專利名稱：一種結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種艾普拉唑鈉新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
艾普拉唑(Ilaprazole)結(jié)構(gòu)屬于苯并咪唑類,是不可逆型的質(zhì)子泵抑制劑。艾普拉唑經(jīng)口服后選擇性地進(jìn)入胃壁細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H+、K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價(jià)結(jié)合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。第一代PPI因?yàn)榭梢砸鹞概趴昭舆t、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應(yīng)用有局限性。艾普拉唑作為新一代的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)動(dòng)力障礙樣功能性消化不良(GERD) 及其他酸相關(guān)性疾病的療效。艾普拉唑的主要特點(diǎn)包括①臨床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③晝夜均可維持較高的抑酸水平；④療效確切，個(gè)體差異?。虎菖c其他藥物之間無(wú)相互影響； 不良反應(yīng)少。目前注射用的艾普拉唑藥物中采用的是艾普拉唑的鈉鹽形式，其化學(xué)式如式
(I)所示
O\
, \ /0
N-'
(I )結(jié)晶型艾普拉唑鈉為凍干粉針劑，可作為當(dāng)口服療法不適用時(shí)的替代療法，而且鈉鹽是一種更為穩(wěn)定的形態(tài)，便于藥物儲(chǔ)存。目前尚無(wú)艾普拉唑鈉晶型的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種艾普拉唑鈉新晶型。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備上述艾普拉唑鈉新晶型的方法。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的。一方面，本發(fā)明提供一種艾普拉唑鈉新晶型，所述晶體的X射線粉末衍射圖譜中包括以下以 2 0 角表示的衍射峰5. 74° ±0.1°、11.04° ±0.1°、11.96° ±0.1°、16. O?！?. I。。優(yōu)選地，所述的艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中還包括以下以2 0角表示的衍射峰9.93?！?.1。、15.53° ±0.1。、22.36° ±0.1。、22.77 ° ±0.1。、24. 37?！?. I。。
一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖2所示。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的元素分析結(jié)果為C(% ) 53. 34, H(% ) :5. 03，N(% ) 12. 95。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的熱重圖(TG)如圖3所示。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的IR(KBr, cm—1)數(shù)據(jù)為3446、3097、3053、2971、2942、2841、1652、1613、1585、1497、1480、1437、1374、1330、1294、1276、1255、1230、I192、1158、1098、1079、1029、1018、981、957、895、875、860、835、809、759、718、696、628、612、531、513、476、442。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的1H-NMR(DMS0-d6)數(shù)據(jù)為8. 31 (d，1H，J = 5. 6Hz)，
7.52 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 49 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，7. 05 (d, 1H , J =
8.5Hz)，6. 94 (d, 1H, J = 5. 6Hz)，6. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，4. 76 (d, 1H, J = 13Hz)，4. 46 (d, 1H,J = 13Hz)，3. 85 (s, 3H)，2. 17 (s, 3H)?！矫?所述艾普拉唑鈉晶型的拉曼圖(Raman)如圖5所示。另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述艾普拉唑鈉晶型的方法，所述方法包括以下步驟在20-30°C下，取IOOmg艾普拉唑鈉加入球磨罐中，加I滴1，4-二氧六環(huán)溶液，球磨20min，頻率 20Hz。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的結(jié)晶型艾普拉唑鈉易于制備。元素分析和核磁共振氫譜測(cè)定結(jié)果表明本發(fā)明制備的艾普拉唑鈉晶型純度高，雜質(zhì)含量低。本發(fā)明涉及的制備方法所需溶劑量少，制備成本低廉。本發(fā)明涉及的制備方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，容易控制。本發(fā)明涉及的制備方法重現(xiàn)性好，可以穩(wěn)定地獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型。


以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖I為艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖。圖2為艾普拉唑鈉晶型的差示掃描熱分析圖(DSC圖)。圖3為艾普拉唑鈉晶型的熱重分析圖(TG圖)。圖4為艾普拉唑鈉晶型的紅外分析圖(IR圖)。圖5為艾普拉唑鈉晶型的拉曼光譜圖(Raman圖)。
具體實(shí)施例方式以下參照具體的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例1-6提供了本發(fā)明提供的結(jié)晶型艾普拉唑鈉的制備方法。實(shí)施例I在25°C下，取IOOmg艾普拉唑鈉加入球磨罐中，加I滴1，4_ 二氧六環(huán)溶液，球磨20min，頻率20Hz。得90mg淡黃色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率90%。實(shí)施例2在23°C下，取107mg艾普拉唑鈉加入球磨罐中，加I滴1，4_ 二氧六環(huán)溶液，球磨20min，頻率20Hz。得95mg淡黃色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率88. 8%。實(shí)施例3在27°C下，取IOOmg艾普拉唑鈉加入球磨罐中，加I滴1，4_ 二氧六環(huán)溶液，球磨20min，頻率20Hz。得86mg淡黃色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率86%。實(shí)施例4在25°C下，取200mg艾普拉唑鈉加入球磨罐中，加2滴1，4_ 二氧六環(huán)溶液，球磨20min，頻率20Hz。得192mg淡黃色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率96%。實(shí)施例5
在25°C下,取IOOmg艾普拉唑鈉加入球磨罐中，加I滴1,4_ 二氧六環(huán)溶液,球磨20min，頻率20Hz。得88mg淡黃色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率88%。實(shí)施例6在30°C下，取125mg艾普拉唑鈉加入球磨罐中，加I滴1，4_ 二氧六環(huán)溶液，球磨20min，頻率20Hz。得112mg淡黃色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率89. 6%。實(shí)施例7本實(shí)施例對(duì)實(shí)施例I所制備的艾普拉唑鈉晶型進(jìn)行了測(cè)定和表征，具體如下。采用Bruker D8 Advance衍射儀測(cè)定艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖，測(cè)定條件如下Cu Ka，40kV，40mV為光源，步長(zhǎng)0. 12°，掃描速度10° /min，掃描范圍5 35°，室溫下進(jìn)行。實(shí)施例所得X-射線粉末衍射值，以布拉格2 0角、晶面間距d和相對(duì)強(qiáng)度I (以相對(duì)于最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)表征如表I所示。由表I能清楚得到實(shí)施例I所得艾普拉唑鈉晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2 0值的相應(yīng)位置對(duì)應(yīng)有特征衍射峰。表I實(shí)施例I的X-射線粉末衍射圖的表征數(shù)據(jù)
艾普拉唑鈉晶型的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖2所示。艾普拉唑鈉晶型的元素分析結(jié)果為C(% ) 53. 34，H(% ) :5. 03，N(% ) :12. 95。艾普拉唑鈉晶型的熱重圖(TG)如圖3所示。艾普拉唑鈉晶型的其1H-NMR(DMSo-CI6)數(shù)據(jù)為:8. 31 (d，1H，J = 5. 6Hz), 7. 52 (d，
1H, J = 2Hz)，7. 49 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，7. 05 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，
6. 94 (d, 1H, J = 5. 6Hz)，6. 19 (t,2H, J = 2Hz)，4. 76 (d, 1H, J = 13Hz)，4. 46 (d, 1H, J =
13Hz) ,3. 85(s,3H)，2. 17(s,3H)。艾普拉唑鈉晶型的紅外圖(IR)如圖4所示。艾普拉唑鈉晶型的拉曼圖(Raman)如圖5所示。此外，經(jīng)檢測(cè)，實(shí)施例2-6制備的艾普拉唑鈉晶型的分析結(jié)果與實(shí)施例I制備的艾
普拉唑鈉晶型的分析結(jié)果無(wú)明顯差異，由此可見，本發(fā)明方法的重復(fù)性很好，可獲得穩(wěn)定的艾普拉唑鈉晶型 。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉，其特征在于，所述艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中包括以下以20角表示的衍射峰5. 74° ±0.1°、11.04° ±0.1°、11.96° ±0. 1° ,16. 0° ±0. 1°。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉，其特征在于，所述的艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中還包括以下以20角表示的衍射峰9.93° ±0.1°、15.53° ±0.1°、22. 36° ±0.1°、22. 77° ±0.1°、24. 37° ±0.1°。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的艾普拉唑鈉晶型，其IR(KBr，cm—1)數(shù)據(jù)為3446、3097、3053、2971、2942、2841、1652、1613、1585、1497、1480、1437、1374、1330、1294、1276、1255、1230、1192、1158、1098、1079、1029、1018、981、957、895、875、860、835、809、759、718、696、628、612、531、513、476、442。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的艾普拉唑鈉晶型，其1H-NMR(DMS0-d6)數(shù)據(jù)為8.31 (d，1H, J = 5. 6Hz)，7. 52 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 49 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，7. 05 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，6. 94 (d, 1H, J = 5. 6Hz)，6. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，4. 76 (d, 1H, J =13Hz)，4. 46 (d, 1H, J = 13Hz)，3. 85 (s, 3H)，2，17 (s, 3H)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項(xiàng)所述的艾普拉唑鈉晶型的制備方法包括以下步驟在20-30°C下,取IOOmgIYNa加入球磨罐中，加I滴1,4-二氧六環(huán)溶液,球磨20min,頻率20Hz,得到淡黃色結(jié)晶性粉末。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉及其制備方法。本發(fā)明的艾普拉唑鈉新晶型易于制備。本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉晶型純度高，雜質(zhì)含量低。本發(fā)明的制備方法所需溶劑量低，生產(chǎn)成本低廉。操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，容易控制，并且可以很確定的、重現(xiàn)性好的獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型。
文檔編號(hào)C07D401/14GK102746277SQ20121022265
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月21日
發(fā)明者侯雪梅, 周月廣, 孫朋杰, 李菁, 羅蘭慶, 陳劍, 陳嘉媚, 魯統(tǒng)部 申請(qǐng)人:麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司