一種治療消化性疾病的藥物艾普拉唑鈉組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療消化性疾病的藥物艾普拉唑鈉組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾普拉唑，又名IY-81149,是由韓國(guó)一洋制藥公司研制的一種不可逆型的新型質(zhì) 子栗抑制劑，其抑制幽門(mén)螺桿菌（HP)作用比奧美拉唑強(qiáng)，有效劑量?jī)H為奧美拉唑的1/4， 不易產(chǎn)生抗藥性，且毒副作用不明顯；艾普拉唑與原有同類(lèi)產(chǎn)品相比，已在不同程度上克 服了原有同類(lèi)產(chǎn)品在引起胃排空延遲、壁細(xì)胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈等方面 的缺陷，同時(shí)能增強(qiáng)對(duì)動(dòng)力障礙樣功能性消化不良（GERD)及其他酸相關(guān)性疾病的療效， 且起效更快，抑酸效果更好，tl/2更長(zhǎng)，能持續(xù)抑酸及控制夜間酸分泌；其代謝對(duì)CYP2C19 的依賴性小，受酶基因多態(tài)性影響小。半衰期長(zhǎng)，全天維持較高的抑酸水平，胃PHM的 時(shí)間明顯延長(zhǎng)，有效減少夜間酸突破的現(xiàn)象；療效不受肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞色素同工酶CYP2C19 代謝多態(tài)性影響的藥物，個(gè)體差異??；其是治療包括胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和 Zollinger-Ellisonsyndrome綜合癥在內(nèi)的與胃酸分泌相關(guān)疾病治療的強(qiáng)效藥。
[0003] 艾普拉唑是麗珠集團(tuán)2007年全球首家上市的新型強(qiáng)效質(zhì)子栗抑制腸溶片，適用 于十二指腸潰瘍和反流性食管炎。其抑酸活性是奧美拉唑的4倍以上，奧美拉唑腸溶制劑 的日服量為40mg，艾普拉唑則只需5-10mg;半衰期長(zhǎng)，體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)，不經(jīng)過(guò)CYP2C19代 謝，也很少通過(guò)CYP3A4酶代謝，對(duì)不同基因型患者無(wú)個(gè)體差異；不良反應(yīng)更少。為適應(yīng)消化 道出血的患者，發(fā)揮艾普拉唑抑酸作用強(qiáng)的特點(diǎn)，使胃內(nèi)pH迅速達(dá)到6以上，止血因子快 速起效。
[0004] 艾普拉唑呈弱堿性，在光、熱、水、氧、酸性條件下穩(wěn)定性很差，現(xiàn)有的解決艾普拉 唑穩(wěn)定性問(wèn)題的途徑主要包括改變劑型或改變藥物的晶型。
[0005] 中國(guó)專利CN102038648B公開(kāi)了一種治療消化性潰瘍的注射劑以及制備方法，所 選的活性成分為艾普拉唑鈉。該制劑由艾普拉唑鈉、賦形劑、抗氧劑和/或金屬離子螯合劑 組成，其中上述各組分質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為艾普拉唑1份，賦形劑1-30,抗氧劑0-10份和/或金 屬離子螯合劑〇-〇. 3份。有效改善了艾普拉唑鈉酸性條件下穩(wěn)定性差的問(wèn)題。但是，該發(fā) 明專利處方中加入硫代硫酸鈉，增加了藥物對(duì)血管刺激性的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)可知， 在保證藥物療效、復(fù)溶性以及產(chǎn)品外觀的基礎(chǔ)上，輔料的種類(lèi)與用量越少越好，不但有利于 降低相應(yīng)的毒副作用，增加藥物的安全性，還可以節(jié)約生產(chǎn)成本。
[0006] 專利CN101687848B公開(kāi)了艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型。其中外消旋艾 普拉唑晶型A是所有晶型中水性溶劑中溶解度最低，但熱動(dòng)力學(xué)最穩(wěn)定的一種晶型；其 它四種晶型是由晶型A通過(guò)不同的方法衍生而得。晶型F與晶型A相比，更易溶于水性 溶劑，且晶型B和晶型F的生物可接受性差，其可被用來(lái)制備長(zhǎng)效藥物成分。其中描述了 晶型A的制備方法：3%NH40H/氰化甲烷（MeCN) (6. 00kg，15. 0份）裝入燒瓶中，調(diào)節(jié)溫 度至5°C(2-8°C)，加入艾普拉唑（0. 400kg)，攪拌1小時(shí)，濾去濾液，濾餅用3 %NH40H/ 氰化甲烷（MeCN) (2X0. 400kg，2X1. 00份）漂洗。濾餅裝入燒瓶，加入0. 5 %NH40H/ Et0H(0. 200kg，0. 500份）并在20-25°C下減壓濃縮，直到?jīng)]有餾出物。再向燒瓶中加入 0. 5%NH40H/Et0H(1.00kg，2. 50 份），以及二氯甲烷（2. 40kg，6. 00份）。得到的溶液在 20-25°C下減壓濃縮至ca.I. 2L(3. 00 量）。再加入 0? 5%NH40H/Et0H(0. 200kg，0? 500 份）， 調(diào)節(jié)至 5°C(2-8°C)，攪拌 45 分鐘。濾去濾液后用 0? 5%NH40H/Et0H(0. 200kg，0. 500 份）， EtOH(0? 200kg，0? 500份）和MTBE(2X0. 200kg，2X0. 500份）漂洗。濾餅干燥2 小時(shí)，再在 最高溫度為53°C條件下真空干燥92小時(shí)，即得外消旋艾普拉唑晶型A。
[0007] 專利CN103172618A公開(kāi)了艾普拉唑晶型X，其中描述了晶型X的制備方法：將艾 普拉唑溶解在鹵代烷烴和無(wú)水甲醇的混合溶劑中，再將上述溶劑緩慢加入乙醚溶劑中，攪 拌直至析出晶體，晶體析出溫度為25°C，其中所述鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷中的一 種，鹵代烷烴和乙醚的體積比為1:25-10,鹵代烷烴和無(wú)水甲醇的體積比為1:1。
[0008] 專利CN104370886A公開(kāi)了艾普拉唑晶型M，其中描述了M晶型的制備方法：1) 將l_2g艾普拉唑溶于5-20mL氯仿中；2)將上述溶液在30°C以下減壓蒸干，蒸干后加入 5-40mL乙酸乙酯，溶解，攪拌，析晶至少20分鐘；3)將晶體過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌， 20-35°C干燥，得到艾普拉唑M晶型。
[0009] 但是上述晶型仍存在藥效較低、穩(wěn)定性較差等的問(wèn)題，本發(fā)明人從艾普拉唑鈉固 體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了一種艾普拉唑鈉化合物晶體，經(jīng) 過(guò)試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕， 臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑藥效及生物利用度高，穩(wěn)定性好，與 溶劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療消化性疾病的藥物艾普拉唑鈉組合物。
[0011] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 一種治療消化性疾病的藥物艾普拉唑鈉組合物，所述的組合物的組成為：艾普拉唑鈉1重量份，磷酸二氫鈉〇.003-0. 007重量份；所述的艾普拉唑鈉為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè) 量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0012] 優(yōu)選地，所述的組合物的組成為：艾普拉唑鈉1重量份，磷酸二氫鈉0. 004-0. 006 重量份。
[0013] 優(yōu)選地，所述的組合物的組成為：艾普拉唑鈉1重量份，磷酸二氫鈉0. 005重量份。
[0014] 優(yōu)選地，所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制備方法包括以下步 驟： (1) 按比例稱取艾普拉唑鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0015] 本發(fā)明組合物中的艾普拉唑鈉晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 將乙醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，乙醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 2:1 ; (2) 取艾普拉唑鈉原料藥，溶于步驟（1)的體積為艾普拉唑鈉重量的6倍的乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至35°C，攪拌至全部溶解，得艾普拉唑鈉溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的艾普拉唑鈉溶液加入到體積為艾普 拉唑鈉重量的5倍的異戊醇中，混合，形成混懸液，以10°C/min的速度降溫至-KTC; (4)進(jìn)行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的艾普拉唑 鈉化合物。
[0016] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0017] 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的艾普拉唑鈉 新晶型，該艾普拉唑鈉晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有 性質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨 床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑藥效及生物利用度高，穩(wěn)定性好，與溶 劑配伍后穩(wěn)定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的艾普拉唑鈉晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0019]下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0020] 實(shí)施例1:艾普拉唑鈉晶體的制備 (1) 將乙醇、N，N-二甲基甲酰胺配制成混合溶劑，乙醇、N，N-二甲基甲酰胺的體積比 為 2:1; (2) 取艾普拉唑鈉原料藥，溶于步驟（1)的體積為艾普拉唑鈉重量的6倍的乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑中，升溫至35°C，攪拌至全部溶解，得艾普拉唑鈉溶液； (3) 在攪拌速度560r/min的條件下，將步驟（2)的艾普拉唑鈉溶液加入到體積為艾普 拉唑鈉重量的5倍的異戊醇中，混合，形成混懸液，以10°C/min的速度降溫至-KTC; (4) 進(jìn)行抽濾，洗滌濾餅，然后將濾餅真空干燥，得到結(jié)晶性粉末，即為所述的艾普拉唑 鈉化合物。
[0021] 制備得到的艾普拉唑鈉晶體使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示。
[0022] 實(shí)施例2:艾普拉唑鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉唑鈉晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 003重量份。
[0023] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉唑鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0024]實(shí)施例3:艾普拉唑鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉唑鈉晶體1重量份，磷酸二氫鈉0. 004重量份。
[0025] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉唑鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0026] 實(shí)施例4:艾普拉唑鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉唑鈉晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 005重量份。
[0027] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉唑鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0028] 實(shí)施例5:艾普拉唑鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉唑鈉晶體1重量份，磷酸二氫鈉〇. 006重量份。
[0029] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉唑鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0030] 實(shí)施例6:艾普拉唑鈉組合物的制備 組成為：本發(fā)明制備的艾普拉唑鈉晶體1重量份，磷酸二氫鈉0. 007重量份。
[0031] 制備方法為： (1) 按比例稱取艾普拉唑鈉晶體和磷酸二氫鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并