本發(fā)明涉及大麻在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說(shuō)是涉及一種工業(yè)大麻火麻素在制備治療痛風(fēng)藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

痛風(fēng)病是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一類疾病，嘌呤經(jīng)過一系列代謝變化，最終形成的產(chǎn)物叫尿酸。尿酸在人體里沒有什么生理功能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持一定的濃度。在嘌呤的合成與分解過程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發(fā)生紊亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸濃度過高時(shí)，尿酸即以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中，引起組織的異物炎癥反應(yīng)成了引起痛風(fēng)的禍根。如治療不徹底可致關(guān)節(jié)腫大、畸形、僵硬、關(guān)節(jié)周圍瘀斑、結(jié)節(jié)、并發(fā)痛風(fēng)性腎結(jié)石、痛風(fēng)性腎功能衰竭，痛風(fēng)性冠心病、高血脂、高血壓、泌尿系統(tǒng)結(jié)石等臟腑病癥威脅患者的生命直致生命的終止。

隨著我國(guó)人民生活水平的提高、壽命的延長(zhǎng)、飲食結(jié)構(gòu)的改變(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及對(duì)本病的重視程度加強(qiáng)等，痛風(fēng)已不再是國(guó)人的罕見病，其患病率較15年前增長(zhǎng)約15～30倍。痛風(fēng)好發(fā)于中老年男性中，但是目前中老年女性和青年男性的發(fā)病率也有所上升。發(fā)病年齡多在50歲以上(63％)；在老年患者中，女性發(fā)病率高于男性，且發(fā)病 率由60歲前的7％提高至60歲后的29％。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心最新報(bào)告顯示，我國(guó)痛風(fēng)的發(fā)病率高于世界平均水平，全國(guó)痛風(fēng)患者超過七千萬(wàn)人，全球痛風(fēng)病患者高達(dá)1.3億。

抗痛風(fēng)藥目前品種不多，臨床治療主要以秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、激素、促進(jìn)尿酸排泄藥(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆)和抑制尿酸合成藥(如別嘌呤醇)為主。急性發(fā)病期主要應(yīng)用飲水仙堿、非甾體類抗炎藥、激素，緩解期主要應(yīng)用促進(jìn)尿酸排泄藥、抑制尿酸合成藥。這些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應(yīng)用的瓶頸，而且不能長(zhǎng)期使用?，F(xiàn)在市場(chǎng)上也常見一些中成藥制劑來(lái)治療痛鳳，但藥效較低。所以目前急需研制和開發(fā)選擇性強(qiáng)，無(wú)副作用，高效并且不會(huì)使痛風(fēng)在停藥后產(chǎn)生反彈的抗痛風(fēng)新藥。

大麻的種植歷史悠久，古代大麻主要用于制作加工繩索、漁網(wǎng)、服裝和造紙?jiān)?，以及油脂、食品等。隨著社會(huì)的發(fā)展和進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)大麻中含有一種毒性成分(四氫大麻酚)可使人致幻成癮，歐美許多國(guó)家曾在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)禁種大麻。由于大麻的經(jīng)濟(jì)利用價(jià)值高，到20世紀(jì)80年代，一些歐洲國(guó)家研究培育出了低毒大麻品種并獲得推廣種植。1990年歐共體率先緊急修訂農(nóng)業(yè)政策，廢除了禁種大麻的禁令，開始恢復(fù)大麻的生產(chǎn)和研究。隨后美國(guó)、加拿大、澳大利亞等國(guó)解除了大麻種植的禁令，全球大麻種植面積和纖維產(chǎn)量有了迅速增長(zhǎng)，歐美國(guó)家對(duì)工業(yè)大麻的開發(fā)利用再次掀起，國(guó)際市場(chǎng)對(duì)生態(tài)大麻的需求也在迅速增長(zhǎng)。根據(jù)大麻的經(jīng)濟(jì)屬性，為充分利用其為人類服務(wù)，1988年聯(lián)合國(guó)明確規(guī)定不具備提取毒性成分(四氫大麻酚THC)價(jià)值或直接作為毒品吸食的，專供工業(yè)用途的原料大麻，工業(yè)大麻(其 生長(zhǎng)期大麻花葉中的四氫大麻酚含量小于0.3％)，可以合法進(jìn)行規(guī)模化種植與工業(yè)化開發(fā)利用。

工業(yè)大麻是獨(dú)具特色、比較優(yōu)勢(shì)突出的生物資源。工業(yè)大麻與傳統(tǒng)有毒大麻具有本質(zhì)差別，工業(yè)大麻是一類無(wú)毒化的工業(yè)原料產(chǎn)品，具有極高的經(jīng)濟(jì)利用價(jià)值。到2003年末世界各國(guó)先后一共選育出25個(gè)工業(yè)大麻品種，而且歐盟的法、德、英等七國(guó)也都成為工業(yè)大麻主要種植生產(chǎn)國(guó)，以工業(yè)大麻纖維和麻籽及其花、葉、根、莖為原料進(jìn)行系列產(chǎn)品研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化綜合開發(fā)，已在工業(yè)大麻初級(jí)加工主產(chǎn)品麻皮纖維、稈芯纖維、麻籽油脂和籽粕蛋白、藥用標(biāo)準(zhǔn)化提取物實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行深加工利用，派生出來(lái)的產(chǎn)品已達(dá)到二萬(wàn)五千種以上，包含了人類的衣、食、住、行、用各大類產(chǎn)品。工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的研究、開發(fā)和生產(chǎn)主要集中在歐洲、加拿大、美國(guó)等技術(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家。工業(yè)大麻產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，首先是從選育無(wú)毒或低毒化的工業(yè)大麻新品種開始的，并以此為基礎(chǔ)實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；姆N植和高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的綜合開發(fā)利用，形成了一個(gè)“新興綠色產(chǎn)業(yè)群”和新型工業(yè)經(jīng)濟(jì)的快速增長(zhǎng)點(diǎn)。

大麻的花葉均供藥用。麻葉的藥性及藥理為：辛；有毒。歸肺；膀胱；大腸經(jīng)。功能主治：止痛，定喘，驅(qū)蛔。主治氣喘，跌撲疼痛，蛔蟲病。麻花的藥性及藥理為：苦；辛；性溫；有毒。功能主治：祛風(fēng)；活血；生發(fā)。主風(fēng)病肢體麻木；遍身瘙癢；婦女經(jīng)閉。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供工業(yè)大麻的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。

實(shí)際上，本發(fā)明涉及一種工業(yè)大麻火麻素在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)的藥物中的應(yīng)用；所述的工業(yè)大麻火麻素由以下方法制備得到：

(1)取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠或三者的混合物，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10～60目；

(2)將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二氧化碳萃取裝置的萃取釜中，調(diào)節(jié)萃取溫度40～50℃，萃取時(shí)間30～90min，萃取壓力25～35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分離釜出口收集萃取物；

(3)萃取物用0.2～10倍體積的95％～100％(V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù)為1～3次；

(4)收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后即得工業(yè)大麻火麻素。

本發(fā)明還涉及所述工業(yè)大麻火麻素在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還涉及所述工業(yè)大麻火麻素在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。

所述的工業(yè)大麻的花、葉、麻糠三者混合物的優(yōu)選配比為1:3:2。

普通的麻葉、麻花均具有毒性(含有四氫大麻酚THC—毒品大麻的至幻物質(zhì))。為排除原料藥的毒性，本發(fā)明優(yōu)選采用云南生長(zhǎng)的工業(yè)大麻品種——“云麻1號(hào)”的花、葉、麻糠作為原料。按我國(guó)相關(guān)法律文件規(guī)定，“云麻1號(hào)”只能在云南境內(nèi)種植，并且其花、葉、麻糠只能在云南境內(nèi)加工。

本發(fā)明的工業(yè)大麻火麻素可進(jìn)一步制成不同的藥物制劑，包括口服劑和針劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆粒劑等，針劑包括注射液劑型及注射用凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時(shí)可選用的輔型劑可以是淀粉、糊精或環(huán)糊精、蔗糖、硬脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可以 通過無(wú)菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬制藥領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明對(duì)此不作限定，故在此不予詳述。

從以上結(jié)果可以知曉，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

1、本發(fā)明發(fā)掘了工業(yè)大麻新的醫(yī)療用途，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。

2、通過系列實(shí)驗(yàn)證明所制備的工業(yè)大麻火麻素具有很強(qiáng)的抗痛風(fēng)作用，能顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，對(duì)正常小鼠血清尿酸水平無(wú)顯著影響，可顯著抑制由尿酸鈉誘導(dǎo)的足趾腫脹，活性和別嘌呤醇相當(dāng)，毒副作用小。本發(fā)明的工業(yè)大麻火麻素具有明顯的治療和預(yù)防痛風(fēng)的作用。

3、本發(fā)明的工業(yè)大麻火麻素安全無(wú)毒，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景。

4、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來(lái)源豐富、價(jià)廉、未見毒副作用，制備工藝簡(jiǎn)單，并可做成口服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射和靜脈注射。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但實(shí)施例并不是對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的限定。

實(shí)施例1

采用云南生長(zhǎng)的工業(yè)大麻品種——“云麻1號(hào)”的花、葉、麻糠作為原料。將花、葉、麻糠按1:3:2的質(zhì)量比混合后，經(jīng)烘干、除雜、粉碎至10～60目；超臨界二氧化碳萃取：將上述粉碎好的工業(yè)大麻原料投入超臨界二 氧化碳萃取裝置中，控制萃取溫度40～50℃，萃取時(shí)間30～90min，萃取壓力25～35Mpa，二氧化碳流量40kg/h，分離釜出口收集萃取物；萃取物用0.2～10倍體積的95％～100％(V/V)的乙醇洗脫，洗脫次數(shù)為1～3次；收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎后獲得工業(yè)大麻火麻素。

實(shí)施例2

重復(fù)實(shí)施例1，有以下不同點(diǎn)：取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠1:1:1質(zhì)量比的混合物作為工業(yè)大麻火麻素的提取原料。

實(shí)施例3

重復(fù)實(shí)施例1，有以下不同點(diǎn)：取工業(yè)大麻的花、葉、麻糠3:2:1質(zhì)量比的混合物作為工業(yè)大麻火麻素的提取原料。

實(shí)施例4

重復(fù)實(shí)施例1，有以下不同點(diǎn)：以工業(yè)大麻的葉作為工業(yè)大麻火麻素的提取原料。

實(shí)施例5

重復(fù)實(shí)施例1，有以下不同點(diǎn)：以工業(yè)大麻的花作為工業(yè)大麻火麻素的提取原料。

實(shí)施例6

重復(fù)實(shí)施例1，有以下不同點(diǎn)：以工業(yè)大麻的麻糠作為工業(yè)大麻火麻素的提取原料。

實(shí)施例7

取實(shí)施例1所得工業(yè)大麻火麻素100克(過80目篩)，加入60克微晶纖維素，過80目篩三遍，混合均勻，噴入95％乙醇溶液，制軟材，過40 目篩制粒，60℃干燥半小時(shí)，分裝于3#膠囊中，鋁塑復(fù)合包裝，制得工業(yè)大麻火麻素膠囊劑。

實(shí)施例8

取實(shí)施例3所得工業(yè)大麻火麻素粉末，加入物料量5～20％的干淀粉及1～5％的硬脂酸鎂，經(jīng)混合，制粒，干燥，壓片，制得工業(yè)大麻火麻素片劑。

實(shí)施例9

取實(shí)施例4所得工業(yè)大麻火麻素粉末，加入蔗糖水及常規(guī)量的防腐劑，穩(wěn)定劑等輔料。過濾、滅菌，分裝入10mL瓶中，制成工業(yè)大麻火麻素口服液。

實(shí)施例10

取實(shí)施例6所得工業(yè)大麻火麻素粉末，加入注射用水溶解，加入2.0‰活性炭，攪拌，過濾，繼以用0.45μm、0.22μm微孔濾膜分級(jí)過濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度氮?dú)?，加塞，壓蓋，包裝，制得工業(yè)大麻火麻素注射液。

應(yīng)用實(shí)施例1

為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用所述工業(yè)大麻火麻素的藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果來(lái)說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。

1、工業(yè)大麻火麻素對(duì)高尿酸血癥小鼠尿酸的影響

選取體重18～22g昆明種小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，每組10只，即正常對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性藥別嘌醇片(40mg/kg)組、工業(yè)大麻火麻素大、中、小(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)劑量組。灌胃給藥，1次/d，正常對(duì)照組和模型組灌胃給予等容量蒸餾水，連續(xù)12d。末次給藥 1h后腹腔注射次黃嘌呤10mg/kg，1h后眼球取血，3000r/min離心10min，取上清液測(cè)血清尿酸含量。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與正常對(duì)照組比較，模型組小鼠血清尿酸含量明顯升高，有顯著性差異(P＜0.05)，提示造模成功。給予工業(yè)大麻火麻素后，與模型組比較，工業(yè)大麻火麻素大、中、小劑量組均能顯著降低小鼠血清尿酸含量，差異具有顯著性(P＜0.05～0.01)；與別嘌呤片組比較，工業(yè)大麻火麻素大、中、小劑量組降小鼠血清尿酸含量效果均好于別嘌呤片組，差異具有顯著性(P＜0.05)。提示，工業(yè)大麻火麻素對(duì)次黃嘌呤所致的小鼠血尿酸有降低作用，效果好于別嘌呤片。結(jié)果見表1。

表1 工業(yè)大麻火麻素對(duì)次黃嘌呤誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠尿酸的影響

注：與正常對(duì)照樣比較，^△P＜0.05，與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，與別嘌醇片組，比較^#P＜0.05。

2、工業(yè)大麻火麻素對(duì)正常小鼠尿酸的影響

選取體重18～22g昆明種小鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，即正常對(duì)照組，工業(yè)大麻火麻素大、中、小(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)劑量組。灌胃給藥，1次/d，正常對(duì)照組和模型組灌胃給予等容 量蒸餾水，連續(xù)12d。末次給藥1h眼球取血，3000r/min離心10min，取上清液測(cè)血清尿酸含量。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與正常對(duì)照組比較，給予工業(yè)大麻火麻素后，各劑量組對(duì)小鼠血清尿酸含量均無(wú)差異(P＞0.05)。提示，工業(yè)大麻火麻素對(duì)正常小鼠血尿酸無(wú)顯著影響。結(jié)果見表2。

表2 工業(yè)大麻火麻素對(duì)正常小鼠尿酸的影響

3、工業(yè)大麻火麻素對(duì)微晶型尿酸鈉結(jié)晶(MSU)致大鼠足跖腫脹的影響

MSU的制備：將5g尿酸置1000mL沸水中，用NaOH調(diào)pH至7.4，加熱至95℃。放室溫條件冷卻并輕輕攪拌，過濾即得MSU，將MSU置于200℃高溫滅菌，臨用時(shí)用無(wú)菌生理鹽水配成100mg/mL的混懸液備用。

選取體重180～220gWistar雄性大鼠60只，隨機(jī)分為6組，每組10只，即正常對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性藥別嘌醇片組(40mg/kg)、工業(yè)大麻火麻素大、中、小(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)劑量組。灌胃給藥，1次/d，正常對(duì)照組和模型組灌胃給予等容量蒸餾水，連續(xù)15d。末次給藥1h后，于大鼠右后足跖皮下注射0.15mL MSU(100mg/mL)致炎，分別于致炎前后測(cè)定右后足跖周徑。觀察和測(cè)定注射后第1h、2h、3h、5h、7h不同 時(shí)刻大鼠右后足跖腫脹情況及其周徑，計(jì)算其腫脹度。足跖腫脹度＝(t時(shí)間周徑-t₀時(shí)間周徑)/t₀時(shí)間周徑×100％。

結(jié)果表明，與正常對(duì)照組比較，模型組大鼠足跖腫脹度明顯升高，有顯著性差異(P＜0.01)，提示造模成功。工業(yè)大麻火麻素與模型組比較，各組均能顯著抑制大鼠足跖腫脹，差異具有顯著性(P＜0.05，P＜0.01)，與別嘌呤片組比較，工業(yè)大麻火麻素組抑制大鼠足跖腫脹好于別嘌呤片組，差異具有顯著性(P＜0.05)。提示，工業(yè)大麻火麻素對(duì)MSU所致大鼠足跖腫脹的程度有明顯的抑制作用，效果好于別嘌呤片。結(jié)果見表3。

表3 工業(yè)大麻火麻素對(duì)大鼠足跖腫脹率的影響

注：與正常對(duì)照樣比較，^△△P＜0.05，與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，與別嘌醇片組，比較^#P＜0.05。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：本發(fā)明的工業(yè)大麻火麻素能顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，對(duì)正常小鼠血清尿酸水平無(wú)顯著影響，可顯著抑制由尿酸鈉誘 導(dǎo)的足趾腫脹，活性和別嘌呤醇相當(dāng)，毒副作用小。對(duì)痛風(fēng)具有明確的防治作用。