專利名稱：一種治療肝炎的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療急性黃疸和無黃疸型肝炎，遷延性、慢性肝炎的藥物及其制備方法，屬于中草藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
我們國家是一個肝炎大國，特別是乙型肝炎的高流行區(qū)，根據(jù)我們70年代末和90年代初兩次全國肝炎的流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，我們國家感染過乙肝病毒的人大概有將近七個億，6.9億人感染過乙肝病毒，感染率是57.6%，全國有長期攜帶乙肝病毒的人有
1.2億，乙肝病毒表面抗原的攜帶率是9.75%，歷年來累積下來的，現(xiàn)有的慢性乙肝病人大概有兩千多萬。乙肝分布非常廣泛，我們?nèi)珖鱾€省都有不同程度的感染發(fā)病。近年來，慢性病毒性肝炎、肝硬變和原發(fā)性肝癌的防治在肝病臨床和研究中占了很大的比重。迄今為止，我國仍是世界上這三大疾病最高發(fā)的地區(qū)之一，乙型肝炎病毒感染者已超過I億人。很多肝臟疾病的病因或發(fā)病機制迄今尚未完全明了，臨床上用于肝臟疾病的多數(shù)藥物僅具有輔助治療怍用，尚屬 于對癥治療，其中有些藥物的療效還有待于評價。治療一方面著眼于保護和滋養(yǎng)肝細胞，以求盡量恢復(fù)肝細胞的活力和功能，另一方面希望減少組織增生，防止發(fā)生肝硬化。治療肝臟疾病的藥大約百余種，按其藥理作用可分類為:抗肝炎病毒藥，主要抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制；保肝藥，目前臨床上常用的保肝藥物有維生素類，促進肝臟解毒的藥物，促進能量代謝的藥物，促進蛋白質(zhì)合成的藥物及抗脂肪肝的藥物等多種。但總的來說，目前仍無特效藥物。由于國內(nèi)肝炎病毒感染者普遍缺乏相關(guān)知識，加上國內(nèi)目前醫(yī)療市場十分混亂，致使國內(nèi)有大量的肝炎病毒感染者尤其是HBV感染者在不需要特殊治療時，盲目接受所謂的“保肝治療”，其中又以中成藥為多，這些中成藥多未經(jīng)國家藥監(jiān)局批準，是否有毒副作用尚不明確，常會增加肝臟的負擔，使肝功能損害進一步加重，同時，近年來，隨著藥物種類的不斷增多，引起肝臟損害的藥物也相應(yīng)增加。因此，藥物性肝損傷已成為臨床較常見且易產(chǎn)生嚴重后果的藥源性疾病。藥物性肝損害是引起肝功能異常的常見原因。祖國醫(yī)學(xué)中的經(jīng)方、驗方對肝炎的特殊療效也日漸受到重視。與西醫(yī)西藥相比，中醫(yī)藥有其獨特的辨證優(yōu)勢，中醫(yī)中藥副作用小，擅長多靶點多層次整體調(diào)節(jié)，綜合治療作用強，價格低廉，越來越受到更多肝炎患者的認可和接受。本發(fā)明結(jié)合現(xiàn)代中醫(yī)藥治療肝炎的研究成果，研究開發(fā)了具清熱利濕，舒肝解郁，祛瘀退黃，利膽健脾功效的新藥品。為肝炎患者提供安全、聞效的治療藥物，控制和減輕癥狀，提聞了患者的生活質(zhì)量。以期待造福更廣大肝炎患者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效顯著的治療肝炎的藥物。本發(fā)明藥物由三白草、地耳草、金腰草、茯苓、黃芩等九味藥材組成，具有清熱利濕，舒肝解郁，祛瘀退黃，利膽健脾的功效。用于急性黃疸和無黃疸型肝炎，遷延性、慢性肝炎等。本方在臨床上已應(yīng)用多年，其療效顯著。本發(fā)明中三白草、地耳草及黃芩有效成分均以黃酮類為主，臨床中應(yīng)用的地耳草注射液主成分是黃酮類成分；黃芩中主要有效成分黃芩苷含量很高，保肝的藥理作用目前已較明確；三白草的主要有效成分以槲皮素為苷元的黃酮苷類為主成分，尚有木脂素、可水解鞣質(zhì)類成分等，故擬定提取總黃酮和茯苓中的多糖、甾醇類成分，制成顆粒、滴丸等制劑應(yīng)用于臨床。本發(fā)明工藝先進，且臨床用藥實物重量明顯減少。可達到“三效”(高效、速效、長效)，“三小”(劑量小、毒性小、副作用小)和“五方便”(生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便)的要求，對于肝炎患者是一個較好選擇。本發(fā)明藥物由包含如下重量份數(shù)比例的原料藥制成:三白草300-600份地耳草200-500份金腰草200-500份茯苓 100-300份黃芩 100-300份郁金 100-300份姜黃 100-300份仙靈脾 100-200份桂枝 100-200份。本發(fā)明藥物包含的原料藥重量份比例的優(yōu)選為:三白草400-500份地耳草300-400份金腰草300-400份茯苓 200-300份黃芩 200-300份郁金 200-300份姜黃 200-250份仙靈脾 150-200份桂枝 150-200份。還優(yōu)選為:三白草450份地耳草350份金腰草350份

茯苓 260份黃芩 260份郁金 260份姜黃 260份仙靈脾180份桂枝 180份。還優(yōu)選為:三白草600份地耳草500份金腰草500份茯苓 200份黃芩 200份郁金 200份姜黃 200份仙靈脾180份桂枝 180份。本發(fā)明所優(yōu)選的中藥可以被有相同或相似功效的中藥代替，并且這些藥材均可以按照《中國藥典》、《全國中藥炮制規(guī)范》、《中藥大辭典》等記載的方法進行炮制，炮制后的藥材制備的本發(fā)明藥物療效相同。本發(fā)明藥物還可以采用傳統(tǒng)中藥的應(yīng)用方法，如煎湯服用，研磨為散吞服或水送月艮，也會產(chǎn)生同樣的療效。本發(fā)明藥物的制劑劑型為片劑、顆粒劑、硬膠囊、軟膠囊、丸劑、滴丸劑、緩釋片或控釋片中的任意一種。本發(fā)明的另一個目的是提供該藥物的制備方法，該藥物由下列步驟制成:I)取三白草、地耳草、金腰草、姜黃加12倍量70%乙醇，回流3小時，回收乙醇，濃縮至相對密度約1.1的清膏，備用；2)茯苓、郁金、仙靈脾、桂枝、黃芩加10倍水煎煮兩次，其中黃芩待水沸后下，每次3小時，合并藥液，濃縮，約1.1的清膏，備用；4)將步驟I)得清膏及2)得的清膏混合，加入適當藥學(xué)上可接受的輔料，按常規(guī)步驟制成片劑、顆粒劑、硬膠囊、軟膠囊、丸劑、滴丸劑、緩釋片或控釋片。為證實本發(fā)明藥物的安全性，按照實施例1的方法制備的顆粒劑，進行了如下實驗:
一、毒性實驗下面結(jié)合本發(fā)明的毒理試驗資料來說明本發(fā)明的安全性。I急性毒性實驗經(jīng)預(yù)試無法測出LD50，故進行最大給藥量試驗。取小鼠40只，雌雄各半，隨機分為兩組，每組20只，分別為對照組和給藥組.各組小鼠均禁食12小時，然后給藥組小鼠用
0.47g干粉/ml的本發(fā)明混懸液(最大濃度)灌胃，容量為0.4ml/10g體重(最大容量)，一日共給藥二次，每次間隔5小時，劑量為37.3g干粉/kg，相當于成人臨床用量的242.6倍，對照組小鼠給予等容量蒸餾水，觀察給藥后14日內(nèi)動物一般狀態(tài)，毛色、體重、飲食、活動、呼吸、運動、反射、眼檢指征、心血管指征、唾液分泌、排便等指標變化。試驗結(jié)果:結(jié)果各組小鼠在14日內(nèi)一般狀態(tài)良好，毛色光滑，體重增長，飲食及活動未見異常，呼吸、運動、反射、心血管指征、唾液分泌、排便等指標均正常，并無一死亡，未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。2.長期毒性實驗:本研究依據(jù)中藥新藥研究的有關(guān)規(guī)定要求，對本發(fā)明進行了六個月的大鼠長期毒性試驗。觀察連續(xù)重復(fù)給予本發(fā)明對大鼠所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，首先出現(xiàn)的癥狀和嚴重程度，毒副反應(yīng)的靶器官及其恢復(fù)和發(fā)展情況，確定無毒反應(yīng)劑量，為擬定人用安全劑量提供參考。動物為SD大鼠(清潔級)，給藥途徑為灌胃給藥，采用三個劑量:小劑量(相當于臨床用藥的15倍)、中劑量(相當于臨床用藥的30倍)、大劑量(相當于臨床用藥的60倍)。試驗期為6個月，恢復(fù)期為2周；觀測指標包括:一般狀態(tài)觀察；體重變化；進食量；血液學(xué)檢查:凝血酶原時間(Quick氏一步法)、血紅蛋白含量(氰化高鐵法)、紅細胞計數(shù)(顯微鏡法)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)(顯微鏡法)、白細胞計數(shù)及分類(顯微鏡法)、血小板數(shù)(顯微鏡法)；5)血液生化指標:腹主動脈取血，分離血清，`檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT，賴氏法)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(AST，金氏法)、堿性磷酸酶(ALP，氨基氨替比林測酚法)、血糖(GLU，葡萄糖氧化酶法)、總膽紅素(T-BIL，咖啡因法)、尿素氮(BUN，二乙酰一肟法)、肌酐(Grea，苦味酸法)、總蛋白(TP，雙縮脲法)、白蛋白(ALB，溴甲酚綠法)、總膽固醇(T-CH0，鄰苯二甲醛法)、血清鉀(K+)、血清鈉(Na+)、血清氯(CL-) ；6)臟器系數(shù):心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、胸腺、甲狀腺、附睪、睪丸、卵巢、子宮；7)組織學(xué)檢查:各組大鼠心、肝、脾、肺、腎、大腦、小腦、垂體、脊髓、坐骨神經(jīng)、骨髓、食管、胃、小腸、大腸、腎上腺、胸腺、甲狀腺、淋巴結(jié)、膀胱、卵巢、子宮、睪丸、附睪、前列腺等主要臟器，常規(guī)石蠟切片，HE染色，鏡下觀察有無中毒性改變。結(jié)果表明，本發(fā)明對大鼠的一般狀況、體重、血液學(xué)指標、十三項生化指標及主要臟器系數(shù)均無明顯影響；各臟器肉眼及鏡下觀察，亦無明顯病理改變。表明該藥無明顯毒性反應(yīng)，可推薦臨床使用。二、臨床驗證本發(fā)明為老中醫(yī)臨床經(jīng)驗方，自2001年至2009年共收治門診肝炎者296例。其中女性182例，男性114例，年齡在28至62之間，平均年齡43歲。2.中醫(yī)辯證標準:主癥:①脅肋脹痛 ②食后腹脹或腹脹午后加重③食欲不振，④大便稀溏或時溏時干次癥:①惡心噯氣②煩躁易怒時時嘆息神疲懶言，
③舌質(zhì)淡，脈弦或弦緩辨證要求:(I)凡具備主證三項即為本證；(2)凡具備主證2項及次證I項者為本證。排除標準排除酒精性肝病、藥物中毒，自身免疫性及代謝性肝病患者；排除合并肝癌、肝性腦病、肝硬化腹水等失代嘗性肝病患者；排除嚴重的心、腦、血管、肺、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病患者；排除精神病患者、妊娠或哺乳期婦女、年齡在18歲以上或65歲以上者以及對本藥過敏者。療效判定標準痊愈:癥狀、體征消失或基本消失，肝功能恢復(fù)正常，癥候積分減少> 95% ;顯效:癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少> 70% ;有效:癥狀、體征均有所改善，癥候積分減少> 30 % ;無效:癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，癥候積分減少不足30 %。(注:癥候積分計算按尼莫地平法)療效指 n=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分X100%。結(jié)果共治愈175例，占59.12% ;顯效101例，占34.12% ;有效8例占2.70%，無效12例，占4.05%。本發(fā)明來源于老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗方，經(jīng)臨床應(yīng)用有效率達95%以上。根據(jù)中醫(yī)理論、動物實驗及臨床應(yīng)用證明，本發(fā)明具有清熱利濕，舒肝解郁，祛瘀退黃，利膽健脾的功效，且無毒副反應(yīng)，可用于臨床治療急性黃疸和無黃疸型肝炎，遷延性、慢性肝炎等者。典型病例:張惠伶，女，32歲，厭食、乏力、面色黃褐無華、大便糖稀，縣級醫(yī)院化驗單顯示患慢性肝炎，服用實施例1所述顆粒劑一天2次，每次2袋，兩周后，上述癥狀逐漸消失，一個月治愈，再次化驗，化驗單顯示肝功能恢復(fù)正常。王美秀，女，37 歲，患急性黃疸性肝炎，乏力腹脹明顯，面色發(fā)黃。凝血酶原的活動度低于40%，血清膽紅素及丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶高，以實施例1所述顆粒劑治療一天2次，每次2袋，半月后，乏力癥狀基本消失，腹脹明顯減輕，面色紅潤。用藥一個月后，凝血酶原的活動度、血清膽紅素及丙氨酸基轉(zhuǎn)移酶都恢復(fù)正常值，治愈后無復(fù)發(fā)。陳滿倉，男，51歲，脅肋脹痛，食欲下降并間有嘔吐和腹瀉，甚至臥床不起，以實施例2所述滴丸持續(xù)治療，一天兩次，一次10丸。兩周后精神好轉(zhuǎn)，一個月后病情得到明顯抑制，并能做一些日常的家務(wù)，兩個月后恢復(fù)如常人，三月后治愈，隨訪3年未復(fù)發(fā)。
具體實施例方式下述實施例用于舉例說明本發(fā)明藥物的制備，但其不能對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實施例1本發(fā)明藥物顆粒劑的制備處方:三白草600g 地耳草500g 金腰草500g茯苓 200g 黃芩 200g 郁金 200g姜黃 200g 仙靈脾180g 桂枝 180g。制備方法:
I)取三白草、地耳草、金腰草、姜黃加12倍量70%乙醇，回流3小時，回收乙醇，濃縮至相對密度約1.1的清膏，備用；2)茯苓、郁金、仙靈脾、桂枝、黃芩加10倍水煎煮兩次，其中黃芩待水沸后下，每次3小時，合并藥液，濃縮，約1.1的清膏，備用；4)將步驟I)得清膏及2)得的清膏混合，加入適當?shù)矸?；干燥，制?000克顆粒。5)包裝，將上述顆粒封裝為400袋即得。實施例2本發(fā)明藥物滴丸劑的制備處方:三白草300g 地耳草200g 金腰草200g
茯苓 120g 黃芩 150g 郁金 IOOg姜黃 IOOg 仙靈脾150g 桂枝150g。制備方法:I)取三白草、地耳草、金腰草、姜黃加12倍量70%乙醇，回流3小時，回收乙醇，濃縮至相對密度約1.1的清膏，備用；2)茯苓、郁金、仙靈脾、桂枝、黃芩加10倍水煎煮兩次，其中黃芩待水沸后下，每次3小時，合并藥液，濃縮，約1.1的清膏，備用；取聚乙二醇適量，加熱使熔融，加人上述稠膏，混勻，滴入冷卻的液體石蠟中，制成滴丸，制成1000丸，即得。其中聚乙二醇為聚乙二醇4000與聚乙二醇6000兩種比例為2: I的混合物，藥物與基質(zhì)(聚乙二醇4000:聚乙二醇6000 = 2:1)的比例為1:1。實施例3本發(fā)明藥物片劑的制備處方:三白草300g 地耳草200g 金腰草200g茯苓 120g 黃芩 150g 郁金 IOOg姜黃 IOOg 仙靈脾150g 桂枝 150g。制備方法:I)取三白草、地耳草、金腰草、姜黃加12倍量70%乙醇，回流3小時，回收乙醇，濃縮至相對密度約1.1的清膏，備用；2)茯苓、郁金、仙靈脾、桂枝、黃芩加10倍水煎煮兩次，其中黃芩待水沸后下，每次3小時，合并藥液，濃縮，約1.1的清膏，備用；4)將步驟I)得清膏及2)得的清膏混合，加入適當?shù)矸?；加入適量潤滑劑，制成1000片即得。以上，僅為本發(fā)明的較佳實施例，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護范圍應(yīng)該以權(quán)利要求所界定的保護范圍為準。
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎的藥物，其特征在于該藥物由包含如下重量份比例的原料藥制成: 三白草300-600份地耳草200-500份金腰草 200-500份 茯苓 100-300份黃芩 100-300份郁金 100-300份 姜黃 100-300份仙靈脾 100-200份桂枝 100-200份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其原料藥的重量份比例為: 三白草400-500份地耳草300-400份金腰草 300-400份 茯苓 200-300份黃芩 200-300份郁金 200-300份 姜黃 200-250份仙靈脾 150-200份桂枝 150-200份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其原料藥的重量份比例為: 三白草450份地耳草350份金腰草350份 茯苓 260份黃芩 260份郁金 260份 姜黃 260份仙靈脾180份桂枝 180份
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，其原料藥的重量份比例為: 三白草600份地耳草500份金腰草500份 茯苓 200份黃芩 200份郁金 200份 姜黃 200份仙靈脾180份桂枝 180份
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的藥物，其特征在于該藥物劑型為片劑、顆粒劑、硬膠囊、軟膠囊、丸劑、滴丸劑、緩釋片或控釋片。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述藥物的制備方法，其特征在于該藥物由下列步驟制成: 1)取三白草、地 耳草、金腰草、姜黃加12倍量70%乙醇，回流3小時，回收乙醇，濃縮至相對密度約1.1的清膏，備用； 2)茯苓、郁金、仙靈脾、桂枝、黃芩加10倍水煎煮兩次，其中黃芩待水沸后下，每次3小時，合并藥液，濃縮，約1.1的清膏，備用； 4)將步驟I)得清膏及2)得的清膏混合，加入適當藥學(xué)上可接受的輔料，按常規(guī)步驟制成片劑、顆粒劑、硬膠囊、軟膠囊、丸劑、滴丸劑、緩釋片或控釋片。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的藥物，其特征在于用于治療急性黃疸和無黃疸型肝炎，遷延性、慢性肝炎。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療肝炎的藥物及其制備方法。本發(fā)明藥物主要由三白草、地耳草、金腰草、茯苓、黃芩、郁金、姜黃、仙靈脾、桂枝制成。主要用于治療用于急性黃疸和無黃疸型肝炎，遷延性、慢性肝炎。該藥物劑型主要包括片劑、顆粒劑、硬膠囊、軟膠囊、丸劑、滴丸劑。
文檔編號A61K36/9066GK103142937SQ20131009755
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月25日
發(fā)明者高哲偉 申請人:石家莊中晶生物科技有限公司