本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種柴胡滴鼻劑的制備工藝。
背景技術(shù)：
柴胡是大宗常用中藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，為傘形科植物柴胡bupleurumchinensedc或狹葉柴胡bupleurumscorzonerifoliumwilld的干燥根，味苦，微寒，歸肝、膽經(jīng)，是和解表里，疏肝，升陽(yáng)之要藥，中醫(yī)主要用于感冒發(fā)熱，寒熱往來(lái)，胸脅脹痛，月經(jīng)不調(diào)，子宮脫垂，脫肛等病癥的治療?，F(xiàn)代化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)柴胡的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油、柴胡皂苷(saikosapoinsa、b、c、d四種)、多糖及黃酮等，其中揮發(fā)油的主要成分為小分子的烯類(lèi)、萜類(lèi)、酚類(lèi)、醛類(lèi)和醇類(lèi)等，所含丁香酚、己酸、γ-十一酸內(nèi)酯和對(duì)-甲氧基苯二酮是其解熱的主要成分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明柴胡揮發(fā)油和皂苷均對(duì)傷寒、副傷寒疫苗、大腸桿菌液、發(fā)酵牛奶、酵母等所致發(fā)熱有明顯解熱作用，且能使動(dòng)物正常體溫下降，柴胡揮發(fā)油還具有一定抗菌抗病毒作用。
滴鼻劑是一種新給藥劑型，其具有使用方便，療效迅速的特點(diǎn)。鼻粘膜毛細(xì)血管分布十分豐富，滴鼻給藥后藥物既能發(fā)揮局部作用也能通過(guò)吸收發(fā)揮全身作用，可避免肝臟首過(guò)作用，有利于提高其生物利用度，從而發(fā)揮療效迅速，強(qiáng)而持久的作用，適用于一些不能口服的藥物，并能解決長(zhǎng)期注射藥物帶來(lái)的麻煩。
柴胡滴鼻劑不僅能夠克服市場(chǎng)上現(xiàn)有柴胡注射液的制備中存在有效成分含量低的問(wèn)題，同時(shí)提高了其患者順應(yīng)性，具有給藥方便、操作簡(jiǎn)單、患者易于接收的特點(diǎn)，其使用人群可以是成人，也可以是嬰幼兒，同時(shí)其可以作為非處方藥，擴(kuò)大了柴胡制劑的用藥范圍。
目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于柴胡滴鼻劑的研究還較少，本研究尚屬于一個(gè)較新的領(lǐng)域，臨床上有少量的柴胡滴鼻劑出現(xiàn)，均為醫(yī)院自制制劑，由于受各醫(yī)院研究和制劑條件的影響，其安全性和有效性存在較大的隱患，市場(chǎng)上迫切需要由國(guó)家監(jiān)管部門(mén)審批，正規(guī)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的質(zhì)量穩(wěn)定，藥效可靠，安全性有保障的柴胡滴鼻劑。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有柴胡解熱制劑藥效差，起效慢和患者順應(yīng)性不高的上述不足，提供一種柴胡滴鼻劑的制備工藝。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：
一種柴胡滴鼻劑的制備工藝，包括以下步驟：
s1取柴胡藥材洗凈，40～55℃烘干，粉碎；
s2向粉碎后的柴胡藥材加入7～15倍質(zhì)量的水，50～90℃浸泡2～6h，超聲處理1～3h，然后進(jìn)行蒸餾，收集一次蒸餾液，隨后將一次蒸餾液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集二次蒸餾液；
s3向步驟s2所得二次蒸餾液中加入hp-β-cd，使hp-β-cd終濃度為0.3～1g/100ml，將加入hp-β-cd的二次蒸餾液于30～50℃超聲處理1～3h，后于3～6℃溫度下冷藏12～48h，過(guò)濾，所得濾液為柴胡二次蒸餾包合液；
s4向步驟s3所得柴胡二次蒸餾包合液中加入可藥用輔料黏附劑、吸收促進(jìn)劑、ph調(diào)節(jié)劑制成柴胡滴鼻劑。
本發(fā)明相比現(xiàn)有柴胡鼻腔用制劑的制備工藝，在不改變其藥用物質(zhì)的基礎(chǔ)上，優(yōu)化了柴胡藥材的前處理方法，避免了因藥材處理不當(dāng)導(dǎo)致的制劑質(zhì)量問(wèn)題，改善了柴胡揮發(fā)油的溶解性，增強(qiáng)了柴胡藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)了藥物吸收，提高了其生物利用度。
根據(jù)本發(fā)明的制備柴胡滴鼻劑的工藝的一個(gè)實(shí)施例，烘干后柴胡藥材的含水量小于10wt％，粉碎后的柴胡全部能夠通過(guò)一號(hào)篩，且其中能通過(guò)三號(hào)篩的比例不超過(guò)20wt％。柴胡滴鼻劑的主要有效成分為柴胡揮發(fā)油，柴胡揮發(fā)油性質(zhì)不穩(wěn)定，其活性成分含量易受外界環(huán)境影響，藥材的干燥方式會(huì)對(duì)后期的提取率產(chǎn)生很大的影響。申請(qǐng)人經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)柴胡藥材進(jìn)行烘干處理并粉碎成相應(yīng)粒度，其水蒸餾液中揮發(fā)油成分含量最高，且能保證柴胡揮發(fā)油的穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明的制備柴胡滴鼻劑的工藝的一個(gè)實(shí)施例，步驟s2中水的用量為柴胡藥材質(zhì)量的10～12倍。
根據(jù)本發(fā)明的制備柴胡滴鼻劑的工藝的一個(gè)實(shí)施例，步驟s2中超聲處理的條件為50～70℃、9-12khz下超聲處理1～3h。
根據(jù)本發(fā)明的制備柴胡滴鼻劑的工藝的一個(gè)實(shí)施例，步驟s4中黏附劑為卡波姆、聚乙烯醇、聚乙二醇-400、羧甲基纖維素鈉、淀粉、明膠、殼聚糖及其衍生物、黃原膠、阿拉伯膠和海藻酸鈉中的一種或幾種。優(yōu)選地，黏附劑為重量百分比的以下成分：卡波姆0.1～3wt％、聚乙烯醇0.25～3wt％、聚乙二醇-40020～40wt％、羧甲基纖維素鈉1～3wt％、淀粉5～15wt％、殼聚糖0.1～1wt％、黃原膠0.15～2wt％、海藻酸鈉2～5wt％。
根據(jù)本發(fā)明的制備柴胡滴鼻劑的工藝的一個(gè)實(shí)施例，步驟s4中吸收促進(jìn)劑為hp-β-cd、甲基化-β-環(huán)糊精、吐溫-80、蛋黃卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、冰片、月桂氮酮、殼聚糖和泊洛沙姆f68中的一種或幾種。優(yōu)選地，吸收促進(jìn)劑為重量百分比的以下成分：hp-β-cd1-3wt％、甲基化-β-環(huán)糊精0.1～3wt％、吐溫-800.1～3wt％、蛋黃卵磷脂0.1～3wt％、十二烷基硫酸鈉0.1～3wt％、冰片0.1～3wt％、月桂氮酮0.1～3wt％、殼聚糖0.1～3wt％、泊洛沙姆f680.03～0.5wt％。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果：
1、本發(fā)明相比現(xiàn)有柴胡鼻腔用制劑的制備工藝，在不改變其藥用物質(zhì)的基礎(chǔ)上，優(yōu)化了柴胡藥材的前處理方法，避免了因藥材處理不當(dāng)導(dǎo)致的制劑質(zhì)量問(wèn)題，
2、本發(fā)明的柴胡滴鼻劑以柴胡二次水蒸氣蒸餾液作為包合對(duì)象，直接將hp-β-cd加至蒸餾液中，超聲包合，改善了柴胡揮發(fā)油的溶解性，增加了柴胡藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)了藥物吸收，提高了其生物利用度。
2、本發(fā)明制備的柴胡滴鼻劑相較市售柴胡退熱制劑具有起效快，療效顯著的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合試驗(yàn)例及具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明所列舉的實(shí)施例中所使用的柴胡藥材為儲(chǔ)藏期不超過(guò)半年、符合《中國(guó)藥典》2010年版要求的柴胡藥材，其產(chǎn)地為四川省青川縣馬公鄉(xiāng)，經(jīng)四川省藥檢所鑒定為北柴胡；所使用的hp-β-cd為符合《中國(guó)藥典》2010年版質(zhì)量要求的羥丙基倍他環(huán)糊精。
實(shí)施例1
具體步驟如下：
s1、取柴胡藥材100g，洗凈，50℃烘干，粉碎；
s2、將上述柴胡粉加入1100ml的水中，70℃浸泡4h，隨后60℃、10khz條件下超聲處理2h，經(jīng)水蒸氣蒸餾約6h，收集一次蒸餾液600ml，隨后將一次蒸餾液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集二次蒸餾液約100ml；
s3、向步驟s2所得柴胡二次水蒸氣蒸餾液中加入0.8ghp-β-cd，將加入hp-β-cd的柴胡二次水蒸氣蒸餾液于40℃、10khz條件下超聲處理2h，后于4℃溫度下冷藏24h，過(guò)濾，所得濾液為柴胡二次蒸餾包合液；
s4、向步驟s3所得柴胡二次蒸餾包合液中加入黃原膠0.5g，攪拌使其溶脹，加入氯化鈉0.9g，溶解后過(guò)濾，用1％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.0，用微孔濾膜(0.45μm)過(guò)濾，灌封，即得柴胡滴鼻劑。
實(shí)施例2
具體步驟如下：
s1、取柴胡藥材100g，洗凈，40℃烘干，粉碎；
s2、將上述柴胡粉加入700ml的水中，90℃浸泡2h，隨后40℃、10khz條件下超聲處理3h，經(jīng)水蒸氣蒸餾約6h，收集一次蒸餾液360ml，隨后將一次蒸餾液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集二次蒸餾液約60ml；
s3、向步驟s2所得柴胡二次水蒸氣蒸餾液中加入0.3ghp-β-cd，將加入hp-β-cd的柴胡二次水蒸氣蒸餾液于50℃、10khz條件下超聲處理3h，后于3℃溫度下冷藏12h，過(guò)濾，所得濾液為柴胡二次蒸餾包合液；
s4、向步驟s3所得柴胡二次蒸餾包合液中加入羧甲基纖維素鈉0.4g，攪拌使其溶脹，加入氯化鈉0.9g，溶解后過(guò)濾，用1％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.0，用微孔濾膜(0.45μm)過(guò)濾，灌封，即得柴胡滴鼻劑。
實(shí)施例3
具體步驟如下：
s1、取柴胡藥材100g，洗凈，55℃烘干，粉碎；
s2、將上述柴胡粉加入1500ml的水中，50℃浸泡6h，隨后70℃、10khz條件下超聲處理1h，經(jīng)水蒸氣蒸餾約6h，收集一次蒸餾液800ml，隨后將一次蒸餾液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集二次蒸餾液約140ml；
s3、向步驟s2所得柴胡二次水蒸氣蒸餾液中加入1ghp-β-cd，將加入hp-β-cd的柴胡二次水蒸氣蒸餾液于30℃、10khz條件下超聲處理1h，后于3℃溫度下冷藏12h，過(guò)濾，所得濾液為柴胡二次蒸餾包合液；
s4、向步驟s3所得柴胡二次蒸餾包合液中加入羧甲基纖維素鈉0.4g，攪拌使其溶脹，加入氯化鈉0.9g，溶解后過(guò)濾，用1％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.0，用微孔濾膜(0.45μm)過(guò)濾，灌封，即得柴胡滴鼻劑。
實(shí)施例4
具體步驟如下：
s1、取柴胡藥材100g，洗凈，45℃烘干，粉碎；
s2、將上述柴胡粉加入900ml的水中，60℃浸泡3h，隨后60℃、10khz條件下超聲處理2h，經(jīng)水蒸氣蒸餾約6h，收集一次蒸餾液150ml，隨后將一次蒸餾液進(jìn)行水蒸氣蒸餾，收集二次蒸餾液約80ml；
s3、向步驟s2所得柴胡二次水蒸氣蒸餾液中加入0.5ghp-β-cd，將加入hp-β-cd的柴胡二次水蒸氣蒸餾液于40℃、10khz條件下超聲處理1h，后于5℃溫度下冷藏16h，過(guò)濾，所得濾液為柴胡二次蒸餾包合液；
s4、向步驟s3所得柴胡二次蒸餾包合液中加入卡波姆0.3g，攪拌使其溶脹，加入氯化鈉0.9g，溶解后過(guò)濾，用1％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至7.0，用微孔濾膜(0.45μm)過(guò)濾，灌封，即得柴胡滴鼻劑。
試驗(yàn)例柴胡滴鼻劑對(duì)發(fā)熱大鼠的藥效研究
1、研究目的
研究柴胡滴鼻劑對(duì)2，4-二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱反應(yīng)的影響
2、試驗(yàn)對(duì)象
正式試驗(yàn)前，對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行適應(yīng)性喂養(yǎng)3d，消除運(yùn)輸過(guò)程對(duì)大鼠的影響，同時(shí)每日早晚各1次對(duì)測(cè)量大鼠肛溫，實(shí)驗(yàn)前12h禁食不禁水，每次測(cè)溫前先引導(dǎo)動(dòng)物排出糞便，若測(cè)量時(shí)遇到大鼠排便，則該次數(shù)據(jù)不準(zhǔn)，應(yīng)重測(cè)。在電子體溫計(jì)前端2cm處用油筆劃線(xiàn)，每次測(cè)溫前在電子體溫計(jì)探頭前端上涂上甘油，插入大鼠直腸2em處，待讀數(shù)穩(wěn)定以后記錄體溫值。
3、試驗(yàn)方法
共有sd大鼠40只，雌雄各半，體重(200±20)g，實(shí)驗(yàn)當(dāng)天在造模給藥前每隔0.5h測(cè)體溫1次，連續(xù)測(cè)3次，其平均值作為大鼠基礎(chǔ)體溫，篩選出實(shí)驗(yàn)大鼠32只，隨機(jī)分為4組，每組8只，每組雌雄各半，按以下劑量和方式造模給藥?？瞻捉M：皮下注射0.9％氯化鈉溶液0.8ml+鼻腔滴入30μl0.9％氯化鈉溶液；模型組：皮下注射0.5％2，4-二硝基苯酚0.8ml+鼻腔滴入30μl0.9％氯化鈉溶液；柴胡滴鼻劑組：皮下0.5％2，4-二硝基苯酚0.8ml+鼻腔滴入30μl本發(fā)明實(shí)施例1制備的柴胡滴鼻劑；柴胡注射液組：皮下0.5％2，4-二硝基苯酚0.8ml+皮下注射0.5ml市售柴胡注射液。建模后0.5h給藥，每0.5h分別測(cè)量記錄各組大鼠的體溫，算出各組大鼠在各監(jiān)測(cè)點(diǎn)的升溫值(升溫值＝實(shí)測(cè)體溫-基礎(chǔ)體溫)；根據(jù)各組內(nèi)大鼠體溫差統(tǒng)計(jì)分析大鼠的體溫變化趨勢(shì)，總結(jié)給藥對(duì)發(fā)熱模型大鼠的影響。
4、試驗(yàn)結(jié)果
采用spssstatistics17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差
表1柴胡滴鼻劑對(duì)2，4-二硝基酚發(fā)熱模型大鼠的影響
注：與空白組比較，**p≤0.01，*p≤0.05；與模型組比較，▲▲p≤0.01，▲p≤0.05。
從上表1可以看出，在給藥0.5h后，給藥組大鼠體溫與模型組開(kāi)始出現(xiàn)顯著性差異，說(shuō)明柴胡滴鼻劑具有明顯的解熱作用，且起效快。