專利名稱：結(jié)晶型艾普拉唑鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種艾普拉唑鈉新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
艾普拉唑(Ilaprazole)結(jié)構(gòu)屬于苯并咪唑類,是不可逆型的質(zhì)子泵抑制劑。艾普拉唑經(jīng)口服后選擇性地進(jìn)入胃壁細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為次磺酰胺活性代謝物，與H+、K+-ATP酶上的巰基作用，形成二硫鍵的共價結(jié)合，不可逆抑制H+、K+-ATP酶，產(chǎn)生抑制胃酸分泌的作用。第一代PPI因為可以引起胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應(yīng)用有局限性。艾普拉唑作為新一代的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)之一，已在不同 程度上克服了原有同類產(chǎn)品的某些缺陷，同時能增強對動力障礙樣功能性消化不良(GERD)及其他酸相關(guān)性疾病的療效。艾普拉唑的主要特點包括①臨床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③晝夜均可維持較高的抑酸水平；④療效確切，個體差異??；⑤與其他藥物之間無相互影響； 不良反應(yīng)少。目前注射用的艾普拉唑藥物中采用的是艾普拉唑的鈉鹽形式，其化學(xué)式如式(I)所示
O\
N-'
(I)結(jié)晶型艾普拉唑鈉為凍干粉針劑，可作為當(dāng)口服療法不適用時的替代療法，而且鈉鹽是一種更為穩(wěn)定的形態(tài)，便于藥物儲存。目前尚無艾普拉唑鈉晶型的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種艾普拉唑鈉新晶型。本發(fā)明的另一個目的是提供制備上述艾普拉唑鈉新晶型的方法。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。一方面，本發(fā)明提供一種艾普拉唑鈉新晶型，所述晶體的X射線粉末衍射圖譜中包括以下以 2 0 角表示的衍射峰5. 80° ±0.1°、10.68° ±0.1°、14.70° ±0.1°、15. 86° ±0. 1° ,23. 19° ±0. 1°。優(yōu)選地，所述的艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中還包括以下以2 0角表示的衍射峰18. 36° ±0.1。、19.54° ±0.1。、24.78° ±0.1。、25.61° ±0.1。、
27.83。±0. I。。
一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖2所示。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的元素分析結(jié)果為C(% ) :53.71, H(% ) 5. 49,N(% ) 12. 20。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的IR(KBr, cnT1)數(shù)據(jù)為3592、3446、3096、3051、2969、2941、2889、2840、1682、1612、1583、1496、1480、1437、1375、1293、1276、1254、1232、1217、1160、1098、1073、1027、983、964、880、819、807、819、807、720、696、629、612、532、513、494、476、446。一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的熱重圖(TG)如圖3所示.一方面，所述艾普拉唑鈉晶型的1H-NMR(DMS0-d6)數(shù)據(jù)為8. 31 (d，1H，J = 5. 6Hz)，
7.52 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 49 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 18 (t, 2H, J = 2Hz)，7 . 06 (d, 1H, J =
8.5Hz)，6. 94 (d, 1H, J = 5. 6Hz)，6. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，4. 74 (d, 1H, J = 13Hz)，4. 46 (d, 1H,J = 13Hz)，3. 85 (s, 3H)，2. 17 (s, 3H)，I. 40 (m, 1H)，0. 83 (t, 2H)?！矫?所述艾普拉唑鈉晶型的拉曼圖(Raman)如圖5所示。另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述艾普拉唑鈉晶型的方法，所述方法包括以下步驟在20-30°C下，取50mg艾普拉唑鈉于燒杯中，加0. 2mL正丙醇攪拌溶解，I小時后溶劑揮發(fā)完，抽真空干燥。本發(fā)明提供另一種制備上述艾普拉唑鈉晶型的方法，所述方法包括以下步驟在20-30°C下，取0. 5ml正丙醇于試管中，加艾普拉唑鈉至過飽和，超聲I小時，過濾，抽真空干燥。通過實驗證明，本發(fā)明提供的結(jié)晶型艾普拉唑鈉易于制備。元素分析和核磁共振氫譜測定結(jié)果表明本發(fā)明制備的艾普拉唑鈉晶型純度高，雜質(zhì)含量低。本發(fā)明涉及的制備方法所需溶劑量少，制備成本低廉。本發(fā)明涉及的制備方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，容易控制。本發(fā)明涉及的制備方法重現(xiàn)性好，可以穩(wěn)定地獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型。


以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實施方案，其中圖I為艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖。圖2為艾普拉唑鈉晶型的差示掃描熱分析圖(DSC圖)。圖3為艾普拉唑鈉晶型的熱重分析圖(TG圖)。圖4為艾普拉唑鈉晶型的紅外分析圖(IR圖)。圖5為艾普拉唑鈉晶型的拉曼光譜圖(Raman圖)。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。以下實施例1-7提供了本發(fā)明提供的結(jié)晶型艾普拉唑鈉的制備方法。實施例I在25°C下,取49mg艾普拉唑鈉于燒杯中，加入0. 18mL正丙醇攪拌溶解，I小時后溶劑揮發(fā)完，抽真空干燥。得48mg類白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率98%。實施例2在25 °C下,取49mg艾普拉唑鈉于燒杯中，加入0. 18mL正丙醇攪拌溶解，I小時后溶劑揮發(fā)完，抽真空干燥。得46. 2mg類白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率96%。實施例3在30°C下，取115mg艾普拉唑鈉于試管中，加入0. 3mL正丙醇制備成過飽和溶液，超聲I小時，過濾，抽真空干燥。得71mg類白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率61.7%。實施例4在27°C下，取147mg艾普拉唑鈉于燒杯中，加入0. 6mL正丙醇攪拌溶解，I小時后溶劑揮發(fā)完，抽真空干燥。得145. 2mg類白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率98. 8%。實施例5在27°C下，取50mg艾普拉唑鈉于燒杯中，加入0. 2mL正丙醇攪拌溶解，I小時后溶劑揮發(fā)完，抽真空干燥。得48mg類白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率96%。實施例6在25°C下，取IOOmg艾普拉唑鈉于燒杯中，加入0. 25mL正丙醇攪拌溶解，I小時后溶劑揮發(fā)完，抽真空干燥。得78mg類白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率78%。實施例I在25°C下,取108mg艾普拉唑鈉于試管中，加入0. 3mL正丙醇制備成過飽和溶液，超聲I小時，過濾，抽真空干燥。得69mg類白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)率63.9%。實施例8本實施例對實施例I所制備的艾普拉唑鈉晶型進(jìn)行了測定和表征，具體如下。采用Bruker D8 Advance衍射儀測定艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖,測定條件如下CuKa，40kV，40mV為光源，步長0. 12°，掃描速度10° /min，掃描范圍5 35°，室溫下進(jìn)行。實施例所得X-射線粉末衍射值，以布拉格2 0角、晶面間距d和相對強度I (以相對于最強射線的百分?jǐn)?shù)表示)表征如表I所示。由表I能清楚得到實施例I所得艾普拉唑鈉晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2 0值的相應(yīng)位置對應(yīng)有特征衍射峰。表I實施例I的X-射線粉末衍射圖的表征數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉，其特征在于，所述艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中包括以下以20角表示的衍射峰5.80° ±0. 1°、10.68° ±0.1°、14.70° ±0.1° ,15.86° ±0.1°、23. 19° ±0.1°。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式的艾普拉唑鈉，其特征在于，所述的艾普拉唑鈉晶型的X射線粉末衍射圖譜中還包括以下以20角表示的衍射峰18.36° ±0.1°、19.54° ±0.1°、24. 78° ±0.1°、25.61° ±0.1°、27.83° ±0.1°。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的艾普拉唑鈉晶型，其IR(KBr，cnT1)數(shù)據(jù)為其IR(KBr，cnT1)數(shù)據(jù)為3592、3446、3096、3051、2969、2941、2889、2840、1682、1612、1583、1496、1480、1437、1375、1293、1276、1254、1232、1217、1160、1098、1073、1027、983、964、880、819、807、819、807、720、696、629、612、532、513、494、476、446。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的艾普拉唑鈉晶型，其1H-NMR(DMS0-d6)數(shù)據(jù)為8.31 (d，1H, J = 5. 6Hz)，7. 52 (d, 1H, J = 2Hz)，7. 49 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，7. 18 (t, 2H, J = 2Hz)，7. 06 (d, 1H, J = 8. 5Hz)，6. 94 (d, 1H, J = 5. 6Hz)，6. 19 (t, 2H, J = 2Hz)，4. 74 (d, 1H, J =13Hz)，4. 46 (d, 1H, J = 13Hz)，3. 85 (s, 3H)，2，17 (s, 3H)，I. 40 (m, 1H)，0. 83 (t, 2H)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項所述的艾普拉唑鈉晶型的制備方法包括以下步驟在20-30°C下，取50mg艾普拉唑鈉于燒杯中，加0. 2mL正丙醇攪拌溶解，I小時后溶劑揮發(fā)完，抽真空干燥，得到類白色結(jié)晶性粉末。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至4任一項所述的艾普拉唑鈉晶型的制備方法包括以下步驟在20-30°C下，取0. 5ml正丙醇于試管中，加IYNa至過飽和，超聲I小時，過濾，抽真空干燥，得到類白色結(jié)晶性粉末。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)晶型艾普拉唑鈉及其制備方法。本發(fā)明的艾普拉唑鈉新晶型易于制備。本發(fā)明提供的艾普拉唑鈉晶型純度高，雜質(zhì)含量低。本發(fā)明的制備方法所需溶劑量低，生產(chǎn)成本低廉。操作簡單，反應(yīng)條件溫和，容易控制，并且可以很確定的、重現(xiàn)性好的獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型。
文檔編號C07D401/14GK102746275SQ20121022263
公開日2012年10月24日 申請日期2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月21日
發(fā)明者侯雪梅, 葉劍軒, 周月廣, 孫朋杰, 曾創(chuàng), 李菁, 陳嘉媚, 魯統(tǒng)部 申請人:麗珠醫(yī)藥集團股份有限公司