1800g、烏梅1700g、細(xì)辛900g、干姜1700g、石韋1000g、當(dāng)歸 1900g、蜀椒1200g、桂枝1700g、黨參1800g、火麻仁1900g、紫苑1800g、款冬花1500g、五味子 1600g、黃芩1700g、白芥子1500g、元胡1800g和蓽茇1800g。
[0048] 本發(fā)明實(shí)施例還提供了一種用于治療寒熱錯(cuò)雜型哮病的中藥組合物的制備方法， 中藥組合物的劑型為貼劑，其制備方法包括以下步驟： a、 按所述重量份數(shù)比稱取所有原料藥材，加入10倍量的75%乙醇中，加熱回流提取2 次，每次1.5小時(shí)，將兩次提取得到的提取液合并得到提取液一，將提取液一靜置，藥渣備 用； b、 將步驟a中的藥渣，加水加熱回流提取1次，每次1~2小時(shí)，提取得提取液二，靜置； c、 將步驟a得到的提取液一和步驟b得到的提取液二合并，抽入減壓濃縮罐內(nèi)，減壓至 0.05MPa，溫度保持在70°C，濃縮至當(dāng)溫度為65°C時(shí)相對(duì)密度為1.20浸膏；用酒、醋、蜂蜜調(diào) 和后即得貼劑。
[0049] 肚臍，穴名神闕，為任脈重要穴位，古有"神闕，主治百病，及老人、虛人泄瀉如神" 之說(shuō)，臍所在部位又為沖脈經(jīng)行之處，任督二脈互為表里，統(tǒng)領(lǐng)人體諸經(jīng)百脈，故臍部通過(guò) 以上經(jīng)絡(luò)與全身諸臟腑器官密切聯(lián)系。人體腹壁單薄，局部用藥易于吸收，且無(wú)痛苦，本發(fā) 明實(shí)施例的貼劑外敷神闕可達(dá)散寒通陽(yáng)、理氣止痛，調(diào)理脾胃。
[0050] 實(shí)施例3片劑 本發(fā)明實(shí)施例提供了一種用于治療寒熱錯(cuò)雜型哮病的中藥組合物，中藥組合物由以下 原料藥材制成:麻黃1400g、射干1200g、制半夏1200g、焦白術(shù)1800g、茯苓1700g、橘紅1900g、 蟬蛻1000g、地龍1000g、前胡1800g、烏梅1700g、細(xì)辛900g、干姜1700g、石韋1000g、當(dāng)歸 1900g、蜀椒1100g、桂枝1700g、黨參1800g、火麻仁1900g、紫苑1800g、款冬花1800g、五味子 1600g、黃芩1700g、白芥子1500g、元胡1800g和蓽茇1800g。
[0051] 本發(fā)明實(shí)施例還提供了一種用于治療寒熱錯(cuò)雜型哮病的中藥組合物的制備方法， 制備方法包括以下步驟:先將所有原料藥材放入10倍量82%乙醇中，加熱回流提取兩次，每 次45分鐘，提取活性成份，將兩次提取液合并靜置，得提取液一，藥渣備用;將藥渣加10倍量 水，加熱回流提取二次，每次1小時(shí)，將二次提取液合并，得提取液二;合并提取液一和提取 液二，減壓回收乙醇并濃縮至藥液濃度為0.5g生藥/mL，抽濾后，濾液相對(duì)密度約為20°C時(shí) 1.06;將濾液經(jīng)體積為IOL的大孔吸附樹(shù)脂柱洗脫兩次，先用10倍樹(shù)脂柱體積的去離子水或 蒸餾水洗脫，再用5倍樹(shù)脂柱體積的95%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，去除乙醇溶劑，得到原 料藥液;加入淀粉壓制成片劑。
[0052] 藥理藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)： 1、蓄積毒性試驗(yàn)報(bào)告 試驗(yàn)方法:將本發(fā)明實(shí)施例3的片劑對(duì)大鼠按7.81、18.34和40.1Ig生藥/kg連續(xù)用藥12 周（I.Oml/lOOg體重，每天2次)及停藥4周后，結(jié)果表明：本發(fā)明中藥組合物對(duì)大鼠的毛發(fā)、 行為、大小便、體重、臟器重量、血象、肝腎功能、血糖、血脂等指標(biāo)均無(wú)明顯影響，臟器肉眼 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異樣變化和組織學(xué)檢查結(jié)果表明，用藥12周及停藥4周后，大鼠各臟器均無(wú)明顯改 變。說(shuō)明本發(fā)明中藥組合物對(duì)大鼠長(zhǎng)期用藥后毒性小，停藥后也沒(méi)有異樣反應(yīng)，應(yīng)用安全。 [0053] 2、急性毒性試驗(yàn):應(yīng)用NIH小鼠40只，SPF級(jí)，雌雄各半，體重16~20g，進(jìn)行急性毒 性試驗(yàn)。小鼠隨機(jī)分為兩組，每組20只，即對(duì)照組和給藥組，實(shí)驗(yàn)前禁食12小時(shí);將本發(fā)明的 實(shí)施例1制備的膠囊劑溶解在水中，（濃度為6.58g生藥/ml，最高濃度）灌胃，灌胃容積為 5ml/kg(即單次給藥劑量為32.9生藥/kg)，對(duì)照組給予等量生理鹽水，一天給藥2次，給藥間 隔時(shí)間6小時(shí)，給藥后連續(xù)觀察14天，并記錄小鼠的毒性反應(yīng)及死亡數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與對(duì) 照組比較，給藥后小鼠未見(jiàn)明顯差異，實(shí)驗(yàn)連續(xù)觀察14天，小鼠全身狀況、飲食、飲水、體重 增長(zhǎng)均正常。小鼠口服灌胃本發(fā)明的膠囊劑LD50>32.9生藥/kg，每日最大給藥量為65.8生 藥/kg/日。本發(fā)明的中藥臨床用藥量為5. Og生藥/日/人，成人體重以60KG計(jì)，平均用藥劑量 為0.083g生藥/kg/日。按體重計(jì):小鼠（平均體重以20g計(jì)）口服灌胃本發(fā)明的中藥的耐受量 為臨床用量的793倍。因此本發(fā)明的中藥組合物急性毒性低，臨床用藥安全 3、急性皮膚刺激試驗(yàn) 本發(fā)明實(shí)施例2中藥組合物貼劑依據(jù)衛(wèi)生部《化妝品衛(wèi)生規(guī)范》（2002)第二部分"皮膚 刺激性/腐蝕性試驗(yàn)"中6.3節(jié)進(jìn)行進(jìn)行皮膚刺激試驗(yàn)，選取日本大耳白兔雄性4只，體重2kg ~3kg，按照"急性經(jīng)皮毒性試驗(yàn)"的方法，制備涂料，然后取0.5g直接涂抹在動(dòng)物左側(cè)皮膚 上(另一側(cè)作為對(duì)照），采用封閉試驗(yàn)，敷用時(shí)間4小時(shí)，試驗(yàn)結(jié)束后用溫水沖洗殘留受試物， 于除去受試物后lh、24h、48h和72h分別觀察動(dòng)物受試區(qū)和對(duì)照區(qū)的皮膚反應(yīng)，最高積分均 值為"0"。因此，本發(fā)明的中藥組合物對(duì)動(dòng)物皮膚無(wú)刺激性。
[0054] 4、過(guò)敏試驗(yàn)： 取健康白色豚鼠18只，體重250-300g，雌雄兼用，試驗(yàn)前剔除兩側(cè)背毛，每側(cè)3X3cm，隨 機(jī)分為試驗(yàn)組、空白對(duì)照組(基質(zhì)）和陽(yáng)性對(duì)照組。陽(yáng)性對(duì)照組用2,4_二硝基氯苯，致敏用 1 %濃度，激發(fā)用0.1 %濃度。取本發(fā)明實(shí)施例2的貼劑0.1 g涂于背部去毛區(qū)，隔日1次，共3 次。于末次接觸后14天，在背部同一區(qū)域涂抹本品0.1g，6h后去除藥品后即刻觀察，并于24、 48、72h觀察有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)?？瞻讓?duì)照組和陽(yáng)性對(duì)照組用同法激發(fā)接觸和觀察。試驗(yàn)結(jié)果：陽(yáng) 性對(duì)照組動(dòng)物皮膚在致敏1小時(shí)后即出現(xiàn)局限性紅斑和輕微水腫，24小時(shí)過(guò)敏反應(yīng)癥狀加 重，并有硬結(jié)形成，致敏率為1〇〇%，試驗(yàn)組和空白對(duì)照組動(dòng)物皮膚均未出現(xiàn)任何過(guò)敏反應(yīng) 癥狀，致敏率為0 %。
[0055] 臨床資料 1、資料與方法 1.1一般資料:選擇2011年4月-2012年12月期間，某醫(yī)院治療的寒熱錯(cuò)雜型哮病的患者 共486例，其中，男296例，女190，年齡30-70歲。隨機(jī)分為兩組，治療組243例，對(duì)照組243例。 兩組患者在年齡、性別、病情輕重方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，并根據(jù)病情的 輕重門(mén)診治療。
[0056] 1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《支氣管哮喘防治指南》（中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué) 分會(huì)哮喘學(xué)組修訂，2008年）。
[0057] ①反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激 以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。
[0058] ②發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性、以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)。
[0059] ③上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。
[0060] ④除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。
[0061] ⑤臨床表現(xiàn)不典型者(如無(wú)明顯喘息或體征），應(yīng)至少具備以下1項(xiàng)試驗(yàn)陽(yáng)性:a.支 氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性;b.支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性FEVl增加2 12%，且FEVl增加絕 對(duì)值2 200 ml; c.呼氣流量峰值(PEF)日內(nèi)（或2周)變異率2 20 %。
[0062] 符合①-④條或④、⑤條者，可以診斷為哮喘。
[0063]中醫(yī)證候診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南KZYYXH/T5-2008):①發(fā)作時(shí)喉中哮鳴有聲，呼吸困難，甚則張口抬肩，不能平臥，或口唇指甲紫紺。②呈 反復(fù)發(fā)作性。常因氣候突變、飲食不當(dāng)、情志失調(diào)、勞累等因素誘發(fā)。發(fā)作前多有鼻癢、噴嚏、 咳嗽、胸悶等先兆。③有過(guò)敏史或家族史。④兩肺可聞及哮鳴音，或伴有濕羅音。⑤血嗜酸性 粒細(xì)胞可增高。⑥痰液涂片可見(jiàn)嗜酸細(xì)胞。⑦胸部X線檢查一般無(wú)特殊改變，久病可見(jiàn)肺氣 腫征。
[0064] 1.3療效標(biāo)準(zhǔn)： 觀察患者治療前、治療后第3天、治療后第6天、治療后第9天的主癥(喘息、咳嗽、咯痰、 胸悶）療效、次癥(發(fā)熱、心煩、口渴喜飲)消失時(shí)間、哮鳴音療效、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及復(fù)常率、 肺功能等指標(biāo)，上述內(nèi)容均統(tǒng)一填寫(xiě)入觀察表。主癥及哮鳴音療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《哮喘病 學(xué)》及2002年頒布的《中藥新藥的臨床研究指導(dǎo)原則·哮病》中介紹的方法，結(jié)合哮喘發(fā)病 規(guī)律及相關(guān)情況擬定評(píng)分體系：由低到高4個(gè)層次量化，0分為最低，3分為最高。具體標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn) 下表1。
[0065] 表1哮病療效指標(biāo)分級(jí)量化表
通過(guò)對(duì)比研究治療前后的上述觀察內(nèi)容進(jìn)行評(píng)價(jià)，填入觀察表后進(jìn)行積分統(tǒng)計(jì)，據(jù)積 分結(jié)果進(jìn)行病情分級(jí)及觀察指標(biāo)分級(jí)評(píng)價(jià)，具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):觀察指標(biāo)分級(jí)：I級(jí)(〇分），Π 級(jí) (1分），m級(jí)(2分），IV級(jí)(3分）;再據(jù)觀察前后的分級(jí)結(jié)果變化情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，具體療效 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):無(wú)效(分級(jí)由低級(jí)別到高級(jí)別或分級(jí)未變），有效(分級(jí)降低1個(gè)級(jí)別，但未降至I 級(jí)），顯效(分級(jí)降低2個(gè)或2個(gè)以上級(jí)別，但未降至I級(jí)），臨床控制(分級(jí)降至I級(jí)）。
[0066] 1.4治療方法和治療效果 1.4.1治療組隨機(jī)為三個(gè)治療組1-3,分別使用本發(fā)明實(shí)施例1-3的不同制劑的中藥組 合物進(jìn)行治療： (1)治療組1:81例患者使用實(shí)施例1的膠囊劑，一日兩次，一次服用0.3-0.5g，十天為一 療程，連續(xù)使用2-4個(gè)療程后，停藥一周再?gòu)?fù)診，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)31位患者治療得到臨床控制，28位 患者治療顯效，22位患者治療有效，。治療期間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物帶來(lái)的副作用，隨訪半年，31 位臨床控制和27位顯效患者均沒(méi)有任何復(fù)發(fā)的癥狀。
[0067] (2)治療組2:81例患者使用實(shí)施例2的貼劑，一日3次，將貼劑涂貼于肚臍。十天為 一療程，連續(xù)使用3-5個(gè)療程后，停藥一周再來(lái)復(fù)診，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)29位患者得到臨床控制，27位 患者治療顯效，2 2例患者治療有效，3例患者治療無(wú)效。81例患者治療期間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物帶 來(lái)的其他副作用，隨訪半年，29位臨床控制和治療顯效的27例患者均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何