專利名稱：一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，特別是一種抗血栓用阿司匹林艾普拉唑鈉復(fù)方膠囊，屬于醫(yī)藥生物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿司匹林于1853年被首次合成，1899年3月6日被介紹到臨床，其應(yīng)用廣泛，是醫(yī)藥史上的三大經(jīng)典藥物之一。同時阿司匹林是臨床上應(yīng)用最早的抗血小板聚集藥物。其抗栓作用主要基于對血小板環(huán)氧化酶的不可逆性抑制，使血小板內(nèi)花生四烯酸無法轉(zhuǎn)化為前列腺素內(nèi)過氧化物，進(jìn)而抑制血小板的血栓素A。生成，最終抑制血小板聚集，從而達(dá)到抗栓的目的。但阿司匹林在預(yù)防治療血栓性疾病過程中經(jīng)常產(chǎn)生以下副作用，如惡心、嘔吐、上腹部不適或疼痛等胃腸道反應(yīng)，長期服用會導(dǎo)致胃、十二指腸黏膜的損害。質(zhì)子泵又稱胃酸泵，其實(shí)質(zhì)為H+-K+-ATP酶，是胃分泌H+的最終共同途徑，它存在于胃壁細(xì)胞分泌小管的細(xì)胞膜，借助ATP降解供能進(jìn)行H+、K_交換，特異性地將H+泵入胃腔，形成胃內(nèi)強(qiáng)酸狀態(tài)。質(zhì)子泵抑制劑為苯并咪唑類衍生物，能迅速穿過胃壁細(xì)胞膜，聚積在強(qiáng)酸性分泌小管中，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類化合物，與Η+-Κ+-ΑΤΡ酶的巰基共價緒合，形成二硫鍵，使質(zhì)子泵失活，從而抑制中樞或外周介導(dǎo)的胃酸分泌。其中艾普拉唑鈉，別名洛賽克，是一種能夠有效地抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑。因阿司匹林長期使用會誘發(fā)胃潰瘍等胃腸道疾病。而艾普拉唑(Ilaprazole)是韓國一洋制藥株式會社研制、麗珠醫(yī)藥有限公司開發(fā)上市的最新一代質(zhì)子泵抑制劑，廣泛地用于與各種酸相關(guān)的消化道疾病，如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎等。與其它PPI相比，艾普拉唑鈉是艾普拉唑的鈉鹽，其具有抗酸活性最強(qiáng)、治療無個體差異、夜間控制酸能力更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，有望成為PPI市場中核心產(chǎn)品。阿司匹林與艾普拉唑鈉協(xié)同作 用，能有效地降低服用阿司匹林時血栓性疾病的發(fā)生。市場上有阿司匹林片、阿司匹林膠囊和阿司匹林腸溶片；阿司匹林與其它藥物聯(lián)用的制劑有單硝酸異山梨酯阿司匹林緩釋片、硫酸氫氯吡格雷阿司匹林片、阿司匹林維生素C泡騰片、阿司匹林磷酸川芎嗪緩釋片、復(fù)方阿司匹林/雙嘧達(dá)莫緩釋片、阿司匹林鋁碳酸鎂片、阿司匹林可待因片等。目前，市場上并未有艾普拉唑鈉與阿司匹林的復(fù)方制劑，本專利的申請能彌補(bǔ)這部分的空白。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種新的阿司匹林復(fù)方制劑:包含阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方制劑，該制劑具有良好的抗血栓效能，同時能顯著地減少和降低阿司匹林對消化道的毒副作用。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:一種包含阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方制劑，包括活性成分阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑艾普拉唑鈉，以及藥學(xué)上可接受的輔料；復(fù)方制劑中，含阿司匹林50 400mg，艾普拉唑鈉5 IOmg0
所述復(fù)方制劑的劑型可以為雙層片、顆粒劑、膠囊，優(yōu)選腸溶微丸膠囊。所述腸溶微丸膠囊由空心膠囊、阿司匹林微丸和艾普拉唑鈉微丸組成；當(dāng)膠囊的膠囊殼為腸溶空心膠囊時，其中微丸的組成成分如下:(I)阿司匹微丸:各組分按質(zhì)量百分比
阿司匹林40% 80%
穩(wěn)定劑4% 8%
填充劑10% 40%
崩解劑2% 5%
普通包衣材料2% 4%
粘合劑余量；(2)艾普拉唑鈉微丸:各組分按質(zhì)量百分比艾普拉唑鈉40% 80%空白丸芯15% 55%普通包衣層材料 2% 5%;當(dāng)膠囊的膠囊殼為胃溶空心膠囊時，其中微丸的組成成分如下:(I)阿司匹林微丸:各組分按質(zhì)量百分比
阿司匹林40% 80%
穩(wěn)定劑2% 6%
填充劑7% 30%
崩解劑2% 4%
隔離層包衣材料2% 4%
腸溶層包衣材料5% 10%
增塑劑2% 6%;(2)艾普拉唑鈉微丸:各組分按質(zhì)量百分比
艾普拉唑鈉40% 80%
空白丸芯10% 40%
隔離層包衣材料2% 4%
腸溶層包衣材料5% 10%
增塑劑2% 6%。所述填充劑選自淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖中的一種或兩種以上的組合。所述崩解劑選自L-HPC、CMS-Na, PVPP, CCNa中的一種或兩種以上的組合。所述粘合劑選自蒸餾水、乙醇一水溶液、淀粉漿、HPMC或PVP等纖維素衍生物溶液。

所述穩(wěn)定劑選自酒石酸或枸櫞酸。所述增塑劑選自甘油、蓖麻油、液體石蠟、丙二醇、聚乙二醇類、甘油單醋酸酯、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、乙?；蹤此崛□ブ械囊环N或兩種以上的混合物。所述普通包衣材料和隔離層包衣材料選自HPMC的乙醇溶液、10%鄰苯二甲酸醋酸纖維素乙醇溶液、10%的玉米朊乙醇溶液、15 20%的蟲膠乙醇溶液或10 15%的明膠漿。所述腸溶層包衣材料選自蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂類、纖維素及其衍生物中的一種或幾種的混合物。所述的一種包含阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的復(fù)方制劑的制備方法，其特征在于:制備過程分為制備微丸和灌制膠囊兩步，具體如下:I):當(dāng)膠囊的膠囊殼為腸溶空心膠囊時，其制備過程如下:(I)將阿司匹林、填充劑、崩解劑、穩(wěn)定劑連同粘合劑利用擠出滾圓機(jī)或離心造粒機(jī)制備成丸芯；(2)采用普通包衣材料利用流化床包衣機(jī)對丸芯進(jìn)行包衣；(3)制備空白丸芯；(4)采用溶液上藥法利用流化床包衣機(jī)在空白丸芯外層包上艾普拉唑鈉藥物層；(5)采用普通包衣材料利用流化床包衣機(jī)在艾普拉唑鈉藥物層外再包衣；(6)將包衣后的阿司 匹林微丸和艾普拉唑鈉微丸按照處方量灌裝到腸溶膠囊中，即制備成阿司匹林艾普拉唑鈉復(fù)方腸溶微丸膠囊；2)當(dāng)膠囊殼為胃溶空心膠囊時，其制備過程如下:(I)將阿司匹林、填充劑、崩解劑、穩(wěn)定劑連同粘合劑利用擠出滾圓機(jī)或離心造粒機(jī)制備成丸芯；(2)采用隔離層包衣材料利用流化床包衣機(jī)對丸芯進(jìn)行包衣；(3)采用腸溶材料及增塑劑制成的包衣液對(2)中包衣后的微丸進(jìn)行包衣；(4)制備空白丸芯；(5)采用溶液上藥法利用流化床包衣機(jī)在空白丸芯外層包上艾普拉唑鈉藥物層；(6)采用隔離層包衣材料利用流化床包衣機(jī)在艾普拉唑鈉藥物層外再包衣；(7)采用腸溶材料及增塑劑制成的包衣液對(6)中包衣后的微丸進(jìn)行包衣；(8)將制備好的阿司匹林腸溶微丸和艾普拉唑鈉腸溶微丸按照處方量灌裝到胃溶空心膠囊中，即制備成阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊。所述復(fù)方制劑可以用于預(yù)防或治療因血小板凝集誘導(dǎo)的病癥，所述病癥主要包括:血栓性疾病及由其誘導(dǎo)的心血管疾病。本發(fā)明的復(fù)方制劑以阿司匹林、質(zhì)子泵抑制劑為活性成分，主要是腸溶微丸灌制的膠囊，其中阿司匹林發(fā)揮抗血栓活性的功能，質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防和治療阿司匹林可能引起的胃腸道毒副作用。本發(fā)明的復(fù)方制劑的制備方法中，阿司匹林微丸可采用擠出滾圓法和離心造丸法，質(zhì)子泵抑制劑微丸采用溶液上藥法。本發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)是將阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合制備成藥用制劑，患者在使用本制劑的時候不僅能夠使用阿司匹林治療血栓性疾病，同時還能預(yù)防和治療阿司匹林引起的胃腸道毒副作用。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1制備含有阿司匹林325mg和艾普拉唑鈉IOmg的胃溶微丸膠囊處方:
組分處方量
阿司匹林微丸:
阿司匹林325mg
微晶纖維素SOmg CMS-Na15mg
酒石酸30mg
2%HPMC 水溶液0.7ml
Eudragh L30D-5567.5mg
PEG600013.5mg
80%的乙醇溶液0.75ml
艾普拉唑鈉微丸:
微晶纖維素58mg
CMS-Na17mg
10%艾普拉唑鈉的80%乙醇溶液0.4ml
2%HPMC 水溶液0.18ml
Eudragh L30D-5567.5rag
PEG600013.5mg
80%的乙醇溶液0.75ml
胃溶空心膠囊95mg阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊的制備方法:(I)將粉碎過100目篩后的阿司匹林、微晶纖維素、CMS-Na、酒石酸混合均勻后，以水為粘合劑利用擠出一滾圓機(jī)或離心造粒機(jī)制備成含藥丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣機(jī)對丸芯進(jìn)行包衣。(3)采用Eudragh L30D-55及PEG6000配制成的包衣液對(2)中包衣后的微丸進(jìn)行包衣。(4)將微晶纖維素、CMS-Na混合均勻后，以水為粘合劑制備空白丸芯。(5)采用溶液上藥法利用流化床包衣機(jī)在空白丸芯外層包上10%艾普拉唑鈉的80%乙醇溶液為藥物層。(6)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣機(jī)在艾普拉唑鈉藥物層外再包隔離層。(7)采用Eudragh L30D-55及PEG6000制成的包衣液對(6)中包衣后的微丸進(jìn)行包衣。
(8)將制備好的阿司匹林腸溶微丸和艾普拉唑鈉腸溶微丸按照處方量灌裝到胃溶空心膠囊中，即制備成阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例2制備含有阿司匹林IOOmg和艾普拉唑鈉5mg的腸溶微丸膠囊處方:
組成處方量
阿司匹林微丸:
阿司匹林IOOmg 微晶纖維素35mg
CMS-Na3mg
酒石酸6mg
2%HPMC 水溶液0.23ml
艾普拉唑鈉微丸:
微晶纖維素58mg
CMS-Na17mg
10%艾普拉唑鈉的80%乙醇溶液0.2ml
2%HPMC 水溶液0.14ml
腸溶空心膠囊95mg阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊的制備方法:(I)將粉碎過80目篩后的阿司匹林、微晶纖維素、CMS-Na、酒石酸混合均勻后，以水為粘合劑利用擠出滾圓機(jī)或離心造粒機(jī)制備成含藥丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣機(jī)對丸芯進(jìn)行包衣。(3)將微晶纖維素、CMS-Na混合均勻后，以水為粘合劑制備空白丸芯。(4)采用溶液上藥法利用流化床包衣機(jī)在空白丸芯外層包上10%艾普拉唑鈉的80%乙醇溶液作為藥物層。(5)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣機(jī)在艾普拉唑鈉藥物層外再包衣。(6)將制備好的阿司匹林腸溶微丸和艾普拉唑鈉腸溶微丸按照處方量灌裝到腸溶空心膠囊中，即制備成阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例3含有阿司匹林325mg和艾普拉唑鈉IOmg的腸溶微丸膠囊處方:組分處方量
阿司匹林微丸: 阿司匹林325mg
微晶纖維素SOmg
CMS-Na15mg
酒石酸30mg2%HPMC 水溶液0.7ml 艾普拉唑鈉微丸:微晶纖維素 58mg
CMS-Na17rag
10%艾普拉唑鈉的80%乙醇溶液0.4ml
2%HPMC 水溶液0.18ml
腸溶空心膠囊95mg
阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊的制備方法:(I)將粉碎過80目篩后的阿司匹林、微晶纖維素、CMS-Na、酒石酸混合均勻后，以水為粘合劑利用擠出滾圓機(jī)或離心造粒機(jī)制備成含藥丸芯。(2)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣機(jī)對丸芯進(jìn)行包衣。(3)將微晶纖維素、CMS-Na混合均勻后，以水為粘合劑制備空白丸芯。(4)采用溶液上藥法利用流化床包衣機(jī)在空白丸芯外層包上10%艾普拉唑鈉的80%乙醇溶液作為藥物層。(5)采用2% HPLC的水溶液利用流化床包衣機(jī)在艾普拉唑鈉藥物層外再包衣。(6)將制備好的阿司匹林微丸和艾普拉唑鈉微丸按照處方量灌裝到腸溶空心膠囊中，即制備成阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊。實(shí)施例4主要工藝參數(shù)實(shí)驗(yàn)將處方I的阿司匹林艾普拉唑鈉胃溶微丸膠囊及處方2 3阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊進(jìn)行工藝參數(shù)檢測，具體的結(jié)果見表I。表I不同處方的艾普拉唑鈉微丸膠囊的檢測結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:包括活性成分阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑艾普拉唑鈉，以及藥學(xué)上可接受的輔料；復(fù)方制劑中，含阿司匹林50 400mg,艾普拉唑鈉5 10mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:所述復(fù)方制劑的劑型為腸溶微丸膠囊，由空心膠囊、阿司匹林微丸和艾普拉唑鈉微丸組成； 當(dāng)膠囊的膠囊殼為腸溶空心膠囊時，其中微丸的組成成分如下: (1)阿司匹微丸:各組分按質(zhì)量百分比 阿司匹林40% 80%穩(wěn)定劑4% 8% 填充劑10% 40%崩解劑2% 5% 普通包衣材料2% 4% 粘合劑余量； (2)艾普拉唑鈉微丸: 艾普拉唑鈉40 % 80% 空白丸芯15% 55 % 普通包衣材料2% 5%; 當(dāng)膠囊的膠囊殼為胃溶空心膠囊時，其中微丸的組成成分如下: (1)阿司匹林微丸:阿司匹林40% 80%穩(wěn)定劑2% 6%填充劑7% 30%崩解劑2% 4。/ 隔離層包衣材料2% 4%腸溶層包衣材料5% 10%增塑劑2% 6%; (2)艾普拉唑鈉微丸:艾普拉哩鈉40% 80%空白丸芯10% 40%隔離層包衣材料2% 4%腸溶層包衣材料5% 10%增塑劑2% 6%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:所述填充劑選自淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖中的一種或兩種以上的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:所述崩解劑選自L-HPC、CMS-Na, PVPP, CCNa中的一種或兩種以上的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:所述粘合劑選自蒸餾水、乙醇一水溶液、淀粉漿、HPMC或PVP。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:所述穩(wěn)定劑選自酒石酸或枸櫞酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:所述增塑劑選自甘油、蓖麻油、液體石蠟、丙二醇、聚乙二醇、甘油單醋酸酯、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、乙酰基枸櫞酸三丁酯中的一種或兩種以上的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:所述普通包衣材料和隔離層包衣材料選自HPMC的乙醇溶液、10%鄰苯二甲酸醋酸纖維素乙醇溶液、10%的玉米朊乙醇溶液、15 20%的蟲膠乙醇溶液或10 15%的明膠漿。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，其特征在于:所述腸溶層包衣材料選自蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂、纖維素及其衍生物中的一種或幾種的混合物。
10.權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑的制備方法，其特征 在于:制備過程分為制備微丸和灌制膠囊兩步，具體如下: 1):當(dāng)膠囊的膠囊殼為腸溶空心膠囊時，其制備過程如下: (1)將阿司匹林、填充劑、崩解劑、穩(wěn)定劑連同粘合劑利用擠出滾圓機(jī)或離心造粒機(jī)制備成丸芯； (2)采用普通包衣材料利用流化床包衣機(jī)對丸芯進(jìn)行包衣； (3)制備空白丸芯； (4)采用溶液上藥法利用流化床包衣機(jī)在空白丸芯外層包上艾普拉唑鈉藥物層； (5)采用普通包衣材料利用流化床包衣機(jī)在艾普拉唑鈉藥物層外再包衣； (6)將包衣后的阿司匹林微丸和艾普拉唑鈉微丸按照處方量灌裝到腸溶膠囊中，即制備成阿司匹林艾普拉唑鈉復(fù)方腸溶微丸膠囊； 2)當(dāng)膠囊殼為胃溶空心膠囊時，其制備過程如下: (1)將阿司匹林、填充劑、崩解劑、穩(wěn)定劑連同粘合劑利用擠出滾圓機(jī)或離心造粒機(jī)制備成丸芯； (2)采用隔離層包衣材料利用流化床包衣機(jī)對丸芯進(jìn)行包衣； (3)采用腸溶材料及增塑劑制成的包衣液對(2)中包衣后的微丸進(jìn)行包衣； (4)制備空白丸芯； (5)采用溶液上藥法利用流化床包衣機(jī)在空白丸芯外層包上艾普拉唑鈉藥物層； (6)采用隔離層包衣材料利用流化床包衣機(jī)在艾普拉唑鈉藥物層外再包衣； (7)采用腸溶材料及增塑劑制成的包衣液對￠)中包衣后的微丸進(jìn)行包衣； (8)將制備好的阿司匹林腸溶微丸和艾普拉唑鈉腸溶微丸按照處方量灌裝到胃溶空心膠囊中，即制備成阿司匹林艾普拉唑鈉腸溶微丸膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包含阿司匹林和艾普拉唑鈉的復(fù)方制劑，包括活性成分阿司匹林和艾普拉唑鈉，以及藥學(xué)上可接受的輔料；復(fù)方制劑中，含阿司匹林50～400mg，艾普拉唑鈉5～10mg。所述復(fù)方制劑的劑型可以為雙層片、顆粒劑、膠囊，優(yōu)選腸溶微丸膠囊。所述復(fù)方制劑可以用于預(yù)防或治療因血小板凝集誘導(dǎo)的病癥，所述病癥主要包括血栓性疾病及由其誘導(dǎo)的心血管疾病。本發(fā)明將阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合制備成藥用制劑，患者在使用本制劑的時候不僅能夠使用阿司匹林治療血栓性疾病，同時還能預(yù)防和治療阿司匹林引起的胃腸道毒副作用。
文檔編號A61K9/48GK103191136SQ20131009769
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者侯雪梅, 郭國嶺, 金鑫, 徐曉, 陳劍, 解荷芝, 李菁 申請人:麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠, 麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司