專利名稱：一種艾普拉唑腸溶膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含質(zhì)子泵抑制劑的腸溶膠囊及其制備方法，具體涉及一種包含艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽的腸溶膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
艾普拉唑(Ilaprazole)是韓國一洋制藥株式會(huì)社研制、麗珠醫(yī)藥有限公司開發(fā)上市的最新一代質(zhì)子泵抑制劑，廣泛地用于與各種酸相關(guān)的消化道疾病，如十二指腸潰瘍、 胃潰瘍、反流性食管炎等。與其它PPI相比，艾普拉唑是目前臨床使用劑量最小的質(zhì)子泵抑制劑，其抑酸和愈合潰瘍的活性最強(qiáng)；半衰期長，夜間抑制胃酸分泌作用最強(qiáng)，能減少夜間酸突破(NAB)的發(fā)生率，增強(qiáng)療效；經(jīng)上市后臨床應(yīng)用，能夠治療其它進(jìn)口藥如耐信、洛賽克、波利特等無效的病人，具有替代作用，能夠填補(bǔ)國內(nèi)空白，達(dá)到國際先進(jìn)水平；不經(jīng) CYP2C19酶代謝，與洛賽克、耐信等其它拉唑的代謝途徑不同，臨床試驗(yàn)也證實(shí)對(duì)不同代謝型患者，其治療無個(gè)體差異。上述優(yōu)點(diǎn)使艾普拉唑有望成為PPI市場中核心產(chǎn)品。艾普拉唑在酸性和中性介質(zhì)中不太穩(wěn)定，在胃酸中易被破壞，故目前國內(nèi)及國際臨床上使用的均是腸溶片。腸溶片劑為單劑量藥物，其腸溶效果的重現(xiàn)性不好，容易造成局部濃度過高對(duì)腸道刺激，個(gè)別片劑產(chǎn)品在制備上的失誤或缺陷會(huì)導(dǎo)致整體制劑的釋藥行為改變，影響臨床療效。此外，艾普拉唑的穩(wěn)定性還受到光、濕度、熱、有機(jī)溶劑(即使是痕量) 的影響。因此通過處方工藝的調(diào)整克服原料上述缺點(diǎn)，制備穩(wěn)定性好、生物利用度高的艾普拉唑制劑顯得至關(guān)重要。微丸是指直徑約為1mm，一般不超過2. 5mm的小球狀口服制劑。將微丸進(jìn)一步灌入膠囊后具有很多優(yōu)點(diǎn)(1)服用后，微丸可廣泛、均勻地分布在胃腸道內(nèi)，藥物在胃腸表面分布面積增大，使藥物生物利用度提高，而減少或消除藥物對(duì)胃腸道的刺激性；( 微丸在胃腸道的吸收一步不受胃排空的影響，吸收均勻，個(gè)體間生物利用度差異較??；(3)微丸的釋藥行為是組成一個(gè)劑量的各個(gè)小丸釋藥行為的總和，個(gè)別小丸在制備上的失誤或缺陷不致對(duì)整體制劑的釋藥行為產(chǎn)生嚴(yán)重影響，釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性優(yōu)于片劑；(4)工藝學(xué)上有流動(dòng)性好，不易碎等。而普通腸溶膠囊制劑其腸溶性質(zhì)取決于空白腸溶膠囊殼，而空白膠囊殼的腸溶性質(zhì)波動(dòng)較大，直接影響產(chǎn)品的腸溶性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。將艾普拉唑及其鹽制備成腸溶微丸，再進(jìn)一步裝入普通膠囊中，可以從根本上改變這種狀況，達(dá)到用工藝技術(shù)來控制產(chǎn)品的腸溶效果，而不是靠空白膠囊殼來控制腸溶效果的目的。并且，即使偶爾被病人不慎咬破膠囊，也不影響其整體腸溶性。服用此劑型時(shí)，可將膠囊中的內(nèi)容物倒出來直接服用，因此也適合吞咽有困難的患者及嬰幼兒患者服用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種包含艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽的腸溶膠囊。本發(fā)明的艾普拉唑制成腸溶微丸膠囊具有良好的耐酸力；處方中不合有抗酸劑、表面活性劑、有機(jī)溶劑和疏水性物質(zhì)等屏障物質(zhì)，更有利于人體健康和安全；即使偶爾被病人不慎咬破膠囊，也不影響其整體腸溶性；服用后微丸可廣泛、均勻地分布在腸道內(nèi)，劑量傾出分散化，藥物在腸道表面分布面積增大，因此可減少或消除藥物對(duì)腸道的刺激性，提高藥物生物利用度；服用此劑型時(shí)，可將膠囊中的內(nèi)容物倒出來直接服用，因此也適合吞咽有困難的患者及嬰幼兒患者服用。用于實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下一種腸溶膠囊，該腸溶膠囊包含腸溶微丸和藥學(xué)上可接受的膠囊輔料，所述腸溶微丸包含微丸芯、隔離層和腸溶包衣層，所述微丸芯包含艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽和穩(wěn)定劑。在上述腸溶膠囊中，艾普拉唑的藥學(xué)上可接受的鹽可以為艾普拉唑鈉、艾普拉唑鋰、艾普拉唑鉀、艾普拉唑鋅、艾普拉唑鈣和/或艾普拉唑鎂。結(jié)構(gòu)式如下式1-6所示
權(quán)利要求
1.一種腸溶膠囊，該腸溶膠囊包含腸溶微丸和藥學(xué)上可接受的膠囊輔料，所述腸溶微丸包含微丸芯、隔離層和腸溶包衣層，所述微丸芯包含艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽和穩(wěn)定劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的腸溶膠囊，其特征在于，所述艾普拉唑的藥學(xué)上可接受的鹽為艾普拉唑鈉、艾普拉唑鎂、艾普拉唑鋰、艾普拉唑鉀、艾普拉唑鋅和/或艾普拉唑鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的腸溶膠囊，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和氫氧化鋁中的一種或幾種，優(yōu)選鎂的氧化物作為穩(wěn)定劑，即氧化鎂或氫氧化鎂；優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑與艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽的重量之比0.5 5 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的腸溶膠囊，其特征在于，所述微丸芯包含一種或幾種選自淀粉、微晶纖維素和蔗糖的基質(zhì)，以及任選的一種或幾種選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉的成膜劑；優(yōu)選地，所述成膜劑與基質(zhì)的重量比為 2 10 98 90。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的腸溶膠囊，其特征在于，所述微丸芯的粒徑為 0. 1-2毫米，優(yōu)選為0. 5-1. 5毫米。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的腸溶膠囊，其特征在于，所述隔離層包含一種或幾種選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和藻酸鈉的成膜劑；一種或幾種選自氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀和氫氧化鋁的穩(wěn)定劑；以及任選的增塑劑，例如檸檬酸三乙酯和/或聚乙二醇；任選的遮光劑，例如二氧化鈦；任選的抗粘劑，例如滑石粉；優(yōu)選地，所述穩(wěn)定劑與成膜劑的重量之比為5 50 100;優(yōu)選地，所述成膜劑的重量為微丸芯重量的3-15%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的腸溶膠囊，其特征在于，所述腸溶衣層可以包含一種或幾種選自蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯等聚乙烯類、甲基丙烯酸共聚物等丙烯酸樹脂類、羧甲乙纖維素等纖維素類，醋酸纖維素酞酸酯、羥丙甲纖維素酞酸醋、羥丙甲纖維素醋酸琥珀酸酯等纖維素酯類、歐巴代等的腸溶包衣材料；以及任選的一種或幾種選自增塑劑、抗粘劑、潤滑劑和遮光劑的添加劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的腸溶膠囊的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1)將腸溶微丸封裝于膠囊中；(2)任選地，將步驟(1)制得的膠囊包覆薄膜衣或糖衣。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述腸溶微丸的制備方法可以包括以下步驟(1)以擠出滾圓法制備包含艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽和穩(wěn)定劑的微丸芯；(2)在微丸芯上包覆隔離層；(3)在包覆隔離層的微丸芯上包覆腸溶包衣層。
全文摘要
本發(fā)明提供一種艾普拉唑腸溶膠囊及其制備方法，該腸溶膠囊包含腸溶微丸和藥學(xué)上可接受的膠囊輔料，所述腸溶微丸包含微丸芯、隔離層和腸溶包衣層，所述微丸芯包含艾普拉唑或其藥學(xué)上可接受的鹽和穩(wěn)定劑。本發(fā)明的艾普拉唑制成腸溶微丸膠囊具有良好的耐酸力；處方中不含有抗酸劑、表面活性劑、有機(jī)溶劑和疏水性物質(zhì)等屏障物質(zhì)，更有利于人體健康和安全；服用后微丸可廣泛、均勻地分布在腸道內(nèi)，劑量傾出分散化，藥物在腸道表面分布面積增大，因此可減少或消除藥物對(duì)腸道的刺激性，提高藥物生物利用度；服用此劑型時(shí)，可將膠囊中的內(nèi)容物倒出來直接服用，因此也適合吞咽有困難的患者及嬰幼兒患者服用。
文檔編號(hào)A61K47/36GK102552214SQ20101061095
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月23日
發(fā)明者侯雪梅, 張麗, 金鑫, 陳喬柏 申請(qǐng)人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司