一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉唑鈉組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，設及一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉挫鋼組合物。
【背景技術】
[0002] 艾普拉挫，又名IY-81149,是由韓國一洋制藥公司研制的一種不可逆型的新型質 子累抑制劑，其抑制幽口螺桿菌（H巧作用比奧美拉挫強，有效劑量僅為奧美拉挫的1/4， 不易產生抗藥性，且毒副作用不明顯；艾普拉挫與原有同類產品相比，已在不同程度上克 服了原有同類產品在引起胃排空延遲、壁細胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈等方面 的缺陷，同時能增強對動力障礙樣功能性消化不良（GERD)及其他酸相關性疾病的療效， 且起效更快，抑酸效果更好，tl/2更長，能持續(xù)抑酸及控制夜間酸分泌；其代謝對CYP2C19 的依賴性小，受酶基因多態(tài)性影響小。半衰期長，全天維持較高的抑酸水平，胃抑> 4的 時間明顯延長，有效減少夜間酸突破的現象；療效不受肝細胞內細胞色素同工酶CYP2C19 代謝多態(tài)性影響的藥物，個體差異小；其是治療包括胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和 Zollinger-Ellisonsyn化ome綜合癥在內的與胃酸分泌相關疾病治療的強效藥。
[0003] 艾普拉挫是麗珠集團2007年全球首家上市的新型強效質子累抑制腸溶片，適用 于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉挫的4倍W上，奧美拉挫腸溶制劑 的日服量為40mg，艾普拉挫則只需5-lOmg;半衰期長，體內作用時間長，不經過CYP2C19代 謝，也很少通過CYP3A4酶代謝，對不同基因型患者無個體差異；不良反應更少。為適應消化 道出血的患者，發(fā)揮艾普拉挫抑酸作用強的特點，使胃內抑迅速達到6W上，止血因子快 速起效。
[0004] 艾普拉挫呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現有的解決艾普拉 挫穩(wěn)定性問題的途徑主要包括改變劑型或改變藥物的晶型。 陽0化]中國專利CN102038648B公開了一種治療消化性潰瘍的注射劑W及制備方法，所 選的活性成分為艾普拉挫鋼。該制劑由艾普拉挫鋼、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子馨合劑 組成，其中上述各組分質量分數比為艾普拉挫1份，賦形劑1 - 30,抗氧劑0 -10份和/或 金屬離子馨合劑0 - 0.3份。有效改善了艾普拉挫鋼酸性條件下穩(wěn)定性差的問題。但是， 該發(fā)明專利處方中加入硫代硫酸鋼，增加了藥物對血管刺激性的風險。同時根據實際生產 可知，在保證藥物療效、復溶性W及產品外觀的基礎上，輔料的種類與用量越少越好，不但 有利于降低相應的毒副作用，增加藥物的安全性，還可W節(jié)約生產成本。
[0006] 專利CN101687848B公開了艾普拉挫化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉挫晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動力學最穩(wěn)定的一種晶型；其 它四種晶型是由晶型A通過不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性 溶劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來制備長效藥物成分。其中描述了 晶型A的制備方法：3%NH40H/氯化甲燒（MeCNH6. 00kg，15. 0份）裝入燒瓶中，調節(jié)溫 度至5°C(2-8°C)，加入艾普拉挫（0. 400kg)，攬拌1小時，濾去濾液，濾餅用3%NH40H/ 氯化甲燒（MeCN) (2X0. 400kg，2X1. 00份）漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入0. 5 %NH40H/ 化0H(0. 200kg，0. 500份）并在20-25°C下減壓濃縮，直到沒有饋出物。再向燒瓶中加入 0. 5%NH40H/化 0H(1.00kg，2. 50 份），W及二氯甲燒（2. 40kg，6. 00份）。得到的溶液在 20-25°C下減壓濃縮至ca. 1. 2L(3. 00 量）。再加入 0. 5%NH40H/化0H(0. 200kg，0. 500 份）， 調節(jié)至5°C(2-8°C)，攬拌45分鐘。濾去濾液后用0. 5%NH40H/化0H(0. 200kg，0. 500份）， 化OH(0.200kg，0.500份）和MT邸(2X0. 200kg，2X0. 500份）漂洗。濾餅干燥2小時，再 在最高溫度為53°C條件下真空干燥92小時，即得外消旋艾普拉挫晶型A。
[0007] 專利CN103172618A公開了艾普拉挫晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾 普拉挫溶解在面代燒控和無水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙酸溶劑中，攬 拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25°C，其中所述面代燒控為二氯甲燒、=氯甲燒中的一 種，面代燒控和乙酸的體積比為1:25-10,面代燒控和無水甲醇的體積比為1:1。
[0008] 專利CN104370886A公開了艾普拉挫晶型M，其中描述了M晶型的制備方法：1) 將l-2g艾普拉挫溶于5-20mL氯仿中；2)將上述溶液在30°CW下減壓蒸干，蒸干后加入 5-40血乙酸乙醋，溶解，攬拌，析晶至少20分鐘；3)將晶體過濾，濾餅用乙酸乙醋洗涂， 20-35°C干燥，得到艾普拉挫M晶型。
[0009] 但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問題，本發(fā)明人從艾普拉挫鋼固 體化學物質存在狀態(tài)研究入手，經過大量的試驗制備出了一種艾普拉挫鋼化合物晶體，經 過試驗發(fā)現，該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨床應 用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑藥效及生物利用度高，穩(wěn)定性好，與溶劑配 伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。

【發(fā)明內容】

[0010] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉挫鋼組合物。
[0011] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種抗胃酸分泌的藥物艾普拉挫鋼組合物，所述的組合物的組成為：艾普拉挫鋼1重 量份，氯化鋼0. 04-0. 08重量份；所述的艾普拉挫鋼為晶體，使用化-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0012] 優(yōu)選地，所述的艾普拉挫鋼組合物的組成為：艾普拉挫鋼1重量份，氯化鋼 0. 05-0. 07 重量份。
[0013] 優(yōu)選地，所述的艾普拉挫鋼組合物的組成為：艾普拉挫鋼1重量份，氯化鋼0. 06重 量份。
[0014] 優(yōu)選地，所述的艾普拉挫鋼組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包 括W下步驟： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0015] 本發(fā)明組合物中的艾普拉挫鋼晶體的制備方法包括W下步驟： (1) 將艾普拉挫鋼粗品進行研磨，過80目篩，加入到70%丙醇水溶液中；艾普拉挫鋼粗 品與70%丙醇水溶液的重量比為1:9 ;攬拌速度為224轉/分鐘；加入活性炭，攬拌40分鐘 后無菌過濾； (2) 邊攬拌邊加入二氯甲燒、四氯化碳的混合溶劑，同時降溫至-10°C;攬拌速度為200 轉/分鐘；二氯甲燒、四氯化碳的混合溶劑的重量為艾普拉挫鋼、70%丙醇水溶液的混合溶 液重量的5倍，加入速度為100毫升/分鐘；降溫速度為15°C/小時； (3)混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗涂，真空干燥，得到艾普拉挫鋼化 合物。
[0016] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，運種現象是指一種 固體化學藥物可W存在2種或2種W上晶型狀態(tài)，又稱為物質的多晶型狀態(tài)，物質的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可W表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0017]本發(fā)明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的艾普拉挫鋼 新晶型，該艾普拉挫鋼晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有 性質，經試驗發(fā)現，該新晶型化合物純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，雜質含量低，不易吸濕，臨 床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑藥效及生物利用度高，穩(wěn)定性好，與溶 劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的艾普拉挫鋼晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0019] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內容。
[0020] 實施例1:艾普拉挫鋼晶體的制備 (1) 將艾普拉挫鋼粗品進行研磨，過80目篩，加入到70%丙醇水溶液中；艾普拉挫鋼粗 品與70%丙醇水溶液的重量比為1:9 ;攬拌速度為224轉/分鐘；加入活性炭，攬拌40分鐘 后無菌過濾； (2) 邊攬拌邊加入二氯甲燒、四氯化碳的混合溶劑，同時降溫至-10°C;攬拌速度為200 轉/分鐘；二氯甲燒、四氯化碳的混合溶劑的重量為艾普拉挫鋼、70%丙醇水溶液的混合溶 液重量的5倍，加入速度為100毫升/分鐘；降溫速度為15°C/小時； (3)混合溶劑加完后，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗涂，真空干燥，得到艾普拉挫鋼化 合物。
[0021]制備得到的艾普拉挫鋼晶體使用化-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示。
[0022] 實施例2:艾普拉挫鋼組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉挫鋼晶體1重量份，氯化鋼0. 04重量份。 陽〇2引制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024]實施例3:艾普拉挫鋼組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉挫鋼晶體1重量份，氯化鋼0. 05重量份。 陽〇2引制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。 陽0%] 實施例4:艾普拉挫鋼組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉挫鋼晶體1重量份，氯化鋼0. 06重量份。
[0027] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 實施例5:艾普拉挫鋼組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉挫鋼晶體1重量份，氯化鋼0. 07重量份。
[0029] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0030] 實施例6:艾普拉挫鋼組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉挫鋼晶體1重量份，氯化鋼0. 08重量份。
[0031] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉挫鋼晶體和氯化鋼，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。 陽03引對比例1:艾普