專利名稱：：一種艾普拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及一種艾普拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法。
背景技術：
：消化性潰瘍是一種常見病、多發(fā)病，是一種慢性和復發(fā)性的疾病。它的死亡率很小，但卻能給患者帶來很大的痛苦和增加國家和患者的經濟負擔。消化性潰瘍是一種界限分明的粘膜病，可穿透粘膜肌層，發(fā)生在胃腸道與胃液接觸的區(qū)域?？梢娪谖感?胃潰瘍)、幽門管(幽門管潰瘍)、十二指腸球部(十二指腸潰瘍)、十二指腸球后(球后潰瘍)、食管下段(反流性食管炎)以及胃空腸吻合術引起的邊緣吻合口潰瘍或空腸潰瘍。絕大多數位于胃、十二指腸，所以稱為胃和十二指腸潰瘍病。自1910年Schwaotz提出“無酸，便無潰瘍”的格言以來，抑酸劑便成了消化性潰瘍治療的主要藥物，特別是80年代后期質子泵抑制劑的問世，如:奧美拉唑、雷貝拉唑鈉、艾普拉唑鈉等，質子泵抑制劑比組胺H2受體阻滯劑的抑酸作用更強大而持久，是目前最強的新型抑酸藥物。尤其是新一代質子泵抑制劑艾普拉唑鈉，因其用量少、良好的療效和安全性，被廣泛應用于臨床。艾普拉唑鈉是麗珠醫(yī)藥有限公司開發(fā)的最新一代質子泵抑制劑，廣泛地用于與各種酸相關的消化道疾病，如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎等。與其它PPI相比，艾普拉唑鈉具有抗酸活性最強、治療無個體差異、夜間控制酸能力更強等優(yōu)點，有望成為PPI市場中核心產品。由于質子泵抑制劑在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，所以通常的質子泵抑制劑口服制劑都采用腸溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中`降解?？谇槐澜馄且环N新的劑型，英文名為:orallydisintegratingtablets。國家藥品審評中心對口腔崩解片的技術要求規(guī)定如下:應在口腔內迅速崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性，并將其訂如質量標準中性狀項。目前，市面上并未發(fā)現(xiàn)艾普拉唑鈉口崩片，本專利的申請能彌補這部分的空白。
發(fā)明內容為了解決
背景技術：
中存在的上述不足，本發(fā)明提供了一種粒徑小、吸收快、生物利用度高；口感良好、容易吞咽；崩解性效果好、可壓性強以及方便患者使用的艾普拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法。本發(fā)明的技術解決方案是:本發(fā)明提供了一種艾普拉唑鈉腸溶口崩片，其特殊之處在于:所述艾普拉唑鈉腸溶口崩片包括艾普拉唑鈉1-3%(重量比)、空白丸芯8-10%、穩(wěn)定劑2-5%、隔離層10-15%、腸溶衣15-20%、填充劑35-70%以及崩解劑10-20%。上述艾普拉唑鈉腸溶口崩片還包括潤滑劑0.1-3%。上述空白丸芯的粒徑小于300um。上述空白丸芯是糖粉空白丸芯、無糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纖維素空白丸芯中的任何I種。上述穩(wěn)定劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀的一種或多種。上述隔離層是羥丙基甲基纖維素。上述腸溶衣是丙烯酸樹脂類I1、丙烯酸樹脂類II1、丙烯酸樹脂類II和丙烯酸樹脂類III按照重量比2:3的混合物、EudragitL、EudragitS或卡樂康腸溶包衣粉。上述填充劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、聚維酮、乳糖、木糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)PVP或羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。上述崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮的一種或多種。一種制備艾普拉唑鈉腸溶口崩片的方法，其特殊之處在于:該方法包括以下步驟:I)第一次包衣:取艾普拉唑鈉、穩(wěn)定劑、羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該混合溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣，干燥；2)第二次包衣:將隔離層溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣:將腸溶衣粉溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧干燥。4)壓片:將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。本發(fā)明的優(yōu)點是:1、粒徑小、吸收快、生物利用度高。本發(fā)明所提供的艾普拉唑鈉腸溶口崩片可在口中迅速崩解為無數個腸溶微粒，在制備口崩片時，先制備粒徑在300Um以下的粒徑，這種大小粒徑的微粒，在口中沒有沙礫感，可以隨唾液吞咽。且本發(fā)明所利用的空白丸芯的粒徑要求在300um以下，這樣經過包衣后粒徑也比普通腸溶微粒的粒徑小很多，可以加快吸收，提高藥物的利用度。2、口感良好、容易吞咽。本發(fā)明提供艾普拉唑鈉的腸溶口崩片，包括艾普拉唑鈉以及藥學上可以接受的輔料。該藥學上可接受的輔料例如甘露醇或木糖醇都具有良好的口感及良好的崩解性能。本發(fā)明所提供的口崩片的主要成分為艾普拉唑鈉對水分比較敏感，而甘露醇本身無吸濕性，其顆粒極易干燥，還可以直接進行壓片。木糖醇作為稀釋劑增加口崩片的口感，給人以令人愉悅的甜味以及清涼的感覺，并可以預防兒童齲齒。本發(fā)明所提供的腸溶口崩片崩解迅速，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。3、崩解性效果好、可壓性強。本發(fā)明中微晶纖維素既是填充劑又是崩解劑、粘合齊U。微晶纖維素具有海綿狀的多孔管狀結構，受壓時多空結構由雜亂無章變?yōu)榫€性排列，水分子可以進入片劑內部，破壞微晶纖維素的氫鍵，可以使片劑迅速崩解。微晶纖維素在加壓過程中成塑性變形，加上具有毛細管作用，所以崩解性效果好，可壓性好。4、方便患者使用。本發(fā)明所提供的片劑在口腔中迅速崩解分散成腸溶微粒，此微粒隨唾液吞咽進入胃腸道后不溶而在腸道內溶出，從而發(fā)揮藥效，為患者尤其是老人、兒童、昏迷患者及取水不便這服藥提供了方便。對于普通患者也提高了生活質量，經濟有效。具體實施方式本發(fā)明提供了一種艾普拉唑鈉腸溶口崩片，包括艾普拉唑鈉1-3%(重量比)、空白丸芯8-10%、穩(wěn)定劑2-5%、隔離層10-15%、腸溶衣15-20%、填充劑35-70%、崩解劑10-20%以及潤滑劑0.1-3%。該空白丸芯的粒徑小于300um，其可以是糖粉空白丸芯、無糖空白丸芯、淀粉空白丸芯或微晶纖維素空白丸芯中的任何一種。隔離層可以是羥丙基甲基纖維素或其他可以起到相同功能的替代品。腸溶衣是丙烯酸樹脂類I1、丙烯酸樹脂類II1、丙烯酸樹脂類II和丙烯酸樹脂類III按照重量比2:3的混合物、EudragitL、EudragitS或卡樂康腸溶包衣粉。空白丸芯可以選擇淀粉或者微晶纖維素丸芯，而且因其破碎率比較低，因此可以允許流化床進行包衣。由于淀粉或者微晶纖維素均不溶于水及有機溶劑，因此在水溶液中不產生滲透壓而影響藥物的釋放。本發(fā)明考慮到腸溶口崩片的主要活性成分為質子泵抑制劑一艾普拉唑鈉的本身性質遇光、熱、酸容易變質這個因素，加入了中強堿作為穩(wěn)定劑，保證了藥效。該穩(wěn)定劑可以為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等的一種或者幾種。本發(fā)明提供了輔料為甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、乳糖、木糖醇、微晶纖維素、交聯(lián)PVP和羧甲基淀粉鈉中的一種或者幾種，優(yōu)選為甘露醇、木糖醇、微晶纖維素的組合?？诒榔缶哂衅胀ㄆ瑒┑挠捕?，同時也要求能快速崩解，這就要求填充劑與崩解劑均具有良好的性能。在本發(fā)明所提供的艾普拉唑鈉腸溶口崩片中崩解劑為微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮的一種或者幾種，優(yōu)選為微晶纖維素與低取代羥丙基纖維素的組合。一般來講微晶纖維素與低取代羥丙基纖維素比值在I:1-15:I(重量比)壓成的片子具有較好的硬度與較快的崩解速度。在本發(fā)明的第一個具體實施例中兩者的比例為10:I(重量比)，崩解時限為20.8s。本發(fā)明對壓制成型的空白輔料口崩片的脆碎度、崩解時限、孔隙率、抗張強度這四個指標進行不同處方的質量評價。這四個指標是本領域技術人員所熟知的術語。其中脆碎度用來檢查片子的脆碎情況及其他物理強度，如壓碎強度。具體的測定方法可以參照《中國藥典》2005年版二部附錄xG中的方法。崩解時限是衡量口崩片崩解快慢的一個參數。片劑的孔隙率降低，從而影響介質透入片劑的速度，使崩解變慢?？箯垙姸仁呛饬糠垠w壓縮成形性的參數，可消除因片劑的厚度和直徑不同帶來的誤差。通過這四個指標的綜合分析，發(fā)現(xiàn)填充劑與微晶纖維素的比例對片劑的脆碎度、崩解時限、孔隙率、抗張強度均有很大的影響。當填充劑與微晶纖維素比例為2:I(重量比)時，口崩片的質量最好。為了減少腸溶包衣在壓片時變形或破裂，本發(fā)明采用卡樂康腸溶包衣粉，型號為:oprdry-Enteric。該型號的腸溶衣粉有足夠的彈性對抗壓片時產生的壓力，因而在體內也能抵抗住腸道蠕動時產生的壓力，能保住藥物的療效。一種制備艾普拉唑鈉腸溶口崩片的方法，該方法包括以下步驟:I)第一次包衣:取艾普拉唑鈉、穩(wěn)定劑、羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣，干燥；2)第二次包衣:將隔離層材料羥丙基甲基纖維素溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣:將腸溶衣粉溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧干燥。4)壓片:將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。本發(fā)明的工藝采用隔離層及腸溶衣進行包衣，然后與填充劑、崩解劑、潤滑劑進行直接壓片，可以得到崩解迅速而且口感良好的口崩片。該制備工藝可以在流化床中包衣，造粒，最后與輔料采用直接壓片法壓成口崩片。在本實施例1中，采用流化床進行噴霧包衣。下面將通過具體實施方式來具體說明本發(fā)明所述的產品以及制備方法。實施例1制備艾普拉唑鈉腸溶口崩片處方1:艾普拉唑鈉5mg碳酸鈉12.5mg淀粉空白丸芯60mg羥丙基甲基纖維素12_5mg丙烯酸樹脂II15.5mg甘露醇120mg乳糖3Omg微品纖維素75mg低取代羥丙基纖維素IOmg硬脂酸鎂3mg制備方法:(I)第一次包衣:將艾普拉唑鈉、碳酸鈉溶于50ml水中，加入450ml無水乙醇，將空白丸芯至于底部直徑188mm、頂部直徑396mm、高IOOOmm的倒錐形不銹鋼流化床內，霧化噴嘴采用頂噴式二流式噴嘴，距料面200mm;以空氣為流化干燥介質和料液霧化氣體。設置鼓風機的頻率為50HZ，流化床的床層溫度40°C，流化氣速為2.0m/s，料液的流速為:0.5ml/min，霧化氣壓為0.20mpa，啟動流化床，包衣完全后，繼續(xù)保溫10分鐘，即得。(2)第二次包衣:將羥丙基甲基纖維素溶于乙醇與水的混合溶液中，制成隔離層包衣液。設置鼓風機的頻率為50HZ，流化床的床層溫度40°C，流化氣速為2.0m/s，料液的流速為:0.2ml/min，霧化氣壓為0.20mpa，啟動流化床，包衣完全后，繼續(xù)保溫10分鐘，即得。(3)第三次包衣:將丙烯酸樹脂II溶于90%乙醇中，制成腸溶包衣液。設置鼓風機的頻率為27.5HZ，流化床的床層溫度40°C，流化氣速為2.0m/s，料液的流速為:0.3ml/min,霧化氣壓為0.20mpa，啟動流化床，包衣完全后，繼續(xù)保溫10分鐘，即得。(4)壓片:將腸溶包衣后的顆粒檢測含量后，進行折算，取90g腸溶包衣后的顆粒與甘露醇、乳糖、微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素混合均勻，過24目篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。除了該配方以外，根據發(fā)明人多年來工作經驗，還可有多種配比方式，如下所示的是艾普拉唑鈉腸溶口崩片另外二種不同的處方。處方2:權利要求1.一種艾普拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于:所述艾普拉唑鈉腸溶口崩片包括艾普拉唑鈉5mg、作為穩(wěn)定劑的碳酸鈉12.5mg、淀粉空白丸芯60mg、作為成膜材料的輕丙基甲基纖維素2mg、作為包衣材料的羥丙基甲基纖維素10.5mg、作為腸溶衣材料的丙烯酸樹脂II15.5mg、作為填充劑的甘露醇120mg、作為填充劑的乳糖30mg、作為崩解劑的微晶纖維素75mg、作為崩解劑的低取代羥丙基纖維素10mg、和作為潤滑劑的硬脂酸鎂3mg;而且所述艾普拉唑鈉腸溶口崩片由包括以下步驟的方法制備:1)第一次包衣:取艾普拉唑鈉、穩(wěn)定劑、作為成膜材料的羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該混合溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣干燥；2)第二次包衣:將作為包衣材料的羥丙基甲基纖維素溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣:將腸溶衣材料溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧，干燥；4)壓片:將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。2.一種艾普拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于:所述艾普拉唑鈉腸溶口崩片包括艾普拉唑鈉5mg、作為穩(wěn)定劑的碳酸鉀12mg、無糖空白丸芯65mg、作為成膜材料的輕丙基甲基纖維素2mg、作為包衣材料的輕丙基甲基纖維素12mg、作為腸溶衣材料的EudragitS14.8mg、作為填充劑的甘露醇90mg、作為填充劑的木糖醇10mg、作為崩解劑的微晶纖維素50mg、作為崩解劑的低取代羥丙基纖維素12.5mg、和作為潤滑劑的硬脂酸鎂2.5mg;而且所述艾普拉唑鈉腸溶口崩片由包括以下步驟的方法制備:1)第一次包衣:取艾普拉唑鈉、穩(wěn)定劑、作為成膜材料的羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該混合溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣干燥；2)第二次包衣:將作為包衣材料的羥丙基甲基纖維素溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣:將腸溶衣材料溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧，干燥；4)壓片:將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。3.一種艾普拉唑鈉腸溶口崩片，其特征在于:所述艾普拉唑鈉腸溶口崩片包括艾普拉唑鈉5mg、作為穩(wěn)定劑的碳酸氫鉀18mg、微晶纖維素空白丸芯70mg、作為成膜材料的輕丙基甲基纖維素2mg、作為包衣材料的羥丙基甲基纖維素12mg、作為腸溶衣材料的丙烯酸樹脂II和丙烯酸樹脂III按照重量比2:3的混合物16mg、作為填充劑的甘露醇150mg、作為填充劑的乳糖30mg、作為崩解劑的微晶纖維素90mg、作為崩解劑的低取代羥丙基纖維素llmg、和作為潤滑劑的硬脂酸鎂2.5mg；而且所述艾普拉唑鈉腸溶口崩片由包括以下步驟的方法制備:1)第一次包衣:取艾普拉唑鈉、穩(wěn)定劑、作為成膜材料的羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該混合溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣干燥；2)第二次包衣:將作為包衣材料的羥丙基甲基纖維素溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣:將腸溶衣材料溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧，干燥；4)壓片:將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。4.制備權利要求1至3之任一所述的艾普拉唑鈉腸溶口崩片的方法，其特征在于:該方法包括以下步驟:1)第一次包衣:取艾普拉唑鈉、穩(wěn)定劑、作為成膜材料的羥丙基甲基纖維素分別過80目篩后，溶于乙醇和水的混合溶液中，將該混合溶液對空白丸芯進行噴霧，包衣，干燥；2)第二次包衣:將作為包衣材料的羥丙基甲基纖維素溶于乙醇和水的溶液中，對第一次包衣制品進行噴霧，包衣干燥；3)第三次包衣:將腸溶衣材料溶解到乙醇中，對第二次包衣制品進行噴霧干燥；4)壓片:將第三次包衣制品與填充劑、崩解劑混合均勻，再與潤滑劑進行混合，過24目篩，壓片、包裝即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種艾普拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法，該艾普拉唑鈉腸溶口崩片包括艾普拉唑鈉1-5％(重量比)、空白丸芯8-10％、穩(wěn)定劑2-5％、隔離層10-15％、腸溶衣15-20％、填充劑35-70％以及崩解劑10-20％。本發(fā)明提供了一種粒徑小、吸收快、生物利用度高；口感良好、容易吞咽；崩解性效果好、可壓性強以及方便患者使用的艾普拉唑鈉腸溶口崩片及其制備方法。文檔編號A61K47/38GK103169683SQ20131009771公開日2013年6月26日申請日期2013年3月15日優(yōu)先權日2013年3月15日發(fā)明者侯雪梅,郭國嶺,金鑫,徐曉,陳劍,解荷芝,李菁申請人:麗珠集團麗珠制藥廠,麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司