近出版的Third Report of the National CholesterolEducation Program Expert Panel on Detection,Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment PanelHI ^ ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH PublicationNo. 01-3670 中被定義，關(guān)于代謝 綜合征及其癥狀的定義，通過引用將其并入本申請。癥狀和特征包括2型糖尿病、胰島素抵 抗、高血壓、主要在腰部周圍的脂肪沉積、HDL降低、甘油三酯升高和尿酸水平升高。主要的 臨床問題是肥胖癥和糖尿病的高發(fā)病率，一種由過度肥胖引起的繼發(fā)于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的 病況。骨骼肌、肝臟和脂肪組織中的胰島素抵抗妨礙葡萄糖處理并導(dǎo)致游離脂肪酸釋放和 與代謝綜合征有關(guān)的特征性甘油三酯異常脂血癥。餐后葡萄糖水平升高以及最終空腹葡萄 糖水平升高導(dǎo)致代償性高胰島素血癥，一種引起胰島的3細(xì)胞肥大和最終衰竭以及明確 的2型糖尿病的狀態(tài)。National DiabetesFederation、世界衛(wèi)生組織、European Group for the Study of InsulinResistance(1999)以及National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel 111(2001)提出了不同的代謝綜合征的定量納入標(biāo)準(zhǔn)?；加写x綜 合征的患者，無論它們是否具有或發(fā)展了明顯的糖尿病，都具有增加的發(fā)展隨2型糖尿病 而發(fā)生的大血管和微血管并發(fā)癥的危險，諸如動脈粥樣硬化和冠心病。除了與糖尿病和代謝綜合征所經(jīng)歷的血糖過高之外，某些藥物治療可以弓|起類似 的癥狀性作用。他汀類，或者稱為3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制 劑，是有效的膽固醇合成抑制劑，被廣泛用于治療高膽固醇血癥。幾項研究證明了他汀類 在降低心血管發(fā)病率和死亡率方面的有利作用。然而，最近的臨床和臨床前研究證明，用他汀類進(jìn)行治療具有不希望的作用，包括提高血糖。參見例如，Ohmura等人，Acute Onset and Worsening of Diabetes Concurrent withAdministration of Statins， Endocrine Journal，52 :369_372，2005 ；Sasaki 等人，Statins :Beneficial or Adverse For Glucose metabolism(review), Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 13 :123-129，2006 ; Takano 等人，Influence of Statins on Glucose tolerance inPatients with Type II Diabetes mellitus， Journal of Atherosclerosis andThrombosis 13 :95_100，2006 ； 以及 Nakata 等人，Effects of StatinsOn the Adipocyte Maturation and Expression of Glucose Transporter 4 ；Implications in Glycemic Control， Diabetologia 49 1881-1892,2006。除了高血糖之外，流行病學(xué)研究的證據(jù)表明，長期用他汀類治療具有不希望的作 用，如增加阿爾茨海默病的危險。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)煙堿抑制在無血清培養(yǎng)基中培養(yǎng)的PC12細(xì)胞死 亡。此外，也已經(jīng)報告了選擇性^17受體激動劑3-(4)-二甲氨基(^111^1^11肚116八角楓堿 (DMAC)和nAChR(包括a 7亞型)活化劑，ABT-418產(chǎn)生細(xì)胞保護(hù)作用。最近還表明，煙堿 活化PC12細(xì)胞中的生長促進(jìn)酶詹納斯(Jmus)激酶2(JAK2)，并且將這些細(xì)胞與JAK2特異 性抑制劑AG-490預(yù)培養(yǎng)阻斷了煙堿誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)性信號級聯(lián)的活化。關(guān)于相關(guān)疾病以及處理和預(yù)防的背景理解，通過引用將以下參考文獻(xiàn)并入本申 請Banes AK.Shaw S.Jenkins J.Redd H.AmiriF.Pollock DM禾口Marrero MB，Angiotensin II blockade preventshyperglycemia-induced activation of JAK and STAT proteins in diabeticrat kidney glomerul, Am J Physiol Renal Physiol 286 :F653_F659，2004 ; Bartholomeusz C、Itamochi H、Yuan LX、Esteva FJ、WoodCG、Terakawa N、Hung MC 禾口 Ueno NT， Bcl-2 antisenseoligonucleotide overcomes resistance to E1A gene therapy in a lowHER2-expressing ovarian cancer xenograft model， Cancer Res 65 :8406_8413， 2005 ；Cho-Chung YS、Park YG 禾口 Lee YN，Oligonucleotides as transcription factor decoys,Curr Opin Mol Therl :386_392，1999 ；Danesh FR、Sadeghi MM.Amro N、PhilipsC、 Zeng L、 Lin S、 Sahai A 禾口 Kanwar YS,3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors prevent highglucose-induced proliferation of mesangial cells via modulation of RhoGTPase/p21 signaling pathway Implications for diabetic nephropathy, Proc Natl Acad Sci U S A 99 8301-8305 2002 ；de Fiebre CM. 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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面包括治療或預(yù)防代謝紊亂的方法，該方法包括給予選擇性 a 7nAChR激動劑。本發(fā)明的另一個方面包括治療或預(yù)防由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，該 方法包括給予選擇性a7nAChR激動劑。在一個實施方案中，所述a7nAChR激動劑是化合物A、化合物B或化合物C，或其藥 學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述a7nAChR激動劑是化合物C或其藥學(xué)上可接受 的鹽。在一個實施方案中，所述代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征、動脈 粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。在另外的實施方案中，所述高血糖癥是他汀 類治療的結(jié)果。在一個實施方案中，所述由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是他汀類治療的結(jié)果。本發(fā)明的一個方面是治療或預(yù)防代謝紊亂的方法，該方法包括給予 或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述代謝紊亂是I型糖尿病、II型 糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。在一個實施方案 中，日劑量為約0. 001毫克/千克至約3. 0毫克/千克。本發(fā)明的一個方面是選擇性a 7nAChR激動劑在制備用于治療或預(yù)防代謝紊亂的 藥物中的用途。另一個方面是選擇性a 7nAChR激動劑在制備用于治療或預(yù)防由藥物誘導(dǎo)的中樞 神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述a7nAChR激動劑是化合物A、化合物B或化合物C，或其藥 學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述a7nAChR激動劑是化合物C或其藥學(xué)上可接受 的鹽。在一個實施方案中，所述代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征、動脈 粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。在一個實施方案中，所述高血糖癥是他汀類治療的結(jié)果。在一個實施方案中，所述 由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是他汀類治療的結(jié)果。本發(fā)明的另一個方面是化合物C或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防 代謝紊亂的藥物中的用途

在一個實施方案中，所述代謝紊
亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或 多種。在一個實施方案中，日劑量是約0. 001毫克/千克至約3. 0毫克/千克。本發(fā)明的另一個方面是選擇性a 7nAChR激動劑化合物，其用于治療或預(yù)防代謝 紊亂。本發(fā)明的另一個方面是選擇性a 7nAChR激動劑化合物，其用于治療或預(yù)防由藥 物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。在一個實施方案中，所述a7nAChR激動劑是化合物A、化合物B或化合物C，或其藥 學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述a7nAChR激動劑是化合物C或其藥學(xué)上可接受 的鹽。在一個實施方案中，所述代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征、動脈 粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。在一個實施方案中，所述高血糖癥是他汀類治療的結(jié)果。在一個實施方案中，所述 由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是他汀類治療的結(jié)果。本發(fā)明的另一個方面是選擇性a 7nAChR激動劑化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防代謝紊亂。在一個實施方案中，所述代 謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征、動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一 種或多種。在一個實施方案中，日劑量為約0. 001毫克/千克至約3. 0毫克/千克。本發(fā)明的范圍包括本申請中所述的各方面、實施方案和優(yōu)選的組合。


附圖描述了根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案和本發(fā)明的示例性方面獲得的結(jié)果，但是 不應(yīng)被解釋為限制性的。
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圖1是顯示化合物A對肥胖db/db小鼠體重的影響的圖示。圖2是顯示化合物A對肥胖db/db小鼠血漿葡萄糖的影響的圖示。圖3是顯示化合物A對肥胖db/db小鼠食物消耗的影響的圖示。圖4是顯示化合物A對肥胖db/db小鼠體重的影響的圖示。圖5是顯示化合物A對肥胖db/db小鼠葡萄糖水平的影響的圖示。圖6是顯示JAK2酪氨酸磷酸化抑制劑AG-490部分抑制化合物A對肥胖db/db小 鼠食物消耗的影響的圖示。AG-490是一種已知的JAK2酪氨酸磷酸化抑制劑，部分抑制化合 物A的效果。圖7A和7B是顯示在化合物A存在或不存在下，在小鼠中JAK2功能喪失對多次低 劑量(MLDS)STZ誘導(dǎo)的糖尿病(空腹血糖)的影響的圖示。圖8A和8B是顯示在化合物A存在或不存在下，在小鼠中JAK2功能喪失對多次低 劑量(MLDS)STZ誘導(dǎo)的HbAlc增加的影響的圖示。圖9A和9B是顯示在化合物A存在或不存在下，在小鼠中JAK2功能喪失對多次低 劑量(MLDS)STZ誘導(dǎo)的血漿胰島素降低的影響的圖示。圖10A和10B是顯示在化合物A存在或不存在下，在小鼠中JAK2功能喪失對多次 低劑量(MLDS) STZ誘導(dǎo)的血漿TNF(增加的影響的圖示。圖11是顯示化合物B對db/db小鼠食物消耗的影響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過 處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且表示為單位為克/天的食物消耗。肥胖小鼠顯示食物消 耗顯著增加(*P <0.01)，其被化合物B處理顯著抑制(+P<0.01)。圖12是顯示化合物B對db/db小鼠體重的影響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過處理 的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且表示為單位為克的體重。肥胖小鼠顯示體重顯著增加rp
<0. 01)，其被化合物B處理顯著抑制(+P < 0. 01)。圖13是顯示化合物B對db/db小鼠血漿血糖(BG)的影響的圖示。結(jié)果代表八 只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠顯示BG顯著增加(*P
<0. 01)，其被化合物B處理顯著抑制(+P < 0. 01)。圖14是顯示化合物B對db/db小鼠血漿甘油三酯(TG)的影響的圖示。結(jié)果代表 八只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠顯示血漿TG顯著增加 (* P < 0. 01)，其被化合物B處理顯著抑制(+P < 0. 01)。圖15是顯示化合物B對db/db小鼠血漿糖基化血紅蛋白(Hblac)的影響的圖示。 結(jié)果代表五只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以％表示。肥胖小鼠顯示血漿HbAlc 顯著增加(*P <0.01)，其被化合物B處理顯著抑制(+P<0.01)。圖16是顯示化合物B對db/db小鼠血漿TNF a的影響的圖示。結(jié)果代表五只經(jīng) 過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以pg/ml表示。肥胖小鼠顯示TNFa顯著增加(*P
<0. 01)，其被化合物B處理顯著抑制(+P < 0. 01)。圖17是顯示化合物B對db/db小鼠葡萄糖耐量試驗(GTT)的影響的圖示。結(jié)果 代表四只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠顯示葡萄糖水平 顯著增加(*P <0.01)，其被化合物B處理顯著抑制(+P<0.01)。圖18是顯示辛伐他汀(被統(tǒng)稱為“他汀類”)和化合物A對db/db小鼠體重的影 響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且表示為單位為克的體重。肥胖小鼠顯示體重顯著增加(*P< 0.01)，其被化合物A顯著抑制(+P<0.01)。單獨的辛 伐他汀不顯著抑制體重增加(#P > 0. 05)。然而，辛伐他汀和化合物A的組合與單獨的辛伐 他汀相比對降低體重有顯著影響< 0. 01)。圖19是顯示辛伐他汀(被統(tǒng)稱為“他汀類”)和化合物A對db/db小鼠食物消耗 的影響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且表示為單位為克/天 的食物消耗。肥胖小鼠顯示食物消耗顯著增加rp< 0.01)，其被化合物A顯著抑制(+P < 0. 01)。單獨的辛伐他汀不顯著抑制食物消耗增加(#P > 0. 05)。然而，辛伐他汀和化合 物A的組合與單獨的辛伐他汀相比具有顯著影響P < 0. 01)。圖20是顯示辛伐他汀(被統(tǒng)稱為“他汀類”)和化合物A對db/db小鼠Hblac的 影響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以糖基化血紅蛋白％ (Hblac% )表示。肥胖小鼠顯示著增加(* P < 0. 01)，其被化合物A顯著抑制 (+P < 0. 01)。單獨的辛伐他汀不降低Hblac%水平。另一方面，其顯著增加恥1%%水平 (++P < 0. 01)超過單獨用介質(zhì)處理的肥胖小鼠。辛伐他汀和化合物A的組合當(dāng)與肥胖(* *P<0.01)和肥胖+辛伐他汀(#P <0.01)相比時顯著降低Hblac%水平。圖21是顯示辛伐他汀(被統(tǒng)稱為“他汀類”)和化合物A對db/db小鼠血漿血糖 (BG)的影響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以mg/dL表示。 肥胖小鼠顯示BG顯著增加(*P< 0.01)，其被化合物A顯著抑制(+P<0.01)。單獨的辛 伐他汀顯著增加BG水平(++P<0.01)超過單獨用介質(zhì)處理的肥胖小鼠。然而，辛伐他汀 和化合物A的組合當(dāng)與肥胖r*P<0.01)和肥胖+辛伐他汀(#P<0.01)相比時顯著降 低BG水平。圖22A和22B是辛伐他汀(被統(tǒng)稱為“他汀類”)和化合物A對db/db小鼠的胰島 素抵抗葡萄糖耐量試驗的影響的圖示。圖23是顯示辛伐他汀(被統(tǒng)稱為“他汀類”)和化合物A對db/db小鼠血漿甘油 三酯(TG)的影響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以mg/dL表 示。肥胖小鼠顯示TG顯著增加(*P< 0.01)，其被化合物A顯著抑制(+P<0.01)。單獨 的辛伐他汀不顯著降低TG水平(++P > 0. 01)超過單獨用介質(zhì)處理的肥胖小鼠。然而，辛 伐他汀和化合物A的組合當(dāng)與肥胖r*P<0.01)和肥胖+辛伐他汀(#P<0.01)相比時 顯著降低TG水平。圖24是顯示辛伐他汀(被統(tǒng)稱為“他汀類”)和化合物A對db/db小鼠血漿膽固 醇(Choi)的影響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以mg/dL表 示。肥胖小鼠顯示Choi顯著增加(*P< 0.01)，其被化合物A顯著抑制(+P<0.01)。單 獨的辛伐他汀也顯著降低Choi水平(++P > 0. 01)超過單獨用介質(zhì)處理的肥胖小鼠。辛伐 他汀和化合物A的組合當(dāng)與肥胖相比時也顯著降低Choi水平r*P<0.01)。然而，在化 合物A+辛伐他汀與單獨的辛伐他汀之間沒有顯著差別(#P > 0. 05)。圖25是顯示辛伐他汀(被統(tǒng)稱為“他汀類”)和化合物A對db/db小鼠血漿TNF a 的影響的圖示。結(jié)果代表八只經(jīng)過處理的小鼠的平均數(shù)+/-SEM并且以pg/ml表示。肥胖 小鼠顯示TNFa顯著增加(*P< 0.01)，其被化合物A顯著抑制(+P < 0. 01)。單獨的辛 伐他汀不顯著抑制TNF a的增加(#P > 0. 05)。然而，辛伐他汀和化合物A的組合在降低 TNFA水平中具有顯著作用(〃P<0.01)。
圖26A是使用流式細(xì)胞術(shù)鑒定海馬祖細(xì)胞的圖解。圖26B是抗抑郁劑對小鼠中海馬祖細(xì)胞增殖的影響的圖示。圖27是化合物A對海馬祖細(xì)胞增殖的影響的圖示。圖28是說明小膠質(zhì)細(xì)胞增殖試驗的圖示。圖29是煙堿、化合物D、化合物E和化合物A對由LPS誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥模型中的小 膠質(zhì)細(xì)胞增殖的影響的圖示。圖30是顯示辛伐他汀對PC12細(xì)胞中由煙堿誘導(dǎo)的JAK2激活的影響的蛋白質(zhì)印 跡。將細(xì)胞用辛伐他汀(5yM)預(yù)處理24小時并在所顯示的時間用煙堿預(yù)處理。印記的方 法已有描述(參見，Shaw S.等人，J. Biol. Chem.，2002，作為參考并入本申請)。用辛伐他 汀對細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理顯著抑制在所示時間內(nèi)由煙堿誘導(dǎo)的JAK2激活。圖31是顯示辛伐他汀對PC12細(xì)胞中由煙堿誘導(dǎo)的對抗由A 3 -誘導(dǎo)的細(xì)胞編程 性死亡的神經(jīng)保護(hù)的影響的蛋白質(zhì)印跡。所述方法已有描述。聚-(ADP-核糖)聚合酶 (PARP)是經(jīng)歷細(xì)胞編程性死亡的細(xì)胞的標(biāo)記。PARP表達(dá)通過PC12細(xì)胞核提取物的蛋白質(zhì) 印記分析來確定。圖32是顯示10 ii M法呢基焦磷酸(FPP)和香葉基香葉基焦磷酸(GGPP)對PC12 細(xì)胞中由辛伐他汀誘導(dǎo)的細(xì)胞編程性死亡的影響的蛋白質(zhì)印跡。所述方法已有描述。圖33是顯示10 ii M法呢基焦磷酸(FPP)和香葉基香葉基焦磷酸(GGPP)對PC12 細(xì)胞中辛伐他汀對由煙堿誘導(dǎo)的R0S生成的阻斷的影響的圖示。圖34是顯示化合物C對db/db小鼠食物消耗的影響的圖示。圖示結(jié)果代表五只 經(jīng)過處理的小鼠/組的平均數(shù)士SEM并且表示為單位為克/天的食物消耗。肥胖小鼠顯示 食物消耗顯著增加超過瘦小鼠rp <0.01)，其被化合物C處理顯著抑制(+P<0.01)。由 于化合物C處理，在肥胖野生型小鼠和肥胖PTP-1B K0小鼠之間在食物消耗降低方面沒有 顯著差別(#P > 0. 05)。圖35是顯示化合物C對db/db小鼠體重的影響的圖示。圖示結(jié)果代表五只經(jīng)過處 理的小鼠/組的平均數(shù)士SEM并且表示為單位克的體重。肥胖小鼠顯示體重顯著增加CP <0.01)，其被化合物C處理顯著抑制(+P<0.01)。由于化合物C處理，在肥胖野生型小 鼠和肥胖PTP-1BK0小鼠之間沒有顯著差別(#P > 0. 05)。圖36是顯示化合物C對db/db小鼠血漿血糖(BG)影響的圖示。圖示結(jié)果代表五 只經(jīng)過處理的小鼠/組的平均數(shù)士SEM并且表示為單位為mg/dL的BG。肥胖小鼠顯示BG 顯著增加(*P <0.01)，其被化合物C處理顯著抑制(+P<0.01)。由于化合物C處理，在 肥胖野生型小鼠和肥胖PTP-1B K0小鼠之間沒有顯著差別(#P>0.05)。圖37是顯示化合物C對db/db小鼠血漿甘油三酯的影響的圖示。圖示結(jié)果代表 五只經(jīng)過處理的小鼠/組的平均數(shù)士SEM并且以mg/dL表示。在肥胖PTP-1B野生型小鼠 中，而非在肥胖PTP-1B K0小鼠中，肥胖小鼠顯示血漿TG顯著增加rP<0.01)，其被化合 物C處理顯著抑制(+P < 0. 01)。在經(jīng)過處理的肥胖野生型小鼠和經(jīng)過處理的肥胖PTP-1B K0小鼠之間，在血漿TG水平方面沒有顯著差別(#P < 0. 01)。圖38是顯示化合物C對db/db小鼠血漿糖基化血紅蛋白(Hblac)影響的圖示。 圖示結(jié)果代表五只經(jīng)過處理的小鼠/組的平均數(shù)士SEM并且以％表示。肥胖小鼠顯示血漿 Hblac顯著增加P < 0. 01)，其被化合物C處理顯著抑制(+P < 0. 01)。在肥胖PTP-1B野生型小鼠和肥胖PTP-1B K0小鼠之間，在血漿Hblac方面沒有顯著差別(#P > 0. 05)。圖39是顯示化合物C對db/db小鼠TNFa的影響的圖示。圖示結(jié)果代表五只經(jīng) 過處理的小鼠/組的平均數(shù)士 SEM并且以pg/mL表示。肥胖小鼠顯示TNFa顯著增加(*P <0.01)，其被化合物C處理顯著抑制(+P<0.01)。在肥胖野生型小鼠和肥胖PTP-1B K0 小鼠之間，在TNFa血漿水平之間沒有顯著差別(#P < 0. 01)。圖40是顯示化合物C對db/db小鼠PTP-1B野生型小鼠葡萄糖耐量試驗(GTT)的 影響的圖示。圖示結(jié)果代表四只經(jīng)過處理的小鼠/組的平均數(shù)士SEM并且以mg/dL表示。 肥胖小鼠顯示用化合物C處理時葡萄糖沉積顯著降低rP<0.01)。肥胖小鼠顯示沉積的 顯著增加(+P < 0. 01)。優(yōu)選方案的詳細(xì)說明本發(fā)明的一個方面包括a 7nAChR在調(diào)控牽涉代謝綜合征的關(guān)鍵生物途徑方面的 作用以及選擇性a 7nAChR激動劑作為治療該病況的新型治療手段的可能性。盡管a 7與 膽堿能炎性途徑有關(guān)，但是證據(jù)僅僅基于在推定的選擇性拮抗劑存在下非選擇性激動劑的 使用，其中的一些具有相當(dāng)差的藥物動力學(xué)或腦滲透性質(zhì)。因此，本發(fā)明的另一個方面包括 對a 7nAChR具有高選擇性的化合物(在下文中被定義和被稱為化合物A、B或C)?；衔顰是如下所示的(5-甲基4-[(25，31 )-2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜雙 環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]噻吩-2-甲酰胺) 化合物A，或其藥學(xué)上可接受的鹽。可理解，可替代的的命名規(guī)則提供了可替代的名稱。因 此，化合物A還可被稱為(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛 烷-3-基)-5_甲基噻吩-2-甲酰胺。這些命名規(guī)則不應(yīng)影響本發(fā)明的清楚性?；衔顱是如下所示的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基)-5- (2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺 化合物B，或其藥學(xué)上可接受的鹽?；衔顲是如下所示的(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
化合物C，或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本申請的研究中，提供了表明a 7-選擇性配體通過減輕體重、使葡萄糖水平正 常化、增加胰島素分泌、降低糖基化血紅蛋白、減少促炎細(xì)胞因子、減少甘油三酯和使胰島 素抵抗葡萄糖耐量試驗正?；种圃赿b/db小鼠中觀察到的代謝綜合征的證據(jù)。這些數(shù) 據(jù)顯示，a 7-選擇性配體可用于處理代謝綜合征(I型和II型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖 癥)。本發(fā)明的另一個方面提供了涉及a 7-選擇性配體與他汀類的共同給藥以便降低 他汀類的不需要的副作用(包括血糖增加)的方法和組合物。有關(guān)的他汀類包含阿托伐他 汀，西立伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他 汀和另外的他汀類，根據(jù)它們對HMG CoA還原酶的抑制而定義。盡管本申請中可能使用商 品名或通用名，但是它是指這些藥物產(chǎn)品中的基礎(chǔ)活性成分?；衔锔鶕?jù)本發(fā)明可使用的化合物是a 7NNR選擇性配體，其在本申請中以化合物A、B和 C為例進(jìn)行說明?；衔顰、B和C是在美國專利6，953，855(通過引用將其全文并入本申請)中所 描述的一大類化合物中的成員。美國專利6，953，855包括由式1表示的化合物。

式 1 在式1中，m和n各自可具有1或2的值，且p可具有1、2、3或4的值。在該式 中，X是氧或氮(S卩，NR' )，Y是氧或硫，且Z是氮(S卩，NR')、共價鍵或連接基類A，A選 自-CR' R〃 -、-CR' R〃 -CR' R〃 -、_CR' = CR'-和 _C2_，其中 R'禾口 R〃 的定義如下 文所述。當(dāng)Z是共價鍵或A時，X必須是氮。Ar是芳基，該芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基單 環(huán)芳基或稠合的多環(huán)芳基、未被取代或被取代；且Cy是未被取代的或被取代的5或6元雜 芳環(huán)。因此，本發(fā)明包括其中Ar通過含羰基的官能團(tuán)諸如酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫代酰胺、 硫代氨基甲酸酯或硫脲官能團(tuán)連接于氮雜雙環(huán)的化合物。另外，在酰胺和硫代酰胺官能團(tuán) 的情況下，Ar可直接連接于羰基(或硫代羰基)基團(tuán)或者可通過連接基A連接于羰基(或 硫代羰基)基團(tuán)。另外，本發(fā)明包括含有1-氮雜雙環(huán)的化合物，所述的1-氮雜雙環(huán)包含5 元、6元或7元環(huán)并具有總共7、8或9個環(huán)原子(例如，1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、1_氮雜 雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷、1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷和1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 2]壬烷)。在一個實施方案中，p的值是1，Cy是3-吡啶基或5_嘧啶基，X和Y是氧，且Z是 氮。在另一個實施方案中，P值的是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，X和Z是氮，且Y是氧。 在第三個實施方案中，P的值是l，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，X是氮，Y是氧，且Z是共價 鍵(在羰基和Ar之間)。在第四個實施方案中，p的值是1，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基， X是氮，Y是氧，且Z是A (在羰基和Ar之間的連接基類)。式1的化合物具有一個或多個不對稱碳并因此可以外消旋混合物、對映體和非對 映體的形式存在。在不對稱碳處的相對立體化學(xué)和絕對立體化學(xué)都是可變化的(例如，順 式或反式，R或S)。另外，一些化合物作為與碳_碳雙鍵有關(guān)的E和Z異構(gòu)體存在。所有這 些單獨的異構(gòu)化合物及其混合物也意在處于式1的范圍內(nèi)。在式1中使用的Ar (“芳基”)包括碳環(huán)芳環(huán)和雜環(huán)芳環(huán)、單環(huán)或稠合的多環(huán)，其中 芳環(huán)可為5或6元環(huán)。代表性的單環(huán)芳基包括但不限于苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶 基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基等等。稠合的多環(huán)芳基是 包含5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)作為稠環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個環(huán)的那些芳香基團(tuán)。代表性的稠 合的多環(huán)芳基包括萘、蒽、中氮茚、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并 噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩 噻嗪、吩噁嗪和奧。式1中使用的“Cy”基團(tuán)是5和6元環(huán)雜芳基。代表性的Cy基團(tuán)包括吡啶基、嘧 啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基等等， 其中優(yōu)選吡啶基。單獨地，Ar和Cy可為未被取代的或可被1、2或3個取代基取代，所述取代基為 諸如烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、鹵基 (例如，F(xiàn)、CI、Br 或 I)、-OR'、-NR' R〃、_CF3、-CN、_N02、_C2R'、_SR'、_N3、_C( = 0)NR' R〃、-NR' C( = 0)R〃、-C( = 0)R'、-C( = 0)0R'、-0C( = 0)R'、-0(CR' R〃 ) rC ( = 0) R ‘、-0 (CR ' R 〃)rNR 〃 C ( = 0) R ‘、-0 (CR ' R 〃 ) rNR “ S02R ‘、-0C ( = 0) NR' R〃、-NR' C( = 0)0 R〃、-S02R'、-S02NR' R〃 禾口 _NR' S02R〃，其中 R'禾口 R〃 單獨 是氫、Q-Q烷基(例如，直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選烷基，諸如甲基、乙基或異丙基)、環(huán) 烷基(例如，C3_8環(huán)烷基)、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基(諸如芐基)，且r是1-6的整數(shù)。R' 和R"還可組合形成環(huán)狀官能團(tuán)。 式1的化合物形成根據(jù)本發(fā)明可用的酸加成鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽的實例 包括無機(jī)酸加成鹽諸如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機(jī)酸加成鹽諸如乙酸 鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬 來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸形成的鹽諸如天 冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。所述鹽有時可為水合物或乙醇溶劑合物。
_ _ _ 2 2 2
匕曰
SU213141匕a 51S71匕BJ819101.na uls21.na 3141匕0 101010，10，10酯10，10，10酯10，10，11酯11酸”酯11，11酯
而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-3-聯(lián)苯基)氨基甲酸目曰，
而臺而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-4-甲基苯基)氨基甲阪目曰，
而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-4-聯(lián)苯基)氨基甲酸目曰，
而臺而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-2-氰基苯基)氨基甲阪目曰，
而臺而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-3-氰基苯基)氨基甲阪目曰，
而臺而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-4-氰基苯基)氨基甲阪目曰，
2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸 臘，
2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-4-二甲氨基苯基)氨基甲酸 臘，
田船而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-2-甲氧基苯基)氨基干阪目日，
田船而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-2-苯氧基苯基)氨基干阪目日，
2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-2-甲基硫基苯基)氨基甲酸 臘，
2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-2-苯基硫基苯基)氨基甲酸 臘，
田船而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-3-甲氧基苯基)氨基干阪目日，
田船而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-3-苯氧基苯基)氨基干阪目日，
2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-3-甲基硫基苯基)氨基甲酸 臘，
2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-3-苯基硫基苯基)氨基甲酸 臘，
田船而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-4-甲氧基苯基)氨基干阪目日，
田船而匕2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-4-苯氧基苯基)氨基干阪目日，
2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-4-甲基硫基苯基)氨基甲酸 臘，
2-(3-吡啶基甲基)_-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-4-苯基硫基苯基)氨
17基甲酸酯，2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基N-(2，4-二甲氧基苯基) 氨基甲酸酯，2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(2-噻吩基)氨基甲酸 酯，2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基N-(3-噻吩基)氨基甲酸 酯，2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基N_ (3_苯并噻吩基)氨基 甲酸酯，2_((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基N_(1_萘基)氨基甲酸酯， 和2_((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基N_(2_萘基)氨基甲酸酯。其它的代表性的式1的化合物包括N-苯基-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，^(4-氟苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，^(4-氯苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，^(4-溴苯苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基) 脲，^(3-氟苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，^(3-氯苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，^(3-溴苯苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基) 脲，^(2-氟苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲，N- (2-氯苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)脲，
N- (2-溴苯苯基)-N，- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N-(3，4-二氯苯基)-N’_ (2-((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N- (2-甲基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，^(2-聯(lián)苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，N- (3-甲基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，^(3-聯(lián)苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，N- (4-甲基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，^(4-聯(lián)苯基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，N- (2-氰基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，
N- (3-氰基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲， N- (4-氰基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N-(3_三氟甲基苯基)_N，_(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛-3-基)脲，N-(4_ 二甲氨基苯基)-N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛-3-基)脲，N- (2-甲氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N- (2-苯氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N-(2-甲基硫基苯基)_N’ -(2-((3_吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基)脲，N-(2_苯基硫基苯基)_N’ -(2-((3_吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基)脲，N- (3-甲氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N- (3-苯氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N-(3-甲基硫基苯基)_N’ -(2-((3_吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基)脲，N-(3-苯基硫基苯基)-N’ -(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛-3-基)脲，N- (4-甲氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N- (4-苯氧基苯基)-N’ - (2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 脲，N-(4-甲基硫基苯基)_N’ -(2-((3_吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基)脲，N-(4_苯基硫基苯基)_N’ -(2-((3_吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基)脲，N-(2，4_ 二甲氧基苯基)_N’ -(2-((3_吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛-3-基)脲，^(2-噻吩基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，^(3-噻吩基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲，^(3-苯并噻吩基)4’-(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基) 脲，N-(l_萘基)_N’ _(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)脲，
N-(2-萘基)_N’ -(2-((3-吡啶基)甲基)_1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)脲。
其它的代表性的式1的化合物包括
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-2-_氟苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-3-_氟苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-4-_氟苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-2-_氯苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-3-_氯苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-4-_氯苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-2--溴苯苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-3--溴苯苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-4--溴苯苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_-3-基)_-3，4_ 二氯苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-2--甲基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-3--甲基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-4--甲基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-2--苯基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-3--苯基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-4--苯基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-2--氰基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-3--氰基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-4--氰基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-3--三氟甲基苯甲酰妝，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-4--二甲氨基苯甲酰妝，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛--3-基)_-2-甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛--3-基)_-3-甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛--3-基)_-4-甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛--3-基)_-2-苯氧基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛--3-基)_-3-苯氧基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_-3-基)_-4-苯氧基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-2--甲基硫基苯甲酰妝，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-3--甲基硫基苯甲酰妝，
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[222]辛-3--基)-4--甲基硫基苯甲酰
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-2-苯基硫基苯甲酰妝，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-3-苯基硫基苯甲酰妝，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-4-苯基硫基苯甲酰妝，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-2，4-二甲氧基苯甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-5-溴苯煙酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-6-氯煙酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-5-苯基煙酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)呋喃-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)呋喃-3-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-5-溴苯噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)i甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5_甲基硫基噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)|甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-5_苯基硫基噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-5-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-3-溴苯噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3--基)_-3-氯噻吩-2-甲酰妝，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛一3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1-氮雜雙環(huán)[2. 2.2]辛-3-基)_5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1-氮雜雙環(huán)[2. 2.2]辛-3-基)_3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1-氮雜雙環(huán)[2. 2.2]辛-3-基)_3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛_■3-基)-4_乙?；?3-甲基-5-甲基硫基噻吩-2-甲酰胺，
N-(2-((3-吡啶基)甲基)_-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3--基)噻吩-3-甲酰胺，
N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)甲基吡咯_2_甲 酰胺，^(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)吡咯_3_甲酰胺，^(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)吲哚_2_甲酰胺，^(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)吲哚_3_甲酰胺，^(2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-1_甲基吲哚-3-甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)芐基吲哚_3_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_1H_苯并咪唑_2_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)異丙基_2_三氟 甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)異丙基_1H_苯并 三唑-5-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)苯并[b]噻吩_2_甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)苯并[b]噻吩_3_甲 酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰 胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲酰 胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)_3_甲基苯并呋喃-2-甲 酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)_5_硝基苯并呋喃-2-甲 酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)_5_甲氧基苯并呋 喃-2-甲酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)_7_甲氧基苯并呋 喃-2-甲酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)_7_乙氧基苯并呋 喃-2-甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_甲基_5_氯苯并呋 喃-2-甲酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)_6_溴苯苯并呋喃-2-甲 酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)~4~乙酰基_7_甲氧基 苯并呋喃-2-甲酰胺，
22
N-(2_((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-2_甲基苯并呋喃-4-甲 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)萘并[2，l_b]呋 喃-2-甲酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)萘甲酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)萘_2_甲酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_6_氨基萘_2_甲酰 胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_甲氧基萘_2_甲酰 胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_6_甲氧基萘_2_甲酰 胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-1_羥基萘-2-甲酰 胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-6-羥基萘-2-甲酰 胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_6_乙酰氧基萘_2_甲 酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰 胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_氟苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_ (4-甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-2_甲基-3-苯基 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(2_氟苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_甲基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_氟苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_甲基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(2_呋喃基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_ (2-甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3_溴苯苯基)丙-2-烯酰胺， N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_ (3-甲氧基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_羥基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(4_溴苯苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_氯苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_羥基苯基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_ (4-羥基_3_甲氧 基苯基)丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(2_噻吩基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_吡啶基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_聯(lián)苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_ (1_萘基)丙_2_烯 酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_噻吩基) 丙-2-烯酰胺，N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_ (4-異丙基苯基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3_甲基-3-苯基 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(3_呋喃基) 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-2_乙基-3-苯基 丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(2_吡啶基) 丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3，4-二甲基噻吩 并[2，3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺，N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3-(3_甲基噻 吩-2-基)丙-2-烯酰胺，N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)_3_ (2_萘基)丙_2_烯 酰胺，和
N-(2_((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-(4_甲基硫基苯 基)丙-2-烯酰胺。根據(jù)本發(fā)明可用的第二大類a 7NNR選擇性配體(參見美國專利申 請No. 11/465，914，公開號為2007 00197579A1 ；還參見國際申請公開本本W(wǎng)0 2007/024814A1 ；通過引用將所述文獻(xiàn)每一篇的全文并入本申請)由式2表示。在式2中，Y是氧或硫，且Z是氮(即，NR')或共價鍵。A不存在或是選自以下的 連接基類-CR' R〃 -、_CR' R〃 -CR' R〃 -、_CR' = CR'-和-C2-，其中 R'禾P R〃 的定 義如下文所述。Ar是芳基，該芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基、單環(huán)芳基或稠合的多環(huán)芳基、未 被取代或被取代；且Cy是未被取代的或被取代的5或6元雜芳環(huán)。因此，本發(fā)明包括其中 Ar在吡咯烷環(huán)的氮上通過含羰基的官能團(tuán)連接于二氮雜三環(huán)形成酰胺或脲官能團(tuán)的化合 物。Ar可直接連接于含羰基的官能團(tuán)或者可通過連接基A連接于含羰基的官能團(tuán)。此外， 本發(fā)明包括含有二氮雜三環(huán)的化合物，所述二氮雜三環(huán)包含1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷。式 2中所用的“含羰基的官能團(tuán)”是由式_C( = Y)-Z-表示的部分，其中Y和Z的定義如本申 請中所定義。在一個實施方案中，Cy是3-吡啶基或5_嘧啶基，Y是氧，Z是共價鍵且A不存在。 在另一個實施方案中，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，Y是氧，Z是氮且A不存在。在第三個 實施方案中，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，Y是氧，Z是共價鍵且A是連接基類。在第四個 實施方案中，Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基，Y是氧，Z是氮且A是連接基類。在氮雜環(huán)和氮雜雙環(huán)之間的連接可以用在該連接位置處的各種相對立體化學(xué)構(gòu) 型和絕對立體化學(xué)構(gòu)型(例如，順式或反式，R或S)中的任一種來表征。所述化合物具有 一個或多個不對稱碳并因此可以外消旋混合物、對映體和非對映體的形式存在。另外，一些 化合物作為與碳_碳雙鍵有關(guān)的E和Z異構(gòu)體存在。所有這些單獨的異構(gòu)化合物及其混合 物也意欲包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在式2中使用的Ar (“芳基”)包括碳環(huán)芳環(huán)和雜環(huán)芳環(huán)、單環(huán)和稠合的多環(huán)，其中 芳環(huán)可為5或6元環(huán)。代表性的單環(huán)芳基包括但不限于苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶 基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基等等。稠合的多環(huán)芳基是 包含5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)作為稠環(huán)系統(tǒng)中的一個或多個環(huán)的那些芳香基團(tuán)。代表性的稠 合的多環(huán)芳基包括萘、蒽、中氮茚、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并 噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩 噻嗪、吩噁嗪和奧。式2中使用的“Cy”基團(tuán)是5和6元環(huán)雜芳基。代表性的Cy基團(tuán)包括吡啶基、嘧
25啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基等等， 其中優(yōu)選吡啶基。 單獨地，Ar和Cy可為未被取代的或可被1、2或3個取代基取代，所述取代基為 諸如烷基、烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、鹵基 (例如，F(xiàn)、CI、Br 或 I)、-OR'、-NR' R〃、_CF3、-CN、_N02、_C2R'、_SR'、_N3、_C( = 0) NR' R〃、-NR' C( = 0)R〃、-C( = 0)R'、-C( = 0)0R'、-0C( = 0)R'、-0(CR' R〃 )
rC ( = 0) R ‘、-0 (CR ' R 〃 )rNR 〃 C ( = 0) R ‘、-0 (CR ' R 〃 ) rNR
S02R
、-0C( = 0)
NR' R〃 , -NR' C( = 0)0R〃 、一S02R' 、一S02NR' R〃 禾口 _NR' S02R〃 ，其中 R'禾口 R〃 單獨 是氫、Q-Q烷基(例如，直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選烷基，諸如甲基、乙基或異丙基)、環(huán) 烷基(例如，C3_8環(huán)烷基)、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基(諸如芐基)，且r是1-6的整數(shù)。R' 和R"還可組合形成環(huán)狀官能團(tuán)。 式2的化合物形成根據(jù)本發(fā)明可用的酸加成鹽。合適的藥學(xué)上可接受的鹽的實例 包括無機(jī)酸加成鹽諸如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機(jī)酸加成鹽諸如乙酸 鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬 來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸形成的鹽諸如天 冬氨酸鹽和谷氨酸鹽。所述鹽有時可為水合物或乙醇溶劑合物。+什什十十十]+什什,6>
院|—II—II—II—II—II—1> > >1—II—II—1> > > 2 *^>////\>666//\>666< | 6 6 6 6 6 6 ， ， ？ 6 6 6 ， ， f o
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3-甲氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>]十-
4-甲氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>]十-
5-(2-甲基硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷， 5-(3-甲基硫基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(4-甲基硫基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(2-苯基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(3-苯基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(4-苯基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(2-苯氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一 烷，5-(3-苯氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一 烷，5-(4-苯氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一 烷，5-(2-苯基硫基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(3-苯基硫基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(4-苯基硫基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(2-氰基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(3-氰基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(4-氰基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(2-三氟甲基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(3-三氟甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(4-三氟甲基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(2-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(3-二甲氨基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(2-乙炔基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一 烷，5-(3-乙炔基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] -j^一烷，5-(4-乙炔基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一 烷，5-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] -j^一 烷，5-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] 十一烷，5- (3，4，5-三甲氧基苯甲?；?~3~吡啶_3_基_1，5_ 二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] 十一烷，5-(萘-1-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] -j^一烷，5-(萘-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] -j^一烷，5-(噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一烷，5-(噻吩-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一烷，5-(呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] -j^一烷，5-(苯并噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一 烷，5-(苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一 烷，5-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)_3_吡啶_3_基_1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2.0<2，6>] i^一烷，和5-(1H-吲哚-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一焼。其它的代表性的式2的化合物包括5-(苯基乙?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] -j^一烷，5-( 二苯基乙?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] -j^一烷，5-(2-苯基丙?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] -j^一烷，和5-(3-苯基丙-2-烯酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一燒。其它的代表性的式2的化合物包括5-N-苯基氨基甲酰基-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(^(2_氟苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(^(3_氟苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(^(4_氟苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(^(2_氯苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(^(3_氯苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，
5-(^(4_氯苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5- (N- (2-溴苯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶_3_基_1，5_ 二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5- (N- (3-溴苯苯基)氨基甲?；?-3-吡啶_3_基_1，5_ 二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5- (N- (4-溴苯苯基)氨基甲?；?-3-吡啶_3_基_1，5_ 二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5-(^(2_碘苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5-(^(3_碘苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5-(^(4_碘苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5- (N- (2-甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶_3_基_1，5_ 二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5- (N- (3-甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶_3_基_1，5_ 二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5- (N- (4-甲基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶_3_基_1，5_ 二氮雜三環(huán) 6>] i^一烷，5-(N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基_1，5_ 二 [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(3-甲氧基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(4-甲氧基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(2-甲基硫基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(3-甲基硫基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(4-甲基硫基苯基)氨基甲酰基)_3_吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(2-苯基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(N-(3-苯基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(N-(4-苯基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，
5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2， 5. 2. 2. 0<2，
29
5-(N-(2-苯氧基苯基)氨基甲?；?-3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(3-苯氧基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(4-苯氧基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5- (N- (2-苯基硫基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶_3_基，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5- (N- (3-苯基硫基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶_3_基，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5- (N- (4-苯基硫基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5- 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(2-氰基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(N-(3-氰基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(N-(4-氰基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5- (N- (2-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5- 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5- (N- (3-三氟甲基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5- 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5- (N- (4-三氟甲基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5- 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5- (N- (2- 二甲氨基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5- 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5- (N- (3- 二甲氨基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5- 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5- (N- (4- 二甲氨基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5- 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(2-乙炔基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(3-乙炔基苯基)氨基甲酰基)_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N-(4-乙炔基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N_(3，4-二氯苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N_(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲?；?_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán)
在如上所示的位置上的5位氮是參與形成本申請中所述的酰胺、硫代酰胺、脲和 硫脲的氮。根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式3的化合物 在式3中，X是氧或氮(S卩，NR')，且Z是氮(S卩，NR' )、_CR' = CR'-或共價 鍵，條件是當(dāng)Z是-CR' =CR' _或共價鍵時，X必須是氮，并且進(jìn)一步的條件是X和Z不
31 i^一烷，5-(N_(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基)_3_吡啶_3_基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N_(l-萘基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，和5-(N-(2-萘基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>]
十一烷。其它的代表性的式2的化合物包括5-(N-芐基氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2，6>] —^一 燒，5-(N-(4-溴苯芐基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，5-(N-(4-甲氧基芐基)氨基甲酰基)_3_吡啶-3-基-1，5_ 二氮雜三環(huán) [5. 2. 2. 0<2，6>] i^一烷，5-(N_(l-苯基乙基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷，和5-(N-(二苯基甲基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2. 0<2， 6>] i^一烷。在這些化合物的每個化合物中，3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5. 2. 2.0<2，6>]
十一烷部分具有如下所示的結(jié)構(gòu)，其中提供了部分編號方案
同時是氮。Ar是芳基，該芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基、單環(huán)芳基或稠合的多環(huán)芳基、未被取 代或被取代；R'是氫、烷基(例如，直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選(^-(5烷基，諸如甲基、乙 基或異丙基)、芳基或芳基烷基(諸如芐基)。其中X是氧且Z是氮的化合物在例如PCT W0 97/30998和美國專利6，054, 464中 作為a 7選擇性配體被公開，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。其中X是氮且Z是共價鍵的化合物在例如以下文獻(xiàn)中作為a 7選擇性配體被 公開PCT W0 02/16355、WO 02/16356、WO 02/16358、WO 04/029050、WO 04/039366、 W0 04/052461、W0 07/038367 以及美國專利 6，486，172、美國專利 6，500，840、美國專利 6，599，916、美國專利7，001，914、美國專利7，067，515和美國專利7，176，198，通過引用將 所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。其中X是氮且Z是-CR' = CR'-的化合物在例如PCT W001/036417和美國專利 6，683，090中作為a 7選擇性配體被公開，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。根據(jù)通式3的具體實施方案包括以下化合物
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基)-5--苯基噻吩-2-甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基)-2--苯基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基)-5--苯基-1，3-噁唑-2-甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基)-5--苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(4-羥基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(-4-乙酰胺基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--苯氧基苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--芐基苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4-_(苯基硫烷基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-3--苯氧基苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--苯甲?；郊柞０罚?br> N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4-_(4_氟苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4-_(2_氟苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4-_(3_氟苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4-_(2_氯苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4-_(3_氯苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4-_(4_氯苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(3-氯苯基硫烷基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(3-氯苯基硫烷基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4--(4-氯苯基硫烷基)苯甲酰胺；
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛--3-基]_-4-(3-甲氧基苯基硫烷基)_苯甲酰胺
N-(3R)--氮雜雙環(huán)2.2.2辛-3-基]-4(2-甲氧基苯基硫烷基)_苯甲酰胺
N- (2-甲基-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)4_苯氧基苯甲酰胺；N-((3R)_1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-4-(卩比啶-3-基氧基)苯甲酰胺；N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3_基酯；N-(4_溴苯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-(3，4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-(4_氰基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-苯基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-3-基酯；N-(3_甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-苯基硫基氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3_基酯；N-(2_吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-(l_萘基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-苯基氨基甲酸(3R)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-苯基氨基甲酸(3S)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3_基酯；N-(間聯(lián)苯基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N-(3_喹啉基)氨基甲酸1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基酯；N- (1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)(E_3_苯基丙烯酰胺)；N- (1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基)(3_苯基丙烯酰胺)；及其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式4的化合物在式4中，Ar是芳基，該芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基、單環(huán)芳基或稠合的多環(huán)芳 基、未被取代或被取代；R是氫、CfQ烷基(例如，直鏈或支鏈的烷基，優(yōu)選Q-Q烷基，諸如 甲基、乙基或異丙基)、芳基或芳基烷基(諸如芐基)。這些化合物在例如以下文獻(xiàn)中作為a 7選擇性配體被公開PCTW0 03/018585、TO 03/018586、WO 03/022856、WO 03/070732、WO 03/072578、WO 04/039815 和 W0 04/052348 以及美國專利6，562，816，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。根據(jù)通式4的具體實施方案包括以下化合物N- (7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)_5_ 苯基噻吩 _2_ 甲酰胺(carbozamide)；N- (7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚_2_基)_5_ (2_吡啶基)噻吩_2_甲酰胺；N- (7-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基)_5_苯基呋喃_2_甲酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式5的化合物 在式5中，n是l或2；Ar是芳基，該芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基1單環(huán)芳基或稠合的多環(huán)芳基1未被取代或被取代；且Z是氧1一CC一1一CH—CH一或共價鍵。
這些化合物在例如以下文獻(xiàn)中作為o 7選擇性配體被公開PCTw。00／0583111w。04／0166161w。04／016617104／0615lo1w。04／061511和w。04／076453，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。
根據(jù)通式5的具體實施方案包括以下化合物
(1，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2]壬一4一基)(4一甲氧基苯基)甲酮；
(1，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2]壬一4一基)(5一氯呋喃一2一基)甲酮；
(1，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2]壬一4一基)(5一溴苯噻吩一2一基)甲酮；
(1，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2]壬一4一基)(4一苯氧基苯基)甲酮；
(1，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2]壬一4一基)(5一苯基呋喃一2一基)甲酮；
(1，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2]壬一4一基)(5一(3一吡啶基)噻吩一2一基)甲酮；
卜(1，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2]壬一4一基)一3一苯基丙烯酮；
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式6的化合物
在式6中，Ar是稠合的多環(huán)的雜環(huán)芳基1未被取代或被取代；且Z是一CH，一或共價鍵。
這些化合物在例如以下文獻(xiàn)中作為o 7選擇性配體被公開PCTw。03／119837和w。05／111038以及美國專利6，88l，734，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。
根據(jù)通式6的具體實施方案包括以下化合物
4一苯并思唑一2一基一l，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2．]壬烷；
4一苯并噻唑一2一基一l，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2．]壬烷；
4一苯并思唑一2一基一l，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2．]壬烷；
4一思唑并[5，4一b]吡啶一2一基一l，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2．]壬烷；
4一(1H一苯并咪唑一2一基一l，4一二氮雜雙環(huán)[3．2．2．]壬烷；
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式7的化合物
在式7中，Ar是芳基，該芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基、單環(huán)芳基或稠合的多環(huán)芳 基、未被取代或被取代；X是CH或N ;Z是氧、氮(NR)或共價鍵；且R是H或烷基。任選地， “Z-Ar”在式7中不存在。這些化合物在例如以下文獻(xiàn)中作為a 7選擇性配體被公開PCTTO 00/042044、TO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 05/030778、W0 05/042538 和 W0 05/066168，以及美國專利6，110，914、美國專利6，369，224、美國專利6，569，865、美國 專利6，703，502、美國專利6，706，878、美國專利6，995，167、美國專利7，186，836和美國專 利7，196，096，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。根據(jù)通式7的具體實施方案包括以下化合物螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2'_(3' H)-呋喃并[2，3_b]吡啶];5'-苯基螺[1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3，2' -(3' H)-呋喃并[2，3_b]批啶];5' -(3-呋喃基)螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2' -(3' H)-呋喃并[2，3_b] 吡啶]；5' -(2-噻吩基)螺[1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3，2' _(3' H)-呋喃并[2，3_b] 吡啶]；5' -(N-苯基-N-甲基氨基)螺[1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3，2' -(3' H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]；5 ‘ -(N-3-吡啶基-N-甲基氨基)螺[1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3， 2' -(3' H)-呋喃并[2，3-b]吡啶];5' -(2-苯并呋喃基)螺[1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3，2' -(3' H)-呋喃并 [2,3-b]吡啶]；5' -(2-苯并噻唑基)螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3，2' -(3' H)-呋喃并 [2,3-b]吡啶]；5' -(3-吡啶基)螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3，2' -(3' H)-呋喃并[2，3_b] 吡啶]；及其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式8的化合物 在式8中，Ar是芳基，該芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基、未被取代或被取代。這些化合物在例如PCT W0 05/005435和W0 06/065209中作為a 7選擇性配體被 公開，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。根據(jù)通式8的具體實施方案包括以下化 合物3’-(5-苯基噻吩-2-基)螺[1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3，5’-噁唑烷]_2’_酮；3’ -(5-(3_吡啶基)噻吩-2-基)螺[1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3，5’_噁唑 烷]-2’-酮；
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式9的化合物 在式9中，Ar是芳基，該芳基是碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基、單環(huán)芳基或稠合的多環(huán)芳基、未被取代或被取代(優(yōu)選被芳基或芳基氧基取代基取代)。
這些化合物在例如PCT w。04／016608、w。05／066166、w()05／066167、w。07／018738和美國專利7，160，876中作為o 7選擇性配體被公開，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。
根據(jù)通式9的具體實施方案包括以下化合物
2一[4一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)苯基黨lH一吲哚；
3一[4一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)苯基黨lH一吲哚；
4一[4一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)苯基黨lH一吲哚；
5一[4一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)苯基黨lH一吲哚；
6一[4一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)苯基黨lH一吲哚；
5一[6一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)噠嗪一3一基黨lH一吲哚；
4一[6一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)噠嗪一3一基黨lH一吲哚；
5一[4一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)苯基黨3一甲基一lH一吲唑；
5一[2一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)嘧啶一5一基黨lH一吲哚；
6一[4一(卜氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛一3一基氧基)苯基黨l，3一苯并噻唑一3一胺；
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式lo的化合物 式lo
在式lo中，Ar是未被取代的或被取代的苯基，且Z是一CH—CH一或共價鍵。
這些化合物在例如以下文獻(xiàn)中作為o 7選擇性配體被公開PCTw。92／15306、w。94／05288、w。99／10338、w。04／019943、w。04／052365和w。06／133303以及美國專利5，74l，802和美國專利5，977，144，通過引用將所述文獻(xiàn)各自全文并入本申請。
3一(2，4一二甲氧基亞芐基)八角楓堿(anabaSeine)；10558-1 3一(4一羥基亞芐基)八角楓堿；
3一(4一羥基一2一甲氧基亞芐基)八角楓堿；
3-(2-羥基-4-甲氧基亞芐基)八角楓堿；3- (4-異丙氧基亞芐基)八角楓堿；3-(4-乙酰基氨基亞肉桂基)八角楓堿；3-(4-羥基亞肉桂基)八角楓堿；3-(4-甲氧基亞肉桂基)八角楓堿；3-(4-羥基-2-甲氧基亞肉桂基)八角楓堿；3_(2，4_ 二甲氧基亞肉桂基)八角楓堿；3-(4-乙酰氧基亞肉桂基)八角楓堿；及其藥學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明可使用的化合物還包括式11的化合物 在式11中，n是1或2;R是H或烷基，但是最優(yōu)選是甲基；X是氮或CH ;Z是NH或 共價鍵，并且當(dāng)X是氮時，Z必須是共價鍵；且Ar是吲哚基、吲唑基、1，2-苯并異噁唑基或 1,2-苯并異噻唑基部分，在所有情況下通過3位連接于羰基。這些化合物在例如PCT W0 06/001894中作為a 7配體被公開，通過引用將該文獻(xiàn) 全文并入本申請。根據(jù)通式11的具體實施方案包括以下化合物(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)_6_ (2_噻吩基)_7H_吲唑_3_甲酰胺；3-((3-甲基_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_8_基)羰基)_7H_吲唑；3-((8-甲基_3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2. 1]辛_3_基)羰基)_7H_吲唑；5-甲氧基-N_(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]壬_3_基)_7H_吲唑_3_甲酰胺；6-甲氧基-N- (9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]壬_3_基)-1,2-苯并異噻唑-3-甲 酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽。合成實施例(25，3幻-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷二 -對甲苯 酰基-D-酒石酸鹽以下的(2S，3R)-3_氨基-2-((3_吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷二-對 甲苯酰基-D-酒石酸鹽的大規(guī)模合成是代表性的。2- ((3-吡啶基)亞甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3_酮在氮氣氣氛下，將3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(8. 25kg，51. Omol)和甲醇(49. 5L)加入到 100L玻璃反應(yīng)燒瓶中，所述反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器、測溫探頭和冷凝器。通過添粉漏 斗將氫氧化鉀(5. 55kg, 99. Omol)在約30分鐘內(nèi)加入，導(dǎo)致反應(yīng)溫度從50°C升高到56°C。 在約2小時內(nèi)，將3-吡啶甲醛(4. 80kg,44. 9mol)加入到反應(yīng)混合物中。將得到的混合物 在20°C 士5°C攪拌至少12小時，并通過薄層色譜法(TLC)監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng) 混合物過濾通過燒結(jié)玻璃漏斗并將濾餅用甲醇(74. 2L)洗滌。將濾液濃縮，轉(zhuǎn)移到反應(yīng)燒瓶中，并加入水(66. 0L)。將懸浮液攪拌至少30分鐘，過濾，并將濾餅用水(90. 0L)洗滌直 到洗液的PH為7-9。將固體在50°C 士5°C下真空干燥至少12小時，得到8. 58kg(89. 3% ) 的2-((3_吡啶基)亞甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3-酮。(2S)-2_((3-吡啶某)甲某)_1_氮,雜雙環(huán)「2.2.21辛烷酮二-對甲苯酰 基-D-酒石酸鹽在惰性氣氛下，將2_((3_吡啶基)亞甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_酮 (5. 40kg, 25. 2mol)和甲醇(40. 5L)加入到72L反應(yīng)容器中，該反應(yīng)容器裝備有機(jī)械攪拌器、 測溫探頭、低壓氣體調(diào)節(jié)系統(tǒng)和壓力計。將頂部空間充滿氮氣，并將混合物攪拌以獲得澄清 的黃色溶液。向該燒瓶中加入10%的炭載鈀(50%濕度)(270g)。使用真空泵將反應(yīng)器的氣 氛排空，并用氫氣置換頂部空間達(dá)到10-20英寸的水壓力。排氣和用氫氣加壓在重復(fù)2次， 使得在第三次加壓后反應(yīng)器處于氫氣的20英寸的水壓力下，將反應(yīng)混合物在20°C 士5°C 攪拌至少12小時，并通過TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將懸浮液過濾通過燒結(jié)玻璃漏斗上 的celite 545墊(1.9kg)，并將濾餅用甲醇(10.1L)洗滌。將濾液濃縮以得到半固體， 在氮氣氣氛下，將該半固體轉(zhuǎn)移進(jìn)裝備有機(jī)械攪拌器、冷凝器和測溫探頭的200L反應(yīng)燒瓶 中。將半固體溶解在乙醇(57. 2L)中，并加入二-對甲苯?；?D-酒石酸(DTTA) (9. 74kg， 25. 2mol)。將攪拌的反應(yīng)混合物在回流下加熱至少1小時，并將反應(yīng)保持另外的至少12小 時同時將反應(yīng)冷卻到15°C到30°C。使用臺式過濾器將懸浮液過濾，將濾餅用乙醇(11. 4L) 洗滌。在周圍環(huán)境溫度下將產(chǎn)物真空干燥，得到11.6kg(76.2%收率，59.5%的純度因數(shù)) 的(2幻-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮二-對甲苯酰基-D-酒 石酸鹽。(25,3捫-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)「2.2.21辛烷二 -對甲苯 ?；?D-酒石酸鹽將水(46. 25L)和碳酸氫鈉(4. 35kg，51. 8mol)加入到200L燒瓶中。完全溶解后， 加入二氯甲烷(69. 4L)。加入(25)-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3_酮 二 _對甲苯?；?D-酒石酸鹽(11. 56kg，19. 19mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2_10分鐘。使 層分離歷時至少2分鐘(當(dāng)必要時加入另外的水(20L)以分層)。除去有機(jī)相并用無水硫 酸鈉干燥。向剩余的水相中加入二氯甲烷(34. 7L)，并將懸浮液攪拌2-10分鐘。使層分離 歷時2-10分鐘。再次，除去有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。再次如上所述重復(fù)用二氯甲烷 (34. 7L)提取水相。每次提取的樣品用于手性HPLC分析。通過過濾除去硫酸鈉，并將濾液 濃縮，得到(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(4. 0kg)，為固 體。在氮氣氣氛下，將(2幻-2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_酮 (3. 8kg)轉(zhuǎn)移到潔凈的100L玻璃反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器和測溫探頭。 加入無水四氫呋喃(7. 24L)和(+)-(R)-a-甲基芐基胺(2. 55L，20. lmol)。在1小時內(nèi)將 異丙醇鈦(IV) (6. 47L,21.8mol)加入到攪拌的反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)在氮氣氣氛下攪拌至 少12小時。將乙醇(36. 17L)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻到低于_5°C，并分 份加入硼氫化鈉(1. 53kg, 40. 5mol)，并保持反應(yīng)溫度低于15°C (這一加料需要幾個小時)。 然后將反應(yīng)混合物在15°C 士 10°C攪拌至少1小時。通過HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完成后(由剩 余低于0.5%的(2幻-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_酮所顯示)，加入2M氫氧化鈉(15.99L)并將混合物攪拌至少10分鐘。將反應(yīng)混合物過濾通過臺式漏 斗內(nèi)的eelite 545墊。將濾餅用甲醇(15. 23L)洗滌，并將濾液濃縮以獲得油狀物。在惰性氣氛下，將濃縮物轉(zhuǎn)移到潔凈的100L玻璃反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有 機(jī)械攪拌器和測溫探頭。加入水(IL)，并將混合物冷卻到0°C 士5°C。將2M鹽酸(24L)力口 入到混合物中以調(diào)節(jié)混合物的PH至pH 1。然后將混合物攪拌至少10分鐘，并緩慢地加入 2M氫氧化鈉(24L)以調(diào)節(jié)混合物的pH至pH 14。將混合物攪拌至少10分鐘，并將水相用 二氯甲烷(3X15. 23L)提取。有機(jī)相用無水硫酸鈉(2.0kg)干燥，過濾并濃縮，得到(2S， 3R)-N-((1R)_苯基乙基)-3_氨基-2-((3-吡啶基)甲基))_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 (4. 80kg, 84. 7% 收率)。在氮氣氣氛下，將(2S，3R)-N-((1R)_苯基乙基)-3_氨基-2-((3_吡啶基)甲 基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷轉(zhuǎn)移到22L玻璃燒瓶中，該燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器和測溫探 頭。加入水(4. 8L)，并將攪拌的混合物冷卻到5°C 士5°C。將濃鹽酸(2. 97L)緩慢地加入到 反應(yīng)燒瓶中，保持混合物的溫度低于25°C。在惰性氣氛下，將得到的溶液轉(zhuǎn)移到含有乙醇 (18L)并裝備有機(jī)械攪拌器、測溫探頭和冷凝器的72L反應(yīng)燒瓶中。向該燒瓶中加入10% 的炭載鈀(50%濕度)(311. Ig)和環(huán)己烯(14. 36L)。將反應(yīng)混合物在接近回流的溫度下加 熱至少12小時，并通過TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到低于45°C，并使其 過濾通過在燒結(jié)玻璃漏斗上的eelite 545墊(1. 2kg)。將濾餅用乙醇(3L)漂洗并將濾液 濃縮以得到水相。向經(jīng)過濃縮的濾液中加入水(500mL)，并將該合并的水層用甲基叔丁基 醚(MTBE) (2X4. 79L)洗滌。將2M氫氧化鈉(19. 5L)加入到水相中以調(diào)節(jié)混合物的pH至 PH 14。然后將混合物攪拌至少10分鐘。將水相用氯仿(4X11. 96L)提取，將合并的有機(jī) 相用無水硫酸鈉(2.34kg)干燥。將濾液過濾并濃縮，得到(23，31 )-3-氨基-2-((3-吡啶 基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(3. 49kg，>定量收率)，為油狀物。在惰性氣氛下，將(25，3幻-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷轉(zhuǎn)移到潔凈的100L反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器、冷凝器和測溫探頭。 加入乙醇(38. 4L)和二 -對甲苯酰基-D-酒石酸(3. 58kg，9. 27mol)。將反應(yīng)混合物在溫 和回流下加熱至少1小時。然后將反應(yīng)混合物攪拌至少12小時，同時將其冷卻到15°C到 30°C。將得到的懸浮液過濾，并將濾餅用乙醇(5. 76L)洗滌。在惰性氣氛下，將濾餅轉(zhuǎn)移 到潔凈的100L玻璃反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器、測溫探頭和冷凝器。加入 9 1的乙醇/水溶液(30. 7L)，并將得到的漿料在溫和回流下加熱至少1小時。然后將 反應(yīng)混合物攪拌至少12小時，同時將其冷卻到15°C到30°C。將混合物過濾并將濾餅用乙 醇(5. 76L)洗滌。收集產(chǎn)物并在50°C 士5°C真空干燥至少12小時，得到5. 63kg(58. 收 率)的(2S，3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二-對甲苯酰 基-D-酒石酸鹽。化合物A :(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)「2. 2. 21辛 烷-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺將(2S，3R)-3_氨 基-2-((3_吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷二_對甲苯 ?；?D-酒石酸鹽(51. Og, 84. 5mmol)、水(125mL)、2M氫氧化鈉(150mL)和氯仿(400mL)在 分液漏斗中一起振搖，取出氯仿層。將水層用氯仿(2X200mL，然后IOOmL)萃取三次。將合 并的氯仿層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，高真空處理，得到(2S，3R) -3-氨基-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷(18. 0g)， 為油狀物。在惰性氣氛下，將(25，3幻-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷轉(zhuǎn)移到1L玻璃反應(yīng)燒瓶中。將二氯甲烷(500mL)、三乙胺(40mL，0. 30mol)、5_甲基噻 吩-2-甲酸(13. 5g,94. 9mmol)和 0-(苯并三唑-1-基)_N，N, N，1-四甲基銨(uronium) 六氟磷酸鹽(HBTU) (36. 0g,94. 9mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將混合物在周圍環(huán)境溫度中 攪拌過夜，并通過HPLC顯示此時反應(yīng)完成。將水(200mL)、2M氫氧化鈉(200mL)加入到 反應(yīng)中，將得到的混合物振搖。將二氯甲烷層和水層的200mL 二氯甲烷提取物合并，用飽 和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，得到油狀物 (定量收率)。在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，用含甲醇的乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到(2S， 3104-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰 胺(22.68，78.5%收率)，為粉末?；衔顱 (2S,3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)「2. 2. 2]辛 烷-3-某)-5-(2-吡啶某)_吩-2_甲酰胺在惰性氣氛下，將如上所述從(2S，3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙 環(huán)[2. 2. 2]辛烷二 -對甲苯?；?D-酒石酸鹽制備的(2S，3R) -3-氨基-2- ((3-吡啶基)甲 基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的樣品(5. 5g，25mmol)轉(zhuǎn)移到500m L玻璃反應(yīng)容器中。將 二氯甲烷(200mL)、三乙胺(101^，72_01)、5-(2-吡啶基)噻吩 _2_ 甲酸(6. 0g,29mmol)和 0_(苯并三唑-1-基)_N，N，N，1-四甲基銨六氟磷酸鹽(HBTU) (11. lg，29. 2mmol)加入到反 應(yīng)混合物中。將混合物在周圍環(huán)境溫度中攪拌過夜，并通過HPLC顯示此時反應(yīng)完成。將水 (100mL)、2M氫氧化鈉(100mL)加入到反應(yīng)中，將得到的混合物振搖。將二氯甲烷層和水層 的兩份250mL 二氯甲烷提取物合并，用飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥 并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，得到油狀物(定量收率)。在硅膠上進(jìn)行柱色譜純化，用含甲醇 的乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺(8.(^，80%收率)，為粉末。化合物C(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)「2.2.21辛烷基)苯并呋 喃-2-甲酰胺外消旋的N-(2_((3-吡啶基)甲基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)苯并呋 喃-2-甲酰胺、合成和醫(yī)學(xué)治療的實用性，在Mazurov等人的美國專利No. 6，953，855中描 述，該文獻(xiàn)作為參考并入本申請。具體的合成步驟在它們的按比例放大的可控制性方面有差異。由于種種原因而使 得反應(yīng)缺乏能夠放大的能力，所述原因包括安全性考慮、試劑消耗、困難的后處理或純化、 反應(yīng)能力學(xué)(熱力學(xué)或動力學(xué))和反應(yīng)產(chǎn)率。本申請描述了小規(guī)模和大規(guī)模的合成方法。可按比例放大的合成采用了可外消旋的酮(2_((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán) [2. 2. 2]辛烷-3-酮)的動態(tài)拆分和經(jīng)過拆分的酮的(R) _ a _甲基芐基胺亞胺衍生物(還 原性胺化)的立體選擇性還原。小規(guī)模2- ((3-吡啶基)亞甲基)-1-氮雜雙環(huán)「2. 2. 2]辛烷酮
將氫氧化鉀(56g，0. 54摩爾)溶解在甲醇(420mL)中。加入3_奎寧環(huán)酮鹽酸鹽 (75g，0. 49摩爾)并將混合物在周圍環(huán)境溫度攪拌30分鐘。加入3-吡啶甲醛(58g，0. 54 摩爾)并將混合物在周圍環(huán)境溫度攪拌16小時。反應(yīng)混合物在此期間變成黃色，有固體粘 結(jié)到燒瓶壁上。從壁上刮下固體并將其破碎。在快速攪拌下，加入水(390mL)。當(dāng)固體溶 解時，將混合物在4°C冷卻過夜。通過過濾收集晶體，用水洗滌，并風(fēng)干，得到80g的黃色固 體。通過將濾液濃縮到其原來體積的約10%并在4°C冷卻過夜得到第二批(8g)。兩批都具 有足夠用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化的純度(88g，82%收率)。2- ((3-吡啶某)甲某)-1-氮身雙環(huán)「2. 2. 21辛烷酮將2-((3-吡啶基)亞甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_酮(20g，93mmol)懸 浮在甲醇(200mL)中并用46mL的6M鹽酸處理。加入10%的炭載鈀(1. 6g)并將混合物在 25psi氫氣中振搖16小時。將混合物過濾通過硅藻土，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從濾液中除去溶劑。 得到粗制2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮鹽酸鹽，為白色膠狀物 (20g)，將其隨后用2M氫氧化鈉(50mL)和氯仿(50mL)處理并攪拌1小時。分離氯仿層，將 水相用2M氫氧化鈉(約5mL，足夠使pH升高到10)和飽和氯化鈉水溶液(25mL)處理。將 該含水混合物用氯仿(3X10mL)提取，并將合并的氯仿提取物干燥(無水硫酸鎂)并通過 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。將殘余物(18g)溶解在溫?zé)岬拿?320mL)中并冷卻到4°C。將該白色 固體濾出，用少量的冷乙醚洗滌并風(fēng)干。將濾液濃縮到其原來體積的約10%并在4°C冷卻， 得到第二批。獲得的合并收率為16g(79% )。3-t[某-2-((3-吡啶某)甲某)-1_氮,雜雙環(huán)「2.2.21辛烷在氮氣下，向攪拌的2_((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮 (3. 00g,13. 9mmol)在無水甲醇(20mL)中的溶液中加入1M的氯化鋅的醚溶液(2. 78mL， 2. 78mmol)。在周圍環(huán)境溫度攪拌30分鐘后，將該混合物用固體甲酸銨(10. 4g，167mmol) 處理。在周圍環(huán)境溫度攪拌另外1小時后，分份加入固體氰基硼氫化鈉(1. 75g，27. 8mmol)。 然后將反應(yīng)在周圍環(huán)境溫度攪拌過夜并通過加入水(約5mL)使反應(yīng)終止。將被淬滅的反 應(yīng)在5M氫氧化鈉(10mL)和氯仿(20mL)之間分配。將水層用氯仿(20mL)提取，將合并的 有機(jī)層干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。得到2. 97g的黃色膠狀物。GCMS分析顯示該產(chǎn)物為 順式胺和反式胺的1 9的混合物，一起含有痕量的相應(yīng)的醇(98%總質(zhì)量回收率)。(2R，3S)和(25，3鍆-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)「2.2.21辛烷將二-對-甲苯?；?D-酒石酸(5. 33g，13. 8mmol)加入到攪拌的粗制3_氨 基-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷(6. 00g，27. 6mmol的1 9順式/ 反式混合物)在甲醇(20mL)中的溶液中。完全溶解后，然后將澄清溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮 成固體物質(zhì)。將該固體溶解在最小量的煮沸甲醇(約5mL)中。將溶液緩慢地冷卻，首先冷 卻到周圍環(huán)境溫度(1小時)，然后在5°C保持約4小時，最后在-5°C保持過夜。通過抽濾收 集沉淀的鹽并使其從5mL的甲醇重結(jié)晶。風(fēng)干得到1. 4g的白色固體，將其在氯仿(5mL)和 2M氫氧化鈉(5mL)之間分配。氯仿層和水層的5mL氯仿提取物合并，干燥(無水硫酸鈉) 并濃縮，得到無色的油狀物(0. 434g)。通過將一部分轉(zhuǎn)化成其N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨 酰胺、然后使用LCMS分析非對映體純度(98% )，測定該游離堿的對映體純度。用2M氫氧化鈉使從最初結(jié)晶所得到的母液呈堿性(約pH 11)并用氯仿(10mL)提 取兩次。將氯仿提取物干燥(無水硫酸鈉)并濃縮，得到油狀物。將該胺(3. 00g, 13. 8mmol)溶解在甲醇(10mL)中并用二-對甲苯?；?L-酒石酸(2. 76g，6.90mmol)處理。將混合物 溫?zé)嵋詭椭芙?，然后緩慢地冷卻到_5°C，在_5°C將其保持過夜。通過抽濾收集沉淀物，從 甲醇重結(jié)晶并干燥。得到1.05g的白色固體。將該鹽轉(zhuǎn)化成游離堿(收率=0. 364g)，并如 上文關(guān)于另一個對映體所述，使用脯氨酰胺方法測定對映體純度(97% )。N-(2-((3-^hPg3j￡)甲某)-1_氮身雙環(huán)「2.2.21辛烷某)苯并呋_ _2_甲酰 胺的反式異構(gòu)體1將氯磷酸二苯酯(0. 35mL，0. 46g，1.7mmol)滴加到苯并呋喃_2_甲酸(0. 28g, 1. 7mmol)和三乙胺(0. 24mL，0. 17g，1. 7mmol)在無水二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在周圍環(huán) 境溫度攪拌30分鐘后，加入(2S，3R) -3-氨基-2- ((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛烷(0. 337g，l. 55mmol)(其得自二-對甲苯?；鵢D_酒石酸鹽)和三乙胺(0. 24mL，0. 17g， 1. 7mmol)在無水二氯甲烷(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在周圍環(huán)境溫度攪拌過夜，然后 用10%氫氧化鈉(lmL)處理。分離雙相混合物，在Genevac離心蒸發(fā)器上濃縮有機(jī)層。將 殘余物溶解在甲醇(6mL)中并在C18硅膠柱上，使用含0.05%三氟乙酸的乙腈/水梯度作 為洗脫液進(jìn)行HPLC純化。濃縮所選擇的級分，將得到的殘余物在氯仿和飽和碳酸氫鈉水 溶液之間分配，并蒸發(fā)氯仿，得到0.310g(42%收率)的白色粉末(GCMS純度為95%)。 NMR(300MHz, CDC13) 6 8. 51 (d, 1H)，8. 34 (dd, 1H)，7. 66 (d, 1H)，7. 58 (dt, 1H)，7. 49 (d, 1H)， 7. 44 (s, 1H)，7. 40 (dd, 1H)，7. 29 (t, 1H)，7. 13 (dd, 1H)，6. 63 (d, 1H)，3. 95 (t, 1H)，3. 08 (m, 1H)，2. 95 (m, 4H)，2. 78 (m, 2H)，2. 03 (m, 1H)，1. 72 (m, 3H)，1. 52 (m, 1H).隨后通過手性色譜分析，確定該物質(zhì)(反式對映體1)與絕對構(gòu)型是2S，3R(通過 X射線結(jié)晶學(xué)分析確定)的物質(zhì)相同。N- (2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)「2. 2. 2]辛烷_3_基)苯并呋喃_2_甲酰 胺的反式異構(gòu)體2將氯磷酸二苯酯(96iiL，124mg，0. 46mmol)滴加到苯并呋喃_2_甲酸(75mg， 0. 46mmol)(其得自二-對甲苯?；?L-酒石酸鹽)和三乙胺(64 y L，46mg，0. 46mmol)在 無水二氯甲烷(lmL)中的溶液中。在周圍環(huán)境溫度攪拌45分鐘后，加入(2R，3R)-3-氨 基-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷(0. 10g，0. 46mmol)和三乙胺(64 uL, 46mg,0. 46mmol)在無水二氯甲烷(lmL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在周圍環(huán)境溫度攪拌過 夜，然后用10%氫氧化鈉(lmL)處理。分離雙相混合物，有機(jī)層和水層的氯仿提取物(2mL) 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解在甲醇中并在C18硅膠柱上，使用含有0. 05%三氟 乙酸的乙腈/水梯度作為洗脫液進(jìn)行HPLC純化。濃縮所選級分，將得到的殘余物在氯仿和 飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，并蒸發(fā)氯仿，得到82. 5mg(50%收率)的白色粉末。NMR譜 與(2S，3R)異構(gòu)體的匪R譜相同。因為該物質(zhì)(反式對映體2)的直接前體與2S，3R化合物(反式對映體1)的直接 前體是對映體關(guān)系，因此反式對映體2的絕對構(gòu)型被假定為是2R，3S。大規(guī)模2- ((3-吡啶基)亞甲基)-1-氮雜雙環(huán)「2. 2. 2]辛烷酮在氮氣氣氛下，將3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(8. 25kg，51. Omol)和甲醇(49. 5L)加入到 100L的玻璃反應(yīng)燒瓶中，所述反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器、測溫探頭和冷凝器。通過添粉漏 斗將氫氧化鉀(5. 55kg, 99. Omol)在約30分鐘內(nèi)加入，導(dǎo)致反應(yīng)溫度從50°C升高到56°C。在約2小時內(nèi)，將3-吡啶甲醛(4. 80kg,44. 9mol)加入到反應(yīng)混合物中。將得到的混合物 在20°C 士5°C攪拌至少12小時，并通過薄層色譜法(TLC)監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng) 混合物過濾通過燒結(jié)玻璃漏斗并將濾餅用甲醇(74. 2L)洗滌。將濾液濃縮，轉(zhuǎn)移到反應(yīng)燒 瓶中，并加入水(66. 0L)。將懸浮液攪拌至少30分鐘，過濾，并將濾餅用水(90. 0L)洗滌直 到洗液的PH為7-9。將固體在50°C 士5°C下真空干燥至少12小時，得到8. 58kg(89. 3% ) 的2-((3_吡啶基)亞甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷-3-酮。(2S)-2_((3-吡啶某)甲某)_1_氮,雜雙環(huán)「2.2.21辛烷酮二-對甲苯酰 基-D-酒石酸鹽在惰性氣氛下，將2_((3_吡啶基)亞甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_酮 (5. 40kg, 25. 2mol)和甲醇(40. 5L)加入到72L反應(yīng)容器中，該反應(yīng)容器裝備有機(jī)械攪拌器、 測溫探頭、低壓氣體調(diào)節(jié)系統(tǒng)和壓力計。將頂部空間充滿氮氣，并將混合物攪拌以獲得澄清 的黃色溶液。向該燒瓶中加入10%的炭載鈀(50%濕度)(270g)。使用真空泵將反應(yīng)器的氣 氛排空，并用氫氣置換頂部空間達(dá)到10-20英寸的水壓力。排氣和用氫氣加壓再重復(fù)2次， 使得在第三次加壓后反應(yīng)器處于氫氣的20英寸的水壓力下，將反應(yīng)混合物在20°C 士5°C 攪拌至少12小時，并通過TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將懸浮液過濾通過在燒結(jié)玻璃漏斗 上的eelite 545墊(l. 9kg)，并將濾餅用甲醇(10.1L)洗滌。將濾液濃縮得到半固體，在 氮氣氣氛下將該半固體轉(zhuǎn)移到200L反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器、冷凝器和 測溫探頭。將該半固體溶解在乙醇(57. 2L)中，并加入二-對甲苯?；?D-酒石酸(DTTA) (9. 74kg, 25. 2mol)。將攪拌的反應(yīng)混合物在回流下加熱至少1小時，將反應(yīng)保持另外的至 少12小時并同時將反應(yīng)冷卻到15°C到30°C。使用臺式過濾器將懸浮液過濾，將濾餅用乙 醇(11. 4L)洗滌。將產(chǎn)品在周圍環(huán)境溫度下真空干燥，得到11.61^(76.2%收率，59.5%的 純度因數(shù))的(2幻-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮二-對甲苯 ?；?D-酒石酸鹽。(25,3捫-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)「2.2.21辛烷二 -對甲苯 ?；?D-酒石酸鹽將水(46. 25L)和碳酸氫鈉(4. 35kg，51. 8mol)加入到200L燒瓶中。完全溶解后， 加入二氯甲烷(69. 4L)。加入(25)-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷_3_酮 二 _對甲苯?；?D-酒石酸鹽(11. 56kg，19. 19mol)，并將反應(yīng)混合物攪拌2_10分鐘。使 層分離歷時至少2分鐘(當(dāng)必要時加入另外的水(20L)以分層)。除去有機(jī)相并用無水硫 酸鈉干燥。向剩余的水相中加入二氯甲烷(34. 7L)，并將懸浮液攪拌2-10分鐘。使層分離 歷時2-10分鐘。再次，除去有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥。再次如上所述重復(fù)用二氯甲烷 (34. 7L)提取水相。每次提取的樣品用于手性HPLC分析。通過過濾除去硫酸鈉，并將濾液 濃縮，得到(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-3-酮(4. 0kg)，為固 體。在氮氣氣氛下，將(2幻-2-((3_吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_酮 (3. 8kg)轉(zhuǎn)移到潔凈的100L玻璃反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器和測溫探頭。 加入無水四氫呋喃(7. 24L)和(+)-(R)_a-甲基芐基胺(2. 55L，20. lmol)。將異丙醇鈦 (IV) (6. 47L，21. 8mol)在1小時內(nèi)加入到攪拌的反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)在氮氣氣氛下攪拌 至少12小時。將乙醇(36. 17L)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻到低于_5°C，并分份加入硼氫化鈉(1. 53kg, 40. 5mol)，保持反應(yīng)溫度低于15°C (這一加料需要幾個小時)。 然后將反應(yīng)混合物在15°C 士 10°C攪拌至少1小時。通過HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完成(由剩余 低于0.5%的(2幻-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_酮所顯示)后， 加入2M氫氧化鈉(15.99L)并將混合物攪拌至少10分鐘。將反應(yīng)混合物過濾通過臺式漏 斗內(nèi)的eelite 545墊。將濾餅用乙醇(15. 23L)洗滌，并將濾液濃縮得到油狀物。在惰性氣氛下，將濃縮物轉(zhuǎn)移到潔凈的100L玻璃反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有 機(jī)械攪拌器和測溫探頭。加入水(1L)，并將混合物冷卻到0°C 士5°C。將2M鹽酸(24L)加 入到混合物中以調(diào)節(jié)混合物的PH至pH 1。然后將混合物攪拌至少10分鐘，并緩慢地加入 2M氫氧化鈉(24L)以調(diào)節(jié)混合物的pH至pH 14。將混合物攪拌至少10分鐘，將水相用二 氯甲烷(3X15. 23L)提取。將有機(jī)相用無水硫酸鈉(2.0kg)干燥，過濾并濃縮，得到(2S， 3R)-N-((1R)_苯基乙基)-3_氨基-2-((3-吡啶基)甲基))_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 (4. 80kg, 84. 7% 收率)。在惰性氣氛下，將(2S，3R)-N-((1R)_苯基乙基)_3_氨基-2-((3_吡啶基)甲 基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷轉(zhuǎn)移到22L的玻璃燒瓶中，該燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器和測溫 探頭。加入水(4.8L)，并將攪拌的混合物冷卻到5°C 士5°C。將濃鹽酸(2.97L)緩慢地加 入到反應(yīng)燒瓶中，保持混合物的溫度低于25°C。在惰性氣氛下，將得到的溶液轉(zhuǎn)移到含有 乙醇(18L)并裝備有機(jī)械攪拌器、測溫探頭和冷凝器的72L反應(yīng)燒瓶中。向該燒瓶中加入 10%的炭載鈀(50%濕度)(311. lg)和環(huán)己烯(14. 36L)。將反應(yīng)混合物在接近回流的溫度 加熱至少12小時，并通過TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到低于45°C，將其 過濾通過在燒結(jié)玻璃漏斗上的eelite 545墊(l. 2kg)。將濾餅用乙醇(3L)漂洗并將濾液 濃縮，得到水相。將水(500mL)加入到經(jīng)過濃縮的濾液中，并將該合并的水層用甲基叔丁基 醚(MTBE) (2X4. 79L)洗滌。將2M氫氧化鈉(19. 5L)加入到水相中以調(diào)節(jié)混合物的pH至 PH 14。然后將混合物攪拌至少10分鐘。將水相用氯仿(4X11. 96L)提取，將合并的有機(jī) 相用無水硫酸鈉(2.34kg)干燥。將濾液過濾并濃縮，得到(23，31 )-3-氨基-2-((3-吡啶 基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(3. 49kg，>定量收率)，為油狀物。在惰性氣氛下，將(25，3幻-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛 烷轉(zhuǎn)移到潔凈的100L反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器、冷凝器和測溫探頭。加入 乙醇(38. 4L)和二-對甲苯?；?D-酒石酸(3. 58kg，9. 27mol)。將反應(yīng)混合物在溫和回流下 加熱至少1小時。然后將反應(yīng)混合物攪拌至少12小時同時使其冷卻到15°C到30°C。將得到 的懸浮液過濾，將濾餅用乙醇(5.76L)洗滌。在惰性氣氛下，將濾餅轉(zhuǎn)移到潔凈的100L玻璃 反應(yīng)燒瓶中，該反應(yīng)燒瓶裝備有機(jī)械攪拌器、測溫探頭和冷凝器。加入9 1的乙醇/水溶液 (30. 7L)，將得到的漿料在溫和回流下加熱至少1小時。然后將反應(yīng)混合物攪拌至少12小時同 時使其冷卻到15°C到30°C。將混合物過濾器并將濾餅用乙醇(5. 76L)洗滌。收集產(chǎn)品并在 50°C 士5°C真空干燥至少12小時，得到5.63kg(58. 收率)的(2S，3R)_3_氨基_2-((3_吡 啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷二-對甲苯?；?D-酒石酸鹽。(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)「2.2.21辛烷基)苯并呋 喃-2-甲酰胺在惰性氣氛下，將(25，3幻-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷二-對甲苯?；?D-酒石酸鹽(3.64kg，5.96mol)和10%的氯化鈉水溶液(14. 4L，46. 4mol)加入到裝備有機(jī)械攪拌器的72L的玻璃反應(yīng)燒瓶中。將5M氫氧化鈉(5. 09L)加入 到攪拌的混合物中以調(diào)節(jié)混合物的PH至pH 14。然后將混合物攪拌至少10分鐘。將含水 溶液用氯仿(4X12. 0L)提取，將合并的有機(jī)層用無水硫酸鈉(1. 72kg)干燥。將合并的有機(jī) 層過濾，將濾液濃縮，得到(25，3幻-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷(1.27kg)，為油狀物。在惰性氣氛下，將(25，3幻-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2] 辛烷轉(zhuǎn)移到裝備有機(jī)械攪拌器的50L玻璃反應(yīng)燒瓶中。將二氯甲烷(16.5L)、三乙胺 (847mL，6. 08mol)、苯并呋喃-2-甲酸(948g,5. 85mol)和 0-(苯并三唑 _1_ 基)_N，N, N, 1-四甲基銨六氟磷酸鹽(HBTU) (2. 17kg, 5. 85mol)加入到反應(yīng)混合物中。將混合物在周圍 環(huán)境溫度攪拌至少4小時，并通過HPLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將10%的碳酸鉀水溶液 (12. 7L，17. lmol)加入到反應(yīng)混合物中并將混合物攪拌至少5分鐘。分層并將有機(jī)相用 10%的鹽水(12. 7L)洗滌，分層并將有機(jī)相冷卻到15°C 士 10°C。將3M鹽酸(8. 0L)緩慢地 加入到反應(yīng)混合物中以調(diào)節(jié)混合物的pH至pH 1。然后將混合物攪拌至少5分鐘。使層分 離歷時至少5分鐘。使用臺式過濾器對過濾固體。將濾液分層，并將水相和得自漏斗的固 體轉(zhuǎn)移到反應(yīng)燒瓶中。將3M氫氧化鈉(9. 0L)緩慢地分份加入到燒瓶中以調(diào)節(jié)混合物的pH 至pH 14。將水相用二氯甲烷(2X16.5L)提取。將合并的有機(jī)相用無水硫酸鈉(1.71kg) 干燥。將混合物過濾，將濾液濃縮，得到(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán) [2. 2. 2]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.63kg，77.0%收率)，為黃色固體。(2S,3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)「2.2.21辛基1苯并咲 喃-2-甲酰胺對甲苯磺酸鹽將(25，3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷_3_基)苯并 呋喃-2-甲酰胺(1.62kg,4. 48mol)和二氯甲烷(8.60kg)加入到燒瓶中。通過HPLC分 析測定溶液中物質(zhì)的重量/重量％。將溶液濃縮形成油狀物，加入丙酮(4L)，將混合物濃 縮形成油狀固體。加入另外的丙酮(12L)到位于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)球中的油狀固體中，在 惰性氣氛下將得到的漿料轉(zhuǎn)移到裝備有機(jī)械攪拌器、冷凝器、測溫探頭和冷凝器的50L玻 璃反應(yīng)燒瓶中。將反應(yīng)混合物加熱到50°C 士5°C。向該溶液中加入水(80. 7g)，并將其攪 拌至少10分鐘。將對甲苯磺酸(853g，4. 44mol)在約15分鐘內(nèi)分份加入到反應(yīng)混合物 中。將反應(yīng)混合物加熱到回流并在該溫度保持至少30分鐘以獲得溶液。將反應(yīng)在約2小 時內(nèi)冷卻到40°C 士5°C。在約1.5小時內(nèi)加入乙酸異丙酯(14. 1L)。在至少10小時內(nèi)將 反應(yīng)混合物緩慢地冷卻到周圍環(huán)境溫度。將混合物過濾并將濾餅用乙酸異丙酯(3.5L)洗 滌。將分離的產(chǎn)品在105°C 士5°C真空干燥2-9小時，得到2. 19kg(88. 5%收率)的(2S， 3幻4-(2-((3-吡啶基)甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃_2_甲酰胺對甲 苯磺酸鹽，mp226-228°C。NMR(500MHz, D20) 8 8. 29 (s, 1H)，7. 78 (m, J = 5. 1，1H)，7. 63 (d, J = 7. 9，1H), 7. 54 (d, J = 7. 8，1H)，7. 49 (d, J = 8. 1，2H)，7. 37 (m, J = 8. 3，1H)，7. 33 (m, J = 8. 3,6. 9，1. 0，1H)，7. 18 (m, J = 7. 8,6. 9，1. 0，1H)，7. 14 (d, J = 8. 1，2H)，7. 09 (s, 1H)， 6. 99 (dd, J = 7. 9，5. 1，1H), 4. 05 (m, J = 7. 7，1H)，3. 74 (m, 1H)，3. 47 (m，2H)，3. 28 (m, 1H)， 3. 22 (m, 1H), 3. 15 (dd, J = 13. 2,4. 7，1H) ,3. 02 (dd, J = 13. 2,11. 5，1H) ,2. 19(s，3H)， 2. 02(m，2H)，1. 93 (m, 2H)，1. 79 (m, 1H)。13C NMR(126MHz,D20) 8 157. 2，154. 1，150. 1，148. 2， 146. 4，145. 2，138. 0，137. 0，130. 9，128. 2(2)，126. 9，126. 8，125. 5(2)，123. 7，123. 3，122. 7, 111. 7，100. 7,61. 3,50. 2,48. 0,40. 9,33. 1,26. 9,21. 5,20. 8，17. 0。通過用氫氧化鈉水溶液處理并用氯仿提取，將該物質(zhì)的樣品轉(zhuǎn)化為化合物C游離 堿(用于鹽選擇研究)。充分蒸發(fā)氯仿產(chǎn)生灰白色粉末，mp 167-170°C，具有以下的譜圖 特征正離子電噴霧 MS[M+H]+離子 m/z = 362。NMR(500MHz, DMS0_d6) 8 8. 53 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，8. 43 (d, J = 1. 7Hz, 1H)，8. 28 (dd, J = 1. 6,4. 7Hz, 1H)，7. 77 (d, J = 7. 7Hz, 1H)，7. 66 (d, J = 8. 5Hz, 1H)，7. 63 (dt, J = 1. 7，7. 7Hz, 1H)，7. 52 (s, 1H)，7. 46 (m, J = 8. 5， 7. 5Hz, 1H), 7. 33(m, J = 7. 7,7. 5Hz, 1H)，7. 21(dd，J = 4. 7,7. 7Hz, 1H)，3. 71(m，J = 7. 6Hz, 1H)，3. 11 (m, 1H)，3. 02 (m, 1H)，2. 80 (m, 2H)，2. 69 (m, 2H)，2. 55 (m, 1H)，1. 80 (m, 1H)，1. 77 (m, 1H)，1. 62 (m, 1H)，1. 56 (m, 1H)，1. 26 (m, 1H)。13C NMR(126MHz, DMS0_d6) 8 158. 1,154. 1， 150. 1，149. 1，146. 8，136. 4，135. 4，127. 1，126. 7，123. 6，122. 9，122. 6，111. 8，109. 3,61. 9， 53. 4,49. 9,40. 3,35. 0,28. 1,26. 1，19. 6?；衔顲的一鹽酸鹽(參見實施例5)用于X射線結(jié)晶學(xué)分析。得到的晶體結(jié)構(gòu) 被確認(rèn)為是化合物C的2S，3R絕對構(gòu)型。實施例5 :(2S，3R)-N-(2_((3-吡啶基)甲基)氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛_3_基) 苯并呋喃-2-甲酰胺鹽酸鹽的合成通過將濃鹽酸(1. 93mL, 12M，23. 2mmol)滴加到8. 5mL的冷THF中來制備鹽酸/THF 溶液。將該溶液回溫到周圍環(huán)境溫度。向圓底燒瓶中加入(2S，3R)-N-(2-((3-吡啶基) 甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(8.49g，23. 5mmol)和丙酮 (85mL)。將混合物在45-50°C攪拌和加熱直到實現(xiàn)完全溶解。在5分鐘內(nèi)滴加如上制備的 鹽酸/THF溶液，將另外的THF(1.5mL)用于轉(zhuǎn)移。在加入酸性溶液期間開始形成粒狀的白 色固體。將混合物冷卻到周圍環(huán)境溫度，并攪拌過夜(16小時)。通過抽濾收集固體，將濾 餅用丙酮(10mL)洗滌，將固體在抽吸下風(fēng)干30分鐘。將固體在真空箱中在75°C另外干燥 2小時，得到8. 79g的細(xì)的白色晶體(94%收率)，mp 255_262°C。手性LC分析得到98. 8% 的純度(270nm)。t-NMR(DMS0_d6)顯示無殘留溶劑并證實是單化學(xué)計量。咕NMR(300MHz, DMS0-d6) S 10. 7 (寬的 s，1H-季銨)，8. 80 (寬的 s，1H-酰胺 H)，8. 54 (s，1H)，8. 23 (d，1H)， 7. 78 (d, 1H)，7. 74 (d, 1H)，7. 60 (d, 1H)，7. 47 (m, 2H)，7. 33 (m, 1H)，7. 19 (m, 1H)，4. 19 (m, 1H)， 4. 08 (m, 1H)，3. 05-3. 55 (m, 6H)，2. 00-2. 10 (m, 3H)，1. 90 (m, 1H)，1. 70 (m, 1H) 該鹽的 X 射線 結(jié)晶學(xué)分析確認(rèn)了立體化學(xué)歸屬和化學(xué)計量。生物學(xué)實施例化合物A、B和C是a 7-選擇性配體。例如，在使用3H_MLA在大鼠海馬組織中進(jìn) 行的置換研究中，化合物A、B和C是具有Ki值=l-2nM的a7激動劑。這些化合物在其它 的煙堿性受體處(包括a 40 2)表現(xiàn)出極差的親合性，即> lOOOnM。在功能研究中，化合物 A、B和C在瞬時表達(dá)人a 7煙堿性受體的爪蟾卵(Xenopus laevis)母細(xì)胞中進(jìn)行的電生 理學(xué)功能試驗中表現(xiàn)出6_值> 50%。在受體篩選中在超過60個靶標(biāo)處，化合物A的IC50 > 10微摩爾。選擇性a7nAChR激動劑的生理作用體重增加和進(jìn)食。幾種蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)諸如PTP1B、LAR、SHP-2和 PTEN已牽涉胰島素抵抗的形成。在本研究中，在用a 7nAChR激動劑、化合物A、B或C處理 后，測量了瘦(db+)和肥胖(db_)小鼠的體重和體重增加，所述小鼠是野生型(PTP1B+)小鼠或蛋白質(zhì)磷酸酶IB基因敲除(PTP1B-)小鼠。在七周處理的結(jié)尾，發(fā)現(xiàn)在用α 7激動劑處理的十周齡db_小鼠中體重增加有所 降低。db+瘦小鼠不受處理的影響，證實了所述化合物不產(chǎn)生限制食物消耗的有毒影響 。在 對照肥胖組(db_)中的體重增加顯著低于(ρ <0.01)在PTPlB野生型小鼠和PTPlB敲除小 鼠對照組中的體重增加。另外，在經(jīng)過處理的小鼠中的每日食物消耗顯著低于(ρ <0.01) 在PTPlB野生型小鼠和PTPlB敲除小鼠對照組中的每日食物消耗。當(dāng)同時給予α 7拮抗劑MLA時，肥胖小鼠在體重增加或食物消耗方面未顯示重大 差別。就這點而論，用處理化合物增補膳食有效地降低肥胖小鼠的食物消耗和體重增加。 α 7nAChRs在通過不依賴于PTPlB的機(jī)制來調(diào)控食物消耗方面起著重要作用。另外，AG-490 顯著抑制(P <0.01)由α 7激動劑誘導(dǎo)的體重減輕和食物消耗減少。葡萄糖代謝。與所獲得的食物消耗和體重增加的結(jié)果類似，在七周處理的結(jié)尾，在 用α 7激動劑處理的肥胖(db_)小鼠中的血漿葡萄糖水平顯著低于(ρ < 0. 01)未經(jīng)處理 的PTPlB+小鼠和PTPlB-小鼠的血漿葡萄糖水平。α 7nAChR拮抗劑MLA與處理化合物同時 被給予，小鼠未顯示血漿葡萄糖水平的顯著降低。因此，用α 7激動劑增補膳食有效地降低 肥胖小鼠的體重增加和食物消耗并降低由肥胖癥所導(dǎo)致的葡萄糖水平升高。這一機(jī)制不依 賴于ΡΤΡ1Β，而是依賴于JAK2激活。JAK2抑制劑顯著阻滯(ρ < 0. 01)由處理誘導(dǎo)的血漿 葡萄糖水平的降低。瘦小鼠顯示快速葡萄糖處理并且被注射的一次性劑量(bolus)在30分鐘內(nèi)被清 除。經(jīng)過處理的瘦小鼠中的葡萄糖的清除率與假處理小鼠類似。與由肥胖癥誘導(dǎo)的胰島素 抵抗一致，肥胖小鼠顯示顯著被鈍化的葡萄糖清除率，被注射的一次性劑量在30分鐘內(nèi)只 有50%被清除。相比之下，經(jīng)過處理的小鼠顯示了葡萄糖清除率的正?；?，與肥胖癥無關(guān) (被注射的一次性劑量的90%在30分鐘內(nèi)被清除)。因此，胰島素抵抗通過α 7激動劑得 以改善，因為在α 7拮抗劑MLA存在下，增加的胰島素敏感性被消除。血紅蛋白的糖基化?？偟难秦?fù)荷反映了血液中空腹和餐后的葡萄糖水平。血糖 負(fù)荷的時均指數(shù)是高級糖基化終產(chǎn)物(AGE)的積聚，其可以從血紅蛋白的糖基化HbAlc估 算出。經(jīng)過處理的瘦小鼠和未經(jīng)處理的PTPlB+和PTPlB-小鼠都顯示出低于5%的HbAlC 水平，與正常的血糖對照一致。相比之下，肥胖小鼠顯示顯著升高的HbAlc水平，與觀察到 的葡萄糖不耐受空腹高血糖一致，其被α 7激動劑顯著降低(ρ < 0. 01)。在PTPlB敲除小 鼠中，HbAlc水平被顯著降低并且被處理進(jìn)一步降低。a7nAChR在調(diào)控血液中空腹和餐后 的葡萄糖水平兩方面都起著重要作用，并且這一效果不依賴于PTP1B。在a 7拮抗劑MLA存 在下，由a 7激動劑誘導(dǎo)的增加的胰島素敏感性被遏制。脂類代謝。經(jīng)過處理的和未經(jīng)處理的瘦小鼠顯示正常的甘油三酯水平。然而，月巴 胖小鼠顯示升高的空腹甘油三酯水平，與脂肪細(xì)胞中的胰島素敏感性喪失一致。雖然如此， 當(dāng)肥胖小鼠經(jīng)過處理時，它們顯示較大程度的正常的甘油三酯水平，這一效果被a 7拮抗 劑MLA所阻斷，暗示了脂肪細(xì)胞胰島素抵抗的正?；柚谟蒩 7nAChR介導(dǎo)的途徑。血漿TNF-a水平。在肥胖癥和2型糖尿病的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)中，炎性遞質(zhì)諸如 TNF-α的血漿濃度增加。在糖尿病小鼠中TNFa水平的降低與胰島素敏感性增加以及血 漿胰島素和血糖水平降低有關(guān)。經(jīng)過處理的和未經(jīng)處理的瘦小鼠在血漿TNF-α水平中未 顯示有變化，但是肥胖小鼠具有升高的空腹血漿TNF-α水平。然而，當(dāng)肥胖小鼠經(jīng)過處理時，它們顯示顯著降低的血漿TNF-α水平并且這一效果被α 7拮抗劑MLA所阻斷，證實了 α 7nAChR直接參予阻斷由肥胖癥誘導(dǎo)的TNF-α增加以及由此阻斷胰島素抵抗降低。α 7激動劑對肥胖癥的影響。動物模型在這些研究中使用的小鼠親本株是從 Jackson Laboratories獲得的在C57BL6背景下的瘦素受體缺乏的db/db小鼠和從加拿大 蒙特利爾的 McGill University 的 Cancer Institute 的 Michel Tremblay 博士那里獲得 的在混合C57BL6/Balb C背景下的PTPlB-缺失小鼠。因為肥胖db/db小鼠是不育的，產(chǎn)生 的小鼠是雙雜合體，該雙雜合體對于突變瘦素受體和缺失的PTPlB 二種而言是雜合的。該 雙雜合體進(jìn)行變種間雜交，得到1 4肥胖小鼠和1 4PTP-1B缺失小鼠。在這一雜交構(gòu) 建中，1 16是雙KO小鼠。在第四代中，兩個基因是雜合的小鼠經(jīng)過雜交，產(chǎn)生對于突變 db等位基因而言是雜合的PTP-IB缺失小鼠。這該雜交構(gòu)建中，1 4小鼠是肥胖小鼠以及 1 8是雙KO小鼠。出于簡約性的考慮，雜合體優(yōu)選是相對于對照的野生型。雙雜合子同 窩仔畜用于瘦對照，且db的同窩仔畜雜合子用作瘦PTPlB KO對照。小鼠基因型分型在3周齡，通過尾部取血獲得DNA。使用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，采用 得自尾部取血的基因組DNA，用于篩選突變瘦素受體和PTP-IB的缺失盒的存在。通過用瓊 脂糖凝膠電泳拆分PCR產(chǎn)物來確定特定的基因型。使用得自Upstate Biotechnology的抗 PTP-IB抗體的蛋白質(zhì)印記分析來驗證PTP-IB的缺失。代謝表型分型通過從第3-10周齡每兩周一次測量體重和食物消耗，得出了供試 化合物(例如，以1毫克/千克/天經(jīng)口強飼的化合物A)對小鼠的生長速率和食物消耗 的影響。在被選擇的群體中，還借助于強飼法同時給予3mg/kg/天的α7拮抗劑MLA。將 JAK2激酶抑制劑(AG-490)以lmg/kg/天腹膜內(nèi)(IP)給予。在停止給食后，使用尾靜脈取 血，使用Precision XL糖度計，每周一次測量空腹葡萄糖。還使用得自Metrika，Inc的AlC 試劑盒測量這些樣品的HbAlc水平。為了評價葡萄糖耐量，用2%異氟烷將小鼠麻醉并在 空腹過夜后對左側(cè)頸動脈和頸靜脈插管。將IOmg的葡萄糖一次性劑量通過頸靜脈進(jìn)行靜 脈內(nèi)(iv)注射并且在40分鐘內(nèi)每5分鐘測量得自頸動脈管的血滴中的血糖。為了測量血 漿被分析物，在快速吸氣室中用異氟烷將單獨組的空腹小鼠麻醉并即刻處死。將血收集在 肝素中并在4°C迅速離心以除去細(xì)胞并獲得血漿，將樣品冷凍用于隨后的分析。使用得自 eBioscience的ELISA測定試劑盒，測定血漿TNF- α濃度并且使用L-型TG H試驗(Wako Diagnostics)(—種用于定量測定血清或血漿中甘油三酯的體外試驗)測定血漿甘油三酯 水平。所有的數(shù)據(jù)用平均數(shù)和SEM表示。所有組之間的差異通過單因素ANOVA進(jìn)行比較。統(tǒng)計學(xué)所有的數(shù)據(jù)用平均數(shù)和SEM表示。所有四個基因型之間的差異通過單因 素ANOVA進(jìn)行比較。α 7-選擇性配 體對由STZ誘導(dǎo)的糖尿病的影響。α 7-選擇性配體對由STZ誘導(dǎo)的糖尿病的影響和對JAK2影響的影響為了在小 鼠中誘導(dǎo)糖尿病，根據(jù)對于這些研究所建議的，每天給予五個多次劑量的STZ(50毫克/千 克ip)或介質(zhì)(檸檬酸鹽緩沖液)，歷時10天。在基線和在之后每隔4天將小鼠稱重并 測定血糖水平。小鼠在兩周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的高血糖?，F(xiàn)在，為了確定JAK2的影響，使用了由 Wagner博士提供的條件性floxed JAK2K0小鼠。這些小鼠與得自Jackson Labs的誘導(dǎo)型 非組織特異性mER-Cre小鼠雜交。這些mER-Cre突變小鼠具有誘導(dǎo)型元件，該誘導(dǎo)型元件 是mERT2-Cre融合cDNA，其編碼突變鼠雌激素受體配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域(第281到599氨基酸，G525R)并且其對雌激素不敏感但是對他莫昔芬敏感。該誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)基因小鼠系便于基 因?qū)ぐ胁⑶以诳疾斐赡晷∈笾械腏AK2的作用中是有益的。Cre活性的時間點可以通過注 射他莫昔芬進(jìn)行調(diào)控，并且使用這些誘導(dǎo)型Cre轉(zhuǎn)基因小鼠能夠以條件性和可誘導(dǎo)方式產(chǎn) 生JAK2K0突變體。通過雜交含有JAK2flox和Cre/mERT的雙雜合體小鼠產(chǎn)生攜帶mCre/ mERT的純合子JAK2flox小鼠(S卩，mER-Cre/JAK2fIox)，并且在腹膜內(nèi)注射他莫昔芬之前 和之后借助于蛋白質(zhì)印記分析評價了經(jīng)過誘 導(dǎo)的由Cre介導(dǎo)的IoxP側(cè)翼JAK2基因區(qū)段 的缺失的效力。蛋白質(zhì)印跡分析證明了在腹膜內(nèi)注射濃度為20mg/kg的他莫昔芬7天后， 在胰腺內(nèi)的JAK2表達(dá)全部消失，而對肌動蛋白的表達(dá)沒有影響。另外，通過在他莫昔芬 給藥之前或之后通過體重來分析小鼠生長(1-16周齡)顯示在基因型之間沒有差別。另 夕卜，mER-Cre/JAK2flox小鼠具有大體上正常的外觀、活動和行為。兩個單獨的組mER-Cre/ JAK2+/+和mER-Cre-JAK2fl0X成年小鼠(7周齡)，在他莫昔芬處理后，然后如上所述，使 用五個多次低劑量STZ每隔一天，在有或者沒有化合物例如化合物A (借助于口腔強飼法， 1毫克/千克/天)的條件下使其發(fā)展成糖尿病。所有組的小鼠(即，mER-Cre/JAK2+/+和 mER-Cre-JAK2flox)在兩周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的高血糖。借助以下方法來測量供試化合物對由STZ誘導(dǎo)的糖尿病和細(xì)胞因子水平的影響。 例如，使用Precision XL糖度計，通過尾靜脈取血，至少每周兩次測量空腹葡萄糖水平，而 使用得自Metrika Inc的AlC試劑盒測量HbAlc水平。在第二組小鼠中，在快速吸氣室中 用異氟烷將空腹小鼠麻醉并即刻處死。將軀干血收集在肝素中并在4°C迅速離心以除去血 細(xì)胞并獲得血漿。將樣品冷凍用于隨后的分析。使用ELISA試驗試劑盒測定血漿胰島素、 TNFa禾口 IL-6的濃度。統(tǒng)計學(xué)所有的數(shù)據(jù)用平均數(shù)和SEM表示。所有四個基因型之間的差異通過單因 素ANOVA進(jìn)行比較。動物模型和代謝表型分型在這些研究中使用的小鼠親本株是得自Jackson Laboratories的在C57BL6背景下的瘦素受體缺乏的db/db肥胖小鼠或瘦素受體野生型 DB/DB瘦小鼠。動物用辛伐他汀和供試化合物諸如化合物A借助于強飼法以lmg/kg/天進(jìn) 行處理。通過在10周內(nèi)每周兩次測量體重來計算小鼠的生長速率。在得自Fisher的小鼠 代謝籠中測量每日食物消耗。為了評價葡萄糖耐量，用2%異氟烷將小鼠麻醉并在空腹過 夜后對左側(cè)頸動脈和頸靜脈插管。在被麻醉的小鼠中將空腹血糖評價為是最初的兩個測量 值。使用得自Metrika Inc.的AlCNow試劑盒，使用第二個測量值來測定HbAlc水平。將 IOmg的葡萄糖一次性劑量注射到每只小鼠中并且通過在40分鐘內(nèi)每5分鐘從得自頸動脈 管的血滴來測量血糖。使用Precision XL糖度計測量葡萄糖。在實驗的結(jié)尾，用過劑量的 異氟烷對小鼠實施安樂死。在第二組小鼠中，在快速吸氣室中用異氟烷將空腹小鼠麻醉并 即刻處死。將軀干血收集在肝素中并在4°C迅速離心以除去血細(xì)胞并獲得血漿。然后收集 樣品以供分析。使用得自Wako Chemical的比色試驗來測定血漿膽固醇、游離脂肪酸和甘 油三酯，而使用得自eBioscience的ELISA試驗試劑盒測定血漿TNF α濃度。 這些數(shù)據(jù)表明，化合物A、B和C改善了在II型糖尿病中的血糖狀態(tài)。
所述化合物，即，化合物Α、Β和C，經(jīng)過證實，減少體重增加，使葡萄糖水平正?；?， 減少糖基化血紅蛋白，減少促炎細(xì)胞因子，減少甘油三酯和使胰島素抵抗葡萄糖耐量試驗 正?；?。這些數(shù)據(jù)表明，α 7配體，包括化合物A、B和C，改善在諸如II型糖尿病的代謝紊亂中的血糖狀態(tài)和與代謝綜合征有關(guān)的生物參數(shù)。選擇性α 7nAChR激動劑可以減少體重增加，使葡萄糖水平正常化，減少糖基化血 紅蛋白，減少促炎細(xì)胞因子TNF-α，減少甘油三酯，和使在2型糖尿病的轉(zhuǎn)基因模型中的胰 島素敏感性正?；?。這些影響在缺乏磷酸酪氨酸磷酸酶PTPlB的肥胖小鼠中未被阻滯，但 是被α 7拮抗劑MLA完全逆轉(zhuǎn)。另外，JAK2激酶特異性抑制劑AG-490還抑制由a 7激動 劑誘導(dǎo)的體重減輕、食物消耗減少和葡萄糖水平的正常化。α 7nAChRs在調(diào)控與2型糖尿病 和代謝綜合征有關(guān)的生物參數(shù)中起著重要作用。胰島素抵抗、糖尿病和脂質(zhì)異常血癥是代謝綜合征的成員，并且盡管已經(jīng)暗示了 促炎細(xì)胞因子有助于這些障礙的發(fā)展，但對該綜合征發(fā)展的分子機(jī)制缺乏充分的了解。CNS 通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。這一 CNS調(diào)節(jié)通過迷走神經(jīng)，采用作用于巨噬細(xì)胞上的 a7nAChRS的主要迷走神經(jīng)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿來介導(dǎo)。由α 7_選擇性配體引起的神經(jīng)保護(hù) 效果可追溯到a7nAChR激活和通過蛋白質(zhì)酪氨酸激酶詹納斯激酶2(JAK2)向PI-3-K (磷 脂酰肌醇3-激酶)和AKT(蛋白激酶B)的信號傳導(dǎo)，所有這些構(gòu)成了關(guān)鍵的細(xì)胞存活途 徑。共免疫沉淀反應(yīng)實驗的結(jié)果顯示了在α 7煙堿性受體和JAK2之間存在直接的相互作 用。其它的考察了煙堿對用LPS處理的和對照的腹膜巨噬細(xì)胞的影響的研究表明煙堿處理 導(dǎo)致STAT3磷酸化，STAT3是STAT (信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄的激活劑)蛋白家族的成員以及是 細(xì)胞抗細(xì)胞編程性死亡級聯(lián)的要素。該由煙堿介導(dǎo)的磷酸化被α 7-選擇性拮抗劑α-銀 環(huán)蛇毒素和MLA抑制，并且被JAK2磷酸化的選擇性抑制劑AG-490抑制。這些數(shù)據(jù)支持了 JAK2和α 7nAChR的相互作用并且揭示了在膽堿能抗炎途徑中由STAT3所起的決定性作用。 本發(fā)明的結(jié)果擴(kuò)展了這些發(fā)現(xiàn)并且強調(diào)了在調(diào)節(jié)與體重增加和食物消耗有關(guān)的生物參數(shù) 中a7nAChR與JAK2相互作用的重要性。有趣地是，由下丘腦中瘦素受體介導(dǎo)的對肥胖的 調(diào)控反饋也涉及受體-JAK2相互作用。在缺乏活性瘦素受體的肥胖小鼠(即，db/db小鼠) 中，a 7nAChR可代替瘦素受體來激活JAK2，這又導(dǎo)致減少的食物消耗和體重增加。另一個看來與膽堿能抗炎途徑相交叉的途徑，以及直接與代謝綜合征的關(guān)鍵成員 有關(guān)的途徑，涉及蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP)PTPIB。特別地，PTPlB已表明充當(dāng)胰島素信號 傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)物。PTPlB的過量表達(dá)削弱了胰島素信號，而PTPlB喪失與對胰島素的敏感 性增加有關(guān)。PTPlB結(jié)合于胰島素受體并催化胰島素受體的脫磷酸化并且PTPlB對胰島素 信號傳導(dǎo)的許多影響可以根據(jù)這一相互作用進(jìn)行解釋。研究已表明缺失磷酸酪氨酸磷酸酶 PTPlB改善了肥胖癥小鼠模型中的胰島素信號傳導(dǎo)，并且PTPlB拮抗劑已在藥理學(xué)上用于 改善葡萄糖耐量。更重要地的是，PTPlB還據(jù)報道使JAK2脫磷酸化，暗示了在與a7nAChR 關(guān)聯(lián)的抗炎途徑和胰島素調(diào)控之間存在串話。因為PTPlB調(diào)控體重，肥胖和瘦素作用， a 7nAChRs可在調(diào)控代謝綜合征的為數(shù)眾多的方面中起到?jīng)Q定性的作用。觀察到的特定的藥理學(xué)應(yīng)答可根據(jù)被選擇的具體活性化合物的不同而異，或者根 據(jù)是否提供藥學(xué)載體、以及所采用的制劑類型和給藥方式的不同而異，并且在結(jié)果中的這 些被預(yù)期的變化或差異被本發(fā)明的實踐所涵蓋。盡管已經(jīng)說明和詳細(xì)描述了本發(fā)明的具體的實施方案，但是本發(fā)明不限于這些具 體的實施方案。上述的詳細(xì)描說明提供了本發(fā)明的示例性，不應(yīng)認(rèn)為對本發(fā)明構(gòu)成任何的 限制?？捎杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行明顯的修飾，并且這些修飾都不脫離本發(fā)明的精神，并且意 在被權(quán)利要求書的保護(hù)范圍所覆蓋。
權(quán)利要求
治療或預(yù)防代謝紊亂的方法，該方法包括給予選擇性α7nAChR激動劑。
2.治療或預(yù)防由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，該方法包括給予選擇性 a 7nAChR激動劑。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的a7nAChR激動劑是化合物A、化合物B、化合物 C或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1 3的方法，其中所述的a7nAChR激動劑是化合物C或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
5.權(quán)利要求1、3或4的方法，其中所述的代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜 合征、動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的高血糖癥是他汀類治療的結(jié)果。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述的由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是他汀類治療的結(jié)果 ο
8.治療或預(yù)防代謝紊亂的方法，該方法包括給予 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合征、 動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中日劑量為約0.001毫克/千克至約3. O毫克/千克。
11.選擇性a7nAChR激動劑在制備用于治療或預(yù)防代謝紊亂的藥物中的用途。
12.選擇性a7nAChR激動劑在制備用于治療或預(yù)防由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙 的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求11或12的用途，其中所述的a7nAChR激動劑是化合物A、化合物B、化合 物C或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求11 13的用途，其中所述的a7nAChR激動劑是化合物C或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
15.權(quán)利要求11、13或14的用途，其中所述的代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代 謝綜合征、動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。
16.權(quán)利要求15的用途，其中所述的高血糖癥是他汀類治療的結(jié)果。
17.權(quán)利要求12的用途，其中所述的由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是他汀類治療的結(jié)果。
18.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物C或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防代謝紊亂 的藥物中的用途
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述的代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合 征、動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。
20.權(quán)利要求18或19的用途，其中日劑量為約0.001毫克/千克至約3. 0毫克/千克。
21.選擇性α7nAChR激動劑化合物，其用于治療或預(yù)防代謝紊亂。
22.選擇性α7nAChR激動劑化合物，其用于治療或預(yù)防由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
23.權(quán)利要求21或22的化合物，其中所述的α7nAChR激動劑是化合物A、化合物B、化 合物C或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.權(quán)利要求21 23的化合物，其中所述的α7nAChR激動劑是化合物C或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.權(quán)利要求21、23或24的化合物，其中所述的代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、 代謝綜合征、動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中所述的高血糖癥是他汀類治療的結(jié)果。
27.權(quán)利要求22的化合物，其中所述的由藥物誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是他汀類治療 的結(jié)果。
28.具有下式結(jié)構(gòu)的選擇性α7nAChR激動劑化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療或預(yù)防代謝紊亂。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中所述的代謝紊亂是I型糖尿病、II型糖尿病、代謝綜合 征、動脈粥樣硬化、肥胖癥和高血糖癥中的一種或多種。
30.權(quán)利要求28或29的化合物，其中日劑量為約0.001毫克/千克至約3. 0毫克/千克。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防代謝紊亂的方法、用途和選擇性α7nAChR激動劑化合物。
文檔編號A61P3/00GK101868237SQ200880101593
公開日2010年10月20日 申請日期2008年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月2日
發(fā)明者M·B·馬里奧, M·本切里夫 申請人:塔加西普特公司;佐治亞州研究院醫(yī)科大學(xué)公司