專利名稱：：生物活性物質(zhì)的可生物降解載體和釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供可以與一種或多種生理、藥理及生物活性物質(zhì)(BAS)混合的可生物降解載體和釋放系統(tǒng)?？缮锝到廨d體(未載有任何BAS)可用作可生物降解的填充物或隔離物填充在動(dòng)物、鳥及人體內(nèi)的空洞或組織內(nèi)?？蓪⒁环N或多種BAS與可生物降解載體混合。載有BAS的釋放系統(tǒng)可用來(lái)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)控制BAS從釋放系統(tǒng)的釋放?？缮锝到廨d體和載有BAS的釋放系統(tǒng)的粘稠度、流變性、親水性及疏水性、體內(nèi)降解速率都可以通過改變聚合物或共聚物的種類、聚合物或共聚物的分子量、共聚物比率、具有不同分子量或不同親水性或疏水性的聚合物或共聚物的混合比例、增塑劑的類型、增塑劑的濃度、兩種或多種增塑劑合用的比例來(lái)調(diào)節(jié)。BAS從可生物降解釋放系統(tǒng)的釋放特性也可通過上述因素來(lái)改變。該發(fā)明也提供了制備這類可生物降解載體和釋放系統(tǒng)的方法。
背景技術(shù)：
：專有術(shù)語(yǔ)“可生物降解聚合物”是指那些在體內(nèi)可緩慢轉(zhuǎn)化成無(wú)毒降解產(chǎn)物的聚合物。可生物降解聚合物的例子包括聚乳酸或聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯(PCL)、聚磷酸酯、聚酐、聚原酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚羥基丁酸、聚羥基戊酸、聚磷腈、聚氰基丙烯酸烷酯、聚二噁烷酮、聚(ε-癸內(nèi)酯)、聚(乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯)、聚(亞甲基碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(1，3-丙烯馬來(lái)酸酯、聚(亞甲基-1，4-亞苯基-雙-氧乙酸酯)、聚(酯酰胺)的均聚物和共聚物。其中一些聚合物及共聚物在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用已得到了廣泛的研究，例如，用作傷口縫合的縫合線、縫合釘及縫合網(wǎng)紗；用于整形外科的骨折固定、骨加固、韌帶再造；用作心臟手術(shù)的血管夾及血管連接，用作牙科的修復(fù)材料(詳見參考文獻(xiàn)BarrowsT.Degradableimplantmaterialsareviewofsyntheticabsorbablepolymersandtheirapplications.Clinicalmaterials.，1233-257，1986)。這類聚合物及共聚物也可以用于制備可在期望長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)?？缮锝到饩酆衔镉糜贐AS釋放系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于此類聚合物容易得到、無(wú)毒、具有良好的生物相容性與可生物降解性、易于預(yù)測(cè)聚合物的降解速率、易于改變其降解特性、有些常用聚合物已得到藥政管理機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)、易于制成不同類的裝置以及可以用聚合物控制BAS在期望的時(shí)間內(nèi)釋放。BAS從聚合物釋放系統(tǒng)中釋放的特性取決于BAS、聚合物、其它輔料以及劑型的理化特性。控制BAS從可生物降解聚合物制備而成的釋放系統(tǒng)中釋放特性的重要因素有聚合物分子量、共聚物比率、聚合物的親水性或親脂性、不同聚合物在由聚合物與可變的分子量或共聚物比率、親水性或親水性的增塑劑的聚合物組成的混合物中的比率、不同親水性和親水性增塑劑在不同類型的增塑劑中間的比率、塑化程度、顆粒大小、BAS負(fù)載百分比、BAS的親水或親脂性、BAS在釋放系統(tǒng)與體液中的溶解度、配方的物理狀態(tài)(即液體、膠狀物或糊狀物)以及聚合物釋放系統(tǒng)的制備方法。已有幾類BAS釋放系統(tǒng)可由可生物降解聚合物來(lái)制得。它們包括微粒如微球體與微囊(見參考文獻(xiàn)SchinderA，JeffcoatR，KimmelGL，PittCG，WallMEandZwelingerR.，inContemporaryTopicsinPolymerScience，PearceEMandSchaefgenJR，eds.，Vol.2，PlenumPublishingCorporation，NewYork，pp.251-289，1977；MasonNS，GuptaDVS，Keller，DW，YoungquistRs，andSparksRF.Biomedicalapplicationsofmicroencapsulation，(LimF，ed.)CRCPressInc.，F(xiàn)lorida，pp.75-84；HarriganSE，McCarthyDA，ReuningRandThiesC.，Midl.Macromol.Monograph，591-100，1978.；SandersLM，BurnsR，BitaleKandHoffmanP.，Clinicalperformanceofnafarelincontrolledreleaseinjectableinfluenceofformulationparametersonreleasekineticsanddurationofefficacy.，ProceedingsoftheInternationalSymposiumonControlledReleaseandBioactiveMaterials，1562-63，1988；MathiowitzE，LeongKandLangerR.，Macromeculardrugreleasefrombioerodiblepolyanhydridemicrospheres，inProceedingsofthe12thInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials，PeppasNandHaluskaR，eds.，pp.183，1985)；薄膜劑(見參考文獻(xiàn)JackaniczTM，NashHA，WiseDLandGregoryJB.，Polylacticacidasabiodegradablecarrierforcontraceptivesteroids.，Contraception，8227-233，1973.，WooldlandJHR，YollesS，BlakeAB，HelrichMandMeyerFJ.Long-actingdeliverysystemsfornarcoticantagonist.I.J.Med.Chem.，16897-901，1973)；纖維(見參考文獻(xiàn)EeninkMJD，MaassenGCT，SamAP，GeelenJAA，VanLieshoutJBJM，OlijslagerJ，deNijsH，anddeJagerE.，Developmentofanewlong-actingcontraceptivesubdermalimplantreleasing3-ketodesogeatrel.，Proceedingsof15thInternationalSymposiumonControlledReleaseofBioactiveMaterials，ControlledReleaseSociety，Lincoinshire，Illinois，pp.402-403，1988)；膠囊(見參考文獻(xiàn)SidmanKR，SchwopeAD，SteberWD，RudolphSE，PaulinSB.Biodegradable，implantablesustainedreleasesystemsbasedonglutamicacidcopolymers.J.Membr.Sci.，7277-291，1980；PittCG，GratzlMM，JeffcoatMA，ZweidingerRandSchindlerA.SustaineddrugdeliverysystemsIIFactorsaffectingreleaseratesfrompoly-ε-caprolactoneandrelatedbiodegradablepolyesters.，J.Pharm.Sci.，68(12)1534-1538，1979)；圓片(見參考文獻(xiàn)CowsarDR，DunnRL.，Biodegradableandnon-biodegradablefibrousdeliverysystems，inLongactingContraceptiveDeliverySystems，ZatuchniGI，GoldsmithA，SheltonJDandSciarraJJ，eds.，Harper&Row，Publishers，Philadelphia，pp.145-148，1984)及膜劑(見參考文獻(xiàn)Bremetal.，J.Neurosurgery，74441-446，1991)和溶液(Dunn等人，美國(guó)專利4,938,763；5,524,519；5,324,520；5,278,201；5,340,849；5,368,859；5,660849；5,632,727；5,599,552；5,487,897)。除了微球體之外，所有這些都需用手術(shù)植入。這種植入方法是不方便的并且是不受歡迎的。雖然微球很容易注射，然而微球也有幾種固有的缺陷，比如在注射前需再分散，注射后不易取出，并且制備工藝也相對(duì)復(fù)雜。此外，上述部分所描述的藥物釋放系統(tǒng)所含有的至少一種BAS是在制備該給藥系統(tǒng)過程中加入的。因此通常很難(如果不是不可能)個(gè)體化BAS的劑量(或改變這些給藥系統(tǒng)中BAS的載有量)。另外，也存在部分BAS降解的可能性，因?yàn)锽AS在制備藥物釋放系統(tǒng)期間或終產(chǎn)品儲(chǔ)存期間暴露于溶劑、化學(xué)物質(zhì)或其它苛刻的條件。因此，確有必要開發(fā)一種易注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用的空白的及載有BAS的可生物降解載體和負(fù)載BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)，比如用可選擇的方法制成的由可生物降解聚合物制得的自由流動(dòng)或粘稠液體、膠狀物及糊狀物。此外，也確有必要開發(fā)一種可在臨用前調(diào)整BAS種類及劑量(個(gè)體化BAS的劑量)的適用于多種情況的更方便的釋放載體。另外，在臨用前才將BAS加入到載體中還可提高BAS的穩(wěn)定性。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明描述了可生物降解載體和釋放系統(tǒng)的組合物和制備方法。本發(fā)明也描述了可生物降解載體和載有BAS的釋放系統(tǒng)的組合物，以及將一種或多種BAS加入到可生物降解載體的方法?？缮锝到廨d體可用作可生物降解的填充物或隔離物(人造組織)填充在動(dòng)物、鳥、人體內(nèi)的空洞或組織內(nèi)?？蓪⒁环N或多種BAS加入到可生物降解載體中來(lái)制備載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)。載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)可用來(lái)在期望長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)控制BAS的釋放。另一方面，本發(fā)明提供了一種含有至少一種具有至少一種增塑劑的可生物降解聚合物的可生物降解載體。優(yōu)選地，增塑劑能調(diào)節(jié)可生物降解載體的黏度、疏水性、親水性和降解特性。該可生物降解載體優(yōu)選具有至少一種與其混合的生物活性物質(zhì)。可生物降解聚合物或其混合物能調(diào)節(jié)可生物降解載體的降解動(dòng)力學(xué)，在某些情況下，還有可生物降解載體的黏度、疏水性和親水性。增塑劑或其混合物也能調(diào)節(jié)可生物降解載體的降解動(dòng)力學(xué)、黏度、疏水性、親水性。在另一方面，本發(fā)明提供了一種可生物降解釋放系統(tǒng)，它包括(a)至少一種可生物降解聚合物；該聚合物選自聚酯、聚原酸酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚酰胺和聚酸酐；(b)至少兩種增塑劑，一種增塑劑是親水性的，另外一種增塑劑是疏水性的；以及(c)至少一種生物活性物質(zhì)。制造本發(fā)明描述的可生物降解的載體的方法包括將一種或多種可生物降解的聚合物和一種或多種增塑劑溶于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性熔劑的混合物中。然后揮發(fā)性熔劑或揮發(fā)性熔劑的混合物使用真空或高溫蒸發(fā)去除，或同時(shí)使用真空和高溫去除。獲得的可生物降解載體可以是自由流動(dòng)或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。當(dāng)使用高分子量的聚合物制備載體或BAS釋放系統(tǒng)時(shí)，或當(dāng)需要高黏度的可生物降解載體或BAS釋放系統(tǒng)時(shí)，該方法特別適用。可選擇地，在加熱或不加熱的情況下，通過攪拌混合物將一種或多種可生物降解聚合物直接溶解在一種或多種增塑劑中。當(dāng)使用低分子量的聚合物制備載體或BAS釋放系統(tǒng)時(shí)，或當(dāng)需要低黏度的可生物降解載體或BAS釋放系統(tǒng)時(shí)，該方法特別適用。為了制備載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)，BAS可以在揮發(fā)性溶劑完全揮干之前的任何制備步驟中以任何物理形態(tài)(即固體或BAS溶解或混懸于增塑劑或增塑劑混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物與增塑劑或增塑劑的混合物的混合物的液體、膠狀物或糊狀物)加入。BAS也可在載體制備完成后或在使用前才加入到載體中來(lái)制備載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)。將BAS混入可生物降解載體可通過攪拌裝置簡(jiǎn)單攪拌來(lái)實(shí)現(xiàn)，或通過研磨或用軟膏磨或其它適當(dāng)?shù)哪苡脕?lái)混合的裝置、器械或儀器來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)BAS在臨用前才加入到載體時(shí)，BAS可以以固體、液體(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)、膠狀物或糊狀物(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)儲(chǔ)存在另外的容器中?？蛇x擇地，兩個(gè)注射器或類似注射器的裝置結(jié)合在一起的并附有一個(gè)可移去的隔離物或一個(gè)閥門裝置的裝置(如一種可通過壓下類似扳機(jī)樣的裝置來(lái)混合物料的泵)，也可用來(lái)將BAS與可生物降解載體混合均勻。BAS裝在一個(gè)注射器或隔離室，而可生物降解載體裝在另一個(gè)注射器或隔離室。可移去的隔離物或閥門裝置用來(lái)分隔這兩個(gè)室，當(dāng)移去隔離物或打開閥門裝置后可將兩室中的內(nèi)含物混合均勻。混合過程是為了將BAS溶解或均勻混懸到載體中。所得的載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)可以是自由流動(dòng)或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。為了在使用前制備BAS負(fù)載釋放系統(tǒng)，可以將BAS和可生物降解載體裝入一個(gè)試劑盒的兩個(gè)分離的腔室中。然后將載體和BAS通過上述方法混合。可生物降解載體或載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)可用適當(dāng)?shù)臏缇椒ㄈ巛椛錅缇谧罱K的包裝內(nèi)進(jìn)行滅菌。另外，可在無(wú)菌環(huán)境下用預(yù)先滅菌的組分來(lái)制備可生物降解載體或載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)。制備過程中所用的溶劑及增塑劑的滅菌可通過適當(dāng)?shù)臏缇椒ㄈ邕^濾、輻射及熱壓滅菌來(lái)實(shí)現(xiàn)。用來(lái)制備可生物降解載體和載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)的聚合物及BAS也可用適當(dāng)?shù)臏缇夹g(shù)進(jìn)行滅菌。本專利所述的可生物降解載體的優(yōu)點(diǎn)包括易于制備、注射、植入、涂抹和應(yīng)用；易于調(diào)控可生物降解載體的粘稠性或流變性、親水性或疏水性；易于調(diào)控可生物降解載體的體內(nèi)降解速率；易于通過加入需要量的BAS到載體中來(lái)調(diào)節(jié)BAS在釋放系統(tǒng)中的載有量；可提高BAS的穩(wěn)定性，特別是當(dāng)BAS在臨用前才加入到可生物降解載體中，能提高BAS穩(wěn)定性的主要原因在于在制備載體過程中，BAS未暴露于溶劑、化學(xué)物質(zhì)或制備過程中其它苛刻的制備條件。此外，如果BAS單獨(dú)儲(chǔ)存于適當(dāng)?shù)姆蛛x容器內(nèi)，因此直到臨用前BAS與載體混合后才與可生物降解載體接觸。本發(fā)明的載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是易于制備、易于注射、植入、涂抹以及應(yīng)用；易于調(diào)控載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)的粘稠性或流變性及親水性或疏水性；易于向此釋放系統(tǒng)內(nèi)混入BAS；易于調(diào)控BAS從可生物降解釋放系統(tǒng)的釋放；并且可控制可生物降解釋放系統(tǒng)在體內(nèi)的降解速率。沒有混入任何BAS的的可生物降解載體可以用作機(jī)體組織或空腔填充物或隔離物，而負(fù)載有BAS的可生物降解載體可以用于治療多種疾病和病理狀態(tài)。可生物降解載體可用作可生物降解的填充物或隔離物填充在動(dòng)物、鳥及人體內(nèi)的空洞或組織內(nèi)。然而載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)可用來(lái)治療各種疾病。沒有或載有BAS的最終組合物可注射、植入、涂抹或直接應(yīng)用于動(dòng)物、鳥及人體。在另外一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種含有(a)可生物降解載體；(b)BAS的試劑盒。在某些情況下，BAS與可生物降解載體在使用前混合。在另外一些情況下，BAS可以以固體、液體(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)、膠狀物或糊狀物(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)儲(chǔ)存在分離的容器中。可選擇地，兩個(gè)注射器或類似注射器的裝置結(jié)合在一起的并附有一個(gè)可移去的隔離物或一個(gè)閥門裝置的裝置(如一種可通過壓下類似觸發(fā)器的裝置來(lái)混合物料的泵)，也可用來(lái)將BAS與可生物降解載體混合均勻。圖1顯示不使用揮發(fā)性溶劑情況下，可生物降解載體和載有BAS的釋放系統(tǒng)的制備方法。圖2顯示制備可生物降解載體和釋放系統(tǒng)的方法。圖3顯示制備可生物降解釋放系統(tǒng)的另一方法。圖4描述改變聚合物與增塑劑比例對(duì)左旋炔諾酮從可生物降解釋放系統(tǒng)中累積釋放量的影響。圖5描述了改變聚合物固有粘度對(duì)左旋炔諾酮從可生物降解釋放系統(tǒng)中累積釋放量的影響。圖6描述了改變共聚物比率對(duì)左旋炔諾酮從可生物降解釋放系統(tǒng)中累積釋放量的影響。圖7描述了改變載藥量對(duì)土霉素堿從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖8描述了改變?cè)鏊軇┙M成對(duì)土霉素堿從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖9描述了改變?cè)鏊軇┡c聚合物比例對(duì)土霉素堿從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖10描述了改變?cè)鏊軇┯H水性對(duì)土霉素堿從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖11描述了改變?cè)鏊軇┡c聚合物比例及增塑劑組成對(duì)土霉素堿從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖12描述了改變聚合物分子量對(duì)土霉素堿從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖13描述了改變藥物溶解度對(duì)環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖14描述了改變藥物溶解度對(duì)土霉素從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖15描述了改變聚合物分子量對(duì)土霉素從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。圖16描述了改變聚合物分子量對(duì)體內(nèi)土霉素從可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的影響。發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明涉及含有至少一種聚合物和至少一種增塑劑的可生物降解載體和BAS負(fù)載的釋放系統(tǒng)的組合物。本發(fā)明釋放系統(tǒng)還包括至少一種生物活性物質(zhì)(BAS)。本發(fā)明還涉及制備可生物降解的載體和負(fù)載有BAS的釋放系統(tǒng)。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“聚合物”是指低聚物、均聚物、共聚物和三元共聚物。之所以在本發(fā)明中使用可生物降解聚合物，是因?yàn)檫@些聚合物能形成在預(yù)定時(shí)間內(nèi)可控制BAS釋放的基體；能在生物體內(nèi)降解為無(wú)毒產(chǎn)物；可提供不同的物理化學(xué)特性包括不同的親水或親脂性、不同的分子量、不同的晶型或無(wú)定形狀態(tài)、不同的共聚物的比率。本發(fā)明中，使用不同比例的增塑劑可將聚合物從固態(tài)轉(zhuǎn)化為具有不同流動(dòng)性的可生物降解載體或載有BAS的釋放系統(tǒng)，比如自由流動(dòng)或粘稠液體、膠狀物或糊狀物。增塑劑是一類加入聚合物中以改變其流動(dòng)性進(jìn)而改變其加工性的化合物。(見參考文獻(xiàn)Billmeyer，F(xiàn).，Jr.TextbookofPolymerScience，JohnWileyandSons，NewYork，1984，p.472)。這種效果是通過降低聚合物的玻璃態(tài)相變溫度(該溫度指的是聚合物加熱時(shí)從玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橄鹉z態(tài)以及在冷卻時(shí)橡膠態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)所處的溫度)而取得的，進(jìn)而可改變聚合物性質(zhì)。只有在增塑劑分子與聚合物分子有相互作用的情況下，增塑劑才能增塑聚合物。因?yàn)?，增塑劑可在聚合物分子鏈之間起到類似潤(rùn)滑劑的作用，使得聚合物分子鏈在外力作用下易于相互滑動(dòng)，也可將分子鏈轉(zhuǎn)動(dòng)的溫度擴(kuò)展至更低的溫度范圍(見參考文獻(xiàn)Martin，A.，PhysicalPharmacy，LeaandFebiger，Philadelphia，1993，p.588)。一個(gè)聚合物的增塑程度取決于加入此聚合物中的增塑劑的類型和量。例如，增塑劑含量越高，聚合物的增塑程度或柔韌性就越高。如果增塑劑與聚合物完全兼容，則可通過調(diào)節(jié)增塑劑在聚合物基體中的濃度，來(lái)獲得具有不同粘稠性和流變性的聚合物基體，比如可以是自由流動(dòng)或粘稠液體、膠狀物或糊狀物。因?yàn)橛卸喾N具有不同物理化學(xué)特性的增塑劑可以選用，包括不同的親水性和親脂性，所以完全可能將適當(dāng)?shù)脑鏊軇┗烊胨x的與之兼容的聚合物中以制成具有期望的物理化學(xué)特性的可生物降解的載體或釋放系統(tǒng)，比如有不同的親水或親脂性以及粘稠度。本發(fā)明也包括那些含有兩種或多種增塑劑或含不同比例的增塑劑合用的配方。本發(fā)明還包括其中兩種或多種具有不同的共聚物比率或分子量的聚合物或共聚物結(jié)合或以不同的比率混合使用。本發(fā)明的可生物降解載體和載有BAS的釋放系統(tǒng)的制備方法包括在揮發(fā)性溶劑或熔劑混合物中溶解至少一種可生物降解聚合物，然后在獲得的聚合物溶液中加入至少一種增塑劑，再通過使用減壓、或者加熱、或者二者兼用來(lái)?yè)]干所用的揮發(fā)性溶劑來(lái)制得。制得的可生物降解載體和載有BAS的釋放系統(tǒng)可以是自由流動(dòng)或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。當(dāng)使用高分子量的聚合物制備載體或BAS釋放系統(tǒng)時(shí)，或當(dāng)需要高黏度的可生物降解載體或BAS釋放系統(tǒng)時(shí)，該方法特別適用?？蛇x擇地，在加熱或不加熱的情況下，通過攪拌混合物將一種或多種可生物降解聚合物直接溶解在一種或多種增塑劑中。當(dāng)使用低分子量的聚合物制備載體或BAS釋放系統(tǒng)時(shí)，或當(dāng)需要低黏度的可生物降解載體或BAS釋放系統(tǒng)時(shí)，該方法特別適用。適用于制備本發(fā)明可生物降解釋放系統(tǒng)的聚合物包括但并不局限于如下物質(zhì)的均聚物和/或共聚物或其共混物聚酯、聚磷酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚羥基丁酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、聚二噁烷酮、聚ε-癸內(nèi)酯、聚乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯、聚亞甲基碳酸酯、聚亞氨基碳酸酯、聚1，3-丙烯馬來(lái)酸酯、聚亞甲基-1，4-亞苯基-雙-氧乙酸酯、聚酯酰胺。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物包括聚乳酸或聚丙交酯(PLA)及其共聚物、聚乙二醇酸或聚乙交酯和其共聚物、聚己內(nèi)酯(PCL)及其共聚物、聚羥基丁酯及其共聚物和聚羥基戊酸鹽和聚二噁烷酮及其共聚物。不同種類、不同分子量、不同共聚物比率的聚合物可用來(lái)改變可生物降解載體和釋放系統(tǒng)的物理化學(xué)特性、降解特性或BAS從載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)中釋放的特性或者二者兼顧。在制備本發(fā)明所述的可生物降解載體和載有BAS的釋放系統(tǒng)時(shí)，用于溶解聚合物的溶劑包括但并不局限于酮、醚、醇、酰胺和氯化物溶劑。首選的溶劑是丙酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丁酮、氯仿、二氯甲烷、異丙醇、乙醇、乙醚、甲乙醚、六氟異丙醇、四氫呋喃及六氟丙酮倍半水合物。揮發(fā)性溶劑的混合物也可以用來(lái)產(chǎn)生能溶解聚合物與增塑劑的合適的混合物。本發(fā)明中用作制備可生物降解釋放系統(tǒng)的增塑劑包括但是并不局限于檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三正己酯、乙酰檸檬酸三正己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、從植物或樹的種子、花、果實(shí)、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。以不同的混合比例結(jié)合或混合兩種或多種增塑劑也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。為了制備載帶BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)，BAS可以在揮發(fā)性溶劑完全揮干之前的任何制備步驟中以任何物理形態(tài)(固體或BAS溶解或混懸于增塑劑或增塑劑混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物與增塑劑或增塑劑混合物的液體、膠狀物或糊狀物)加入。BAS也可在載體制備完成后或在臨用前才加入到載體中來(lái)制備載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)。將BAS混入載體可通過攪拌裝置簡(jiǎn)單攪拌來(lái)實(shí)現(xiàn)，或通過研磨或用軟膏磨或其它適當(dāng)?shù)哪苡脕?lái)混合的裝置、器械或儀器來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)BAS在臨用前才加入到載體時(shí)，BAS可以以固體、液體(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)、膠狀物或糊狀物(BAS溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物中)儲(chǔ)存在另外的容器中。另外，兩個(gè)注射器或類似注射器的裝置結(jié)合在一起的并附有一個(gè)可移去的隔離物或一個(gè)閥門裝置的裝置(如一種可通過壓下類似扳機(jī)樣的裝置來(lái)混合物料的泵)，也可用來(lái)將BAS與可生物降解載體混合均勻。BAS裝在一個(gè)注射器或隔離室，而可生物降解載體裝在另一個(gè)注射器或隔離室?？梢迫サ母綦x物或閥門裝置用來(lái)分隔這兩個(gè)室，當(dāng)移去隔離物或打開閥門裝置后可將兩室中的內(nèi)含物混合均勻。混合過程是為了將BAS溶解或均勻混懸到載體中。所得的載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)可以是自由流動(dòng)或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物。為了在使用前制備BAS負(fù)載釋放系統(tǒng)，可以將BAS和可生物降解載體裝入一個(gè)試劑盒的兩個(gè)分離的腔室中。然后將載體和BAS通過上述方法混合。首先制備可生物降解載體，然后在制備可生物降解載體后負(fù)載BAS，或在使用BAS負(fù)載的可生物降解釋放系統(tǒng)前將BAS與可生物降解載體混合的方法見圖1和圖2。在揮干揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物之前加入BAS來(lái)制備載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)的制備步驟見圖2。然而加入BAS的方法并不限于圖2所述的方法，因?yàn)锽AS可以在揮發(fā)性溶劑完全揮干之前的任何制備步驟中以任何物理形態(tài)(即固體或BAS溶解或混懸于增塑劑或增塑劑混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑的混合物、揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物與增塑劑或合用的增塑劑的混合物的液體、膠狀物或糊狀物)加入。制得的載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)可以是自由流動(dòng)或粘稠的液體、膠狀物或糊狀物，其中BAS可以是溶解的或懸浮的。BAS包括但不局限于類固醇、激素、抗精神病藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(CNS藥)、致幻毒品的激動(dòng)劑與拮抗劑、生殖調(diào)節(jié)藥物、抗體和抗原、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、防齲齒及抗感染藥物、心血管藥物、血管生長(zhǎng)促進(jìn)劑及拮抗劑、抗炎藥、血管擴(kuò)張藥物、支氣管擴(kuò)張藥物、生物堿、多肽和蛋白質(zhì)、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒；植物、樹、花、果實(shí)、花蕾、種子、葉、樹皮、莖、根及動(dòng)物組織的全部或部分的制劑或提取物；生長(zhǎng)促進(jìn)劑、軟組織和硬組織、生長(zhǎng)因子、人生長(zhǎng)因子、人生長(zhǎng)激素、FGF、紅細(xì)胞生成素、Nupagen、集落細(xì)胞刺激因子(G-GSF)、細(xì)胞、組織如骨組織或來(lái)源于其中的制劑、骨生長(zhǎng)刺激劑如磷酸鈣、硫酸鈣和羥基磷灰石、全部存活的細(xì)胞或細(xì)胞系、脫氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物組織如胰島和胰腺、胰島素、維生素和礦物添加劑、鐵離子、螯合劑、凝血?jiǎng)?、抗凝劑等等。在某些方面，生物活性劑包括抗癌劑如紫杉酚卡莫司汀、白介?2、干擾素；生長(zhǎng)激素如人生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素；抗精神制劑如risperidone、抗生素如慶大霉素、四環(huán)素、土霉素；局部麻醉藥如苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、普魯卡因、丙氧卡因、地卡因、depravaine、布比卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、propofo.和羅哌卡因；止痛藥如嗎啡、羥考酮、芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾；麻醉拮抗劑如納曲酮、烯丙嗎啡、納洛酮、naloxone；生長(zhǎng)促進(jìn)劑如TGF6α和TGFβ；骨形成肽和蛋白和鈣鹽如硫酸鈣、磷酸鈣和抗炎劑如dichlofenac。在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了含有作獸用的土霉素的可生物降解載體。在某些另外的實(shí)施方案中，生物活性制劑包括但不限于類固醇如protaglandins、雌激素、雄激素、和孕激素；眼液如潤(rùn)滑劑和抗青光眼藥；抗生素如喹琳；唾液替代物；鎮(zhèn)靜/催眠藥如苯二氮卓類和巴比妥類；創(chuàng)傷修復(fù)藥如生長(zhǎng)因子(EPO、FGF、G-CSF)抗寄生蟲藥(蛔蟲、瘧疾)；抗驚厥藥；肌肉松弛劑；核苷類似物；骨質(zhì)疏松制劑(強(qiáng)化骨的生長(zhǎng))；抗巴金森制劑；抗生素如頭孢菌素、氨基糖甙類和磺胺、催產(chǎn)素制劑和前列腺素。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白實(shí)施本發(fā)明的其他生物制劑?？缮锝到廨d體和釋放系統(tǒng)的物理形態(tài)(即液體、膠狀物或糊狀物)、粘稠度或流變性、親水性或疏水性、體內(nèi)駐留時(shí)間、降解速率、以及BAS的釋放特性取決于很多因素，這些因素包括聚合物的或共聚物的種類、聚合物或共聚物親水性或疏水性、聚合物或共聚物的濃度、聚合物或共聚物的分子量，共聚物比率、不同分子量的聚合物或共聚物合用、不同共聚物比率的共聚物合用、不同結(jié)晶性、親水性或疏水性的聚合物或共聚物合用；增塑劑的種類、增塑劑親水或親脂性、增塑劑的濃度、聚合物或共聚物與增塑劑的比例、增塑劑的合用；BAS的種類、BAS的載有量、BAS的親水或親脂性、BAS的分子量；此外，聚合物、增塑劑及BAS相互間的理化作用也可影響可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的上述性質(zhì)。例如，利用本發(fā)明就可以獲得在期望的時(shí)間內(nèi)的BAS(具有特定的物理化學(xué)特性和期望的體內(nèi)濃度)的不同釋放特性。這些效果都可以通過適當(dāng)?shù)木酆衔锱c一種或多種增塑劑合用而取得。正如本發(fā)明所闡述的那樣，適當(dāng)?shù)木酆衔锱c增塑劑合用不但決定了載有BAS可生物降解釋放系統(tǒng)中BAS的釋放特性，也決定了該釋放系統(tǒng)的粘稠性或流變性?？梢酝ㄟ^選擇大分子量或強(qiáng)疏水的聚合物或共聚物來(lái)延長(zhǎng)給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的駐留時(shí)間，因?yàn)榇蠓肿恿炕驈?qiáng)疏水的聚合物或共聚物通常在體內(nèi)降解比較緩慢。也可通過合用不同分子量的聚合物(例如，低、中、高分子量或低、高分子量或低、中分子量或中、高分子量的聚合物合用)來(lái)改變可生物降解的載體或釋放系統(tǒng)降解速率或制得一種脈沖釋放BAS的載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)，這是因?yàn)樵诳缮锝到獾妮d體或釋放系統(tǒng)中的低分子量聚合物的降解比合用的其它的聚合物的降解快得多。另外，也可合用具有不同親水和疏水性的不同共聚物比率的共聚物(例如，不同共聚物比率的聚乳酸-乙醇酸或稱聚丙交酯-乙交酯(PLGA)共聚物或聚丙交酯-己酸內(nèi)酯的共聚物)或合用具有不同結(jié)晶性的聚合物或共聚物(例如，聚己酸內(nèi)酯與聚乳酸/聚丙交酯合用、聚己酸內(nèi)酯與聚乳酸-乙醇酸或稱聚丙交酯-乙交酯(PLGA)共聚物合用)來(lái)獲得具有不同降解特性的可生物降解的載體或釋放系統(tǒng)，這是因?yàn)楦H水的或無(wú)定形的聚合物的降解比合用的其它的聚合物的降解快得多。不含有BAS的載體可在體內(nèi)用作填充物或隔離物，然而載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)可用來(lái)治療各種疾病。最終的空白或載有BAS配方可注射、植入、涂抹或其它方式直接應(yīng)用于動(dòng)物、鳥、人體。例如，載有抗癌藥或血管生長(zhǎng)拮抗劑的可生物降解釋放系統(tǒng)可直接注射在腫瘤或鄰近腫瘤的部位如腦瘤、乳腺癌、黑色素瘤等，也可注射、植入或涂抹在腫瘤已被手術(shù)摘除的部位，這樣可以產(chǎn)生常規(guī)治療方式很難甚至不可能取得的定向定位給藥。為達(dá)到局部治療和局部給藥，外科醫(yī)生在手術(shù)室可將適量的抗生素、抗炎、局麻或鎮(zhèn)痛藥或這些藥物合用后加入載體用于手術(shù)中，得到的配方可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于手術(shù)部位以減小因手術(shù)所致的局部感染或發(fā)炎的可能性及疼痛?，F(xiàn)在在整形外科中，大多數(shù)的整形外科醫(yī)生在手術(shù)室用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(一種非可生物降解的聚合物)，來(lái)制備載有適量的抗生素的小珠，然后將這些小珠置入在手術(shù)部位的空洞中以防止感染例如骨髓炎。然而，在用手術(shù)線縫合傷口以前，非生物降解的小珠必須取出，并且病人需靜脈注射或口服一定劑量的抗生素。該過程很容易用可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于手術(shù)部位或近手術(shù)部位的載有抗生素的可生物降解釋放系統(tǒng)來(lái)改變。在手術(shù)部位高濃度的抗生素可防止感染。此外，因?yàn)樵撫尫畔到y(tǒng)可生物降解的本質(zhì)，載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)不需要從給藥部位取出。載有骨生長(zhǎng)促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石的可生物降解釋放系統(tǒng)可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于骨科手術(shù)后的適當(dāng)?shù)牟课?。BAS如低分子量肝素也可加入載體中，所得的配方可用于治療某些疾病狀態(tài)例如外傷或手術(shù)病人的深部靜脈血栓癥(DVT)。也可在本發(fā)明所述的配方加入避孕藥，抗精神病藥，抗痙攣藥，抗瘧疾藥，抗高血壓藥，抗生素，抗病毒藥、生物活性蛋白質(zhì)與肽、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒、基因、DNA、DNA片段、RNA及RNA片段，然后注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于體內(nèi)從而實(shí)現(xiàn)在期望的時(shí)間內(nèi)這些藥物的可控釋放。另外在本發(fā)明所述的載有象抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥或麻醉藥的可生物降解釋放系統(tǒng)可以直接在關(guān)節(jié)或病痛部位注射，可以緩解劇痛以并使關(guān)節(jié)更靈活。也可將抗原加入該可生物降解釋放系統(tǒng)，在注射、植入或其它方式應(yīng)用于動(dòng)物或人體，產(chǎn)生特定的抗體。骨(碎片或粉末)和形態(tài)蛋白如生物組織及器官的生長(zhǎng)促進(jìn)劑、傷口愈合因子也可以加入到可生物降解載體，所得的配方可注射、植入或其它方式應(yīng)用于所需部位。全部或部分組織或器官也可以加入到可生物降解載體，所得的配方可注射、植入或其它方式應(yīng)用于所需部位。對(duì)于BAS如疫苗、抗原、活的或滅活的細(xì)菌的脈沖給藥系統(tǒng)可用不同分子量的聚合物或共聚物的混合物或不同共聚物比率的共聚物混合物(如，50/50聚乳酸-乙醇酸或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)與85/15PLGA或100％PLA與25/75的PLGA)或不同疏水性或親油性或晶型的不同種類的可生物降解聚合物混合物(如，1∶1的PLA∶PCL或1∶3的PLA∶PCL或1∶1的PLGA∶PCL)來(lái)制備。無(wú)菌配方適合局部和胃腸外給藥，如肌肉內(nèi)、皮下、動(dòng)脈內(nèi)、栓劑(如經(jīng)直腸和陰道應(yīng)用)、皮內(nèi)。在某些方面，生物活性制劑和會(huì)生物降解釋放系統(tǒng)可以局部釋放或應(yīng)用。另外，制劑可以胃腸外釋放。局部應(yīng)用優(yōu)選用于治療皮膚損傷如牛皮癬，其中這種直接應(yīng)用是實(shí)用并且有臨床指征的。在治療中使用有效量的目標(biāo)化合物。根據(jù)本發(fā)明，化合物的劑量變化依賴于化合物和要治療的條件。例如，年齡、體重和受試者的臨床狀態(tài)；使用治療的臨床醫(yī)生和實(shí)習(xí)生的經(jīng)驗(yàn)與判斷力都是影響選擇劑量的因素。其他因素包括治療方式、患者、患者的病史、疾病過程的嚴(yán)重性和特定化合物的強(qiáng)度。使用的劑量應(yīng)該能夠足以緩解被治療的疾病的癥狀和指征，而不產(chǎn)生不可接受的毒性。一般說(shuō)來(lái)，有效量的化合物或者可以緩解受試者的癥狀，或者被臨床醫(yī)師或其他合格的觀察人員注意到的針對(duì)治療目的的可以識(shí)別的改善。通過下列例子可更深入理解本發(fā)明的獨(dú)特性。實(shí)施例例1制備可生物降解載體。將聚合物(50％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物)溶解于最少量的丙酮中。再加入50％的檸檬酸三乙酯(TEC)，并充分?jǐn)噭?。在連續(xù)攪拌下，將此混合物加熱至60-75℃以揮干丙酮。所得配方為一膠狀基體。例2用10％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與90％w/wTEC重復(fù)例一，即可制得一液狀基體。例3用20％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與80％w/wTEC重復(fù)例一，即可制得一粘稠液狀基體。例4用30％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與70％w/wTEC重復(fù)例一，也可制得一粘稠液狀基體。例5用40％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與60％w/wTEC重復(fù)例一，也可制得一粘稠液狀基體。例6用60％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與40％w/wTEC重復(fù)例一，也可制得一膠狀基體。例7用70％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與30％w/wTEC重復(fù)例一，也可制得一膠狀基體。例8用80％w/w50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物與20％w/wTEC重復(fù)例一，即可制得一粘稠糊狀基體。例9用表1所列聚合物與增塑劑來(lái)重復(fù)例1表1例10幾種不同的聚合物分別溶于不同的揮發(fā)性溶劑中，幾種不同的增塑劑分別加入到上述聚合物的溶液中以得到聚合物/增塑劑在最終配方中的比例范圍從1∶19到4∶1。幾種不同的藥物分別加入到聚合物-增塑劑-溶劑的混合物中。在較高溫度下?lián)]干溶劑以得到載藥的配方，藥物在最終的配方中的濃度可達(dá)到50％w/w。其中幾個(gè)配方首先制備聚合物增塑劑混合物的空白配方，然后分別將藥物加入到上述空白配方中得到載藥配方。表2列舉了配方中聚合物、增塑劑、溶劑、聚合物/增塑劑比例及藥物濃度。表2例11改變聚合物與增塑劑比例對(duì)配方的物理狀態(tài)及藥物釋放特性的影響分別稱出幾份聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度為0.59)并溶于丙酮中，分別加入不同比例的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中，以得到聚合物對(duì)增塑劑的比例范圍從20∶80到80∶20。然后加熱溶液至70-80℃揮干丙酮。將左旋炔諾酮(2％w/w)加入到所得的配方中。表3中描述了不同聚合物-增塑劑比例的配方的物理狀態(tài)。表3描述的配方的釋藥特性見圖3。表3不同聚合物-增塑劑比例的配方的物理狀態(tài)*50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度為0.59)載藥量＝2％w/w例12改變聚合物固有粘度對(duì)配方的物理狀態(tài)及藥物釋放特性的影響分別稱出幾份具有不同固有粘度的聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度范圍從0.15-1.07)并溶于丙酮中，分別加入適量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中，以得到聚合物含量為33％，增塑劑含量為67％的配方。然后加熱溶液至70-80℃揮干丙酮。將左旋炔諾酮(2％w/w)加入到所得的配方中。表4中描述了具不同固有粘度的聚合物的配方的物理狀態(tài)。表4描述的配方的釋藥特性見圖4。表4不同固有粘度的聚合物的配方的物理狀態(tài)50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物含量為33％，增塑劑含量為67％。載藥量＝2％w/w例13改變共聚物比率對(duì)配方的物理狀態(tài)及藥物釋放特性的影響分別稱出聚乳酸和共聚物比率從50/50到85/15的聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，溶于丙酮中，分別加入適量的N-甲基吡咯烷酮(NMP)于上述聚合物溶液中，以得到聚合物含量為33％，增塑劑含量為67％的配方。然后加熱溶液至60-80℃揮干丙酮。將左旋炔諾酮(2％w/w)加入到所得的配方中。表5中描述了不同共聚物比率的配方的物理狀態(tài)。表5描述的配方的釋藥特性見圖5。表5含有不同共聚物比率的聚合物的配方的物理狀態(tài)*聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物或聚乳酸含量為33％，增塑劑含量為67％。載藥量＝2％w/w例14改變載藥量對(duì)藥物釋放的影響將聚合物(25％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)溶于最小量的丙酮中。然后將聚乙二醇400(PEG400)加入到該溶液中，充分?jǐn)噭??？販卦?0-75℃并連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將該空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到一粘稠的液態(tài)基體。將不同量的土霉素堿加入到上述空白配方中(濃度分別為10％，20％或30％w/w)，充分混勻以確保藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的土霉素堿配方的累積釋藥量見圖6。由圖可知將藥物在配方中的含量從10％增加至30％，可提高在360小時(shí)釋放結(jié)束時(shí)的累積釋藥量。這種提高是因?yàn)樵黾虞d藥量可增加藥物在配方表面的分布。另外也因?yàn)?，載藥量為30％的配方與釋放介質(zhì)的濃度梯度高于載藥量為10％的配方。例15增塑劑組成對(duì)藥物釋放的影響將聚合物(25％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)溶于最小量的丙酮中。然后將檸檬酸三乙酯(TEC)或聚乙二醇400(PEG400)或TEC/PEG400合用(比例分別為50/50％或75/25％)加入到該溶液中，充分?jǐn)噭??？販卦?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將該空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到一粘稠的液態(tài)基體。將土霉素堿(20％w/w)加入到上述空白配方中，充分混合以確保藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的土霉素堿配方的累積釋藥量見圖7。由圖可知PEG400在配方中的含量從0％增加至100％，相應(yīng)地TEC含量從100％減小至0％將導(dǎo)致藥物的更快釋放。這是因?yàn)镻EG400非常親水，并且完全混溶于水，而TEC在水中的溶解度約為6％。例16改變聚合物與增塑劑的比例對(duì)藥物釋放的影響將三種不同濃度(10，20，或25％w/w)的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)溶于最小量的丙酮中。然后將相應(yīng)量的聚乙二醇400(PEG400)(90，80或75％w/w)加入到該聚合物溶液中，充分?jǐn)噭?。控溫?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到不同粘稠度的基體。含有25％聚合物的配方比含有10％聚合物的配方更粘稠。將土霉素堿(20％w/w)加入到每一空白配方中，充分混合以確保藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的土霉素堿配方的累積釋藥量見圖8。由圖可知將聚合物的濃度從25％降至10％將顯著增加藥物的釋放。這是因?yàn)閷⒕酆衔锏臐舛葟?5％降至10％相應(yīng)地增塑劑的濃度將從75％增至90％，從而將降低聚合物玻璃態(tài)相變溫度及粘度，并且將增加聚合物在配方中的移動(dòng)性。因此，相對(duì)于含25％聚合物的配方，藥物從含10％聚合物的配方中擴(kuò)散出來(lái)的阻力更小。例17改變?cè)鏊軇┯H水性對(duì)藥物釋放的影響將聚合物(25％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)溶于最小量的丙酮中。然后將聚乙二醇400(PEG400)或檸檬酸三乙酯(TEC)或乙酰化檸檬酸三乙酯(ATEC)加入到該溶液中，充分?jǐn)噭?。加熱?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到的配方為粘稠的液態(tài)基體。將土霉素堿(20％w/w)加入到上述空白配方中，充分混勻。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的配方中土霉素堿的累積釋藥量見圖9。由圖可知用PEG400制備的配方中土霉素堿釋放最快，用ATEC制備的配方中土霉素堿釋放最慢。用TEC制備的配方中土霉素堿釋放速度適中。這是因?yàn)镻EG400易溶于水，TEC在水中的溶解度約為6％，而ATEC幾乎不溶于水，其在水中的溶解度小于0.1％。例18改變聚合物對(duì)增塑劑的比例及增塑劑組成對(duì)藥物釋放的影響將16.7％w/w或25％w/w的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度為0.59)以及50/50％、75/25％PEG400與TEC的混合物溶于最小量的丙酮中，充分?jǐn)噭?。加熱?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白基體在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到的配方是粘稠的液態(tài)基體。將土霉素堿(20％w/w)加入到每一空白配方中，充分混勻以保證藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的配方中土霉素堿的累積釋藥量見圖10。由圖可知以16.7％的聚合物和83.3％的增塑劑(聚合物與增塑劑之比為1∶5)制得的配方比聚合物與增塑劑之比為1∶3(即25.0％的聚合物和75.0％的增塑劑)制得的配方的釋放速度快。這是因?yàn)榫酆衔锏臐舛葟?6.7％增大至25.0％，將增大溶液的粘度，從而減小藥物從配方中的擴(kuò)散。此外，比較含有相似聚合物增塑劑比例，但增塑劑組成不同的配方的釋放，可以看出以75/25的PEG400與TEC為增塑劑的配方中藥物的釋放速度顯著快于以50/50的PEG400與TEC為增塑劑者。這是因?yàn)镻EG400完全可溶于水，而TEC在水中的溶解度僅為6％。例19改變聚合物固有粘度對(duì)藥物釋放的影響將四種具不同固有粘度的50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物(固有粘度分別為0.15，0.26，0.56和0.76)溶于最小量的丙酮中。然后將聚乙二醇400(PEG400)加入到該溶液中，充分?jǐn)噭?。加熱?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到具不同粘度的配方。用固有粘度為0.76的聚合物制得的配方比用固有粘度為0.15的聚合物制得的配方更粘稠。將土霉素堿(20％w/w)加入到上述每一空白配方中，充分混勻以保證藥物在配方中均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的配方中土霉素堿的累積釋藥量見圖11。由圖可知當(dāng)聚合物的固有粘度從0.76減小至0.15，可顯著增大藥物的釋放。這是因?yàn)闇p小聚合物固有粘度可顯著減小配方的粘度，相應(yīng)地減小藥物從配方中擴(kuò)散出的阻力。例20改變藥物溶解度對(duì)藥物釋放的影響將25％w/w的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.64)及PEG400或50/50的PEG400與TEC混合物溶于最小量的丙酮中，充分?jǐn)噭颉＜訜嶂?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到粘稠的液態(tài)基體。將水合環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮堿(20％w/w)或環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽(20％w/w)加入到上述空白配方中，充分?jǐn)嚢?，以確保藥物均勻分散。以37℃等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。按上述組成制得的配方中的水合環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮堿或環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽的累積釋藥量見圖12。由圖可知環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽從PEG400或50/50的PEG與TEC的混合物配方中的釋放顯著快于水合環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮堿從相似配方中的釋放。這是因?yàn)榄h(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮鹽酸鹽在溶出介質(zhì)中的溶解度顯著高于水合環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮堿。另外對(duì)含20％w/w的土霉素鹽酸鹽或20％w/w的土霉素堿的配方也進(jìn)行了相似的釋藥研究。將25％w/w的聚合物(50/50聚乳酸-乙醇酸共聚物或稱聚丙交酯-乙交酯共聚物，固有粘度為0.59)及75％PEG400溶于最小量的丙酮中，充分?jǐn)噭?。加熱?0-75℃連續(xù)攪拌下?lián)]干丙酮。然后將空白配方在60-75℃減壓烘箱中過夜，以確保丙酮完全除盡，最終得到粘稠的液態(tài)基體。將20％/w/w的土霉素鹽酸鹽或20％/w/w的土霉素堿加入到所得的配方中，充分?jǐn)嚢?，以確保藥物均勻分散。以37℃含亞硫酸鈉作抗氧劑的等滲磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)，考察載藥配方中藥物的釋放。土霉素從按上述組成制備的配方中的累積釋藥量見圖13。由圖可知土霉素鹽酸鹽的釋放速度顯著快于土霉素堿。這是因?yàn)樵谒宣}酸鹽比堿有更大的溶解度。例21按例1-20的方法可制得可生物降解釋放系統(tǒng)。在該釋放系統(tǒng)除了可加入一種BAS，也可以加入兩種或多種BAS于上述可生物降解釋放系統(tǒng)。一些BAS合用的例子列舉如下左旋甲基炔諾酮和炔雌醇；甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲氧嘧啶；Trimetrexate和亞葉酸；異煙肼、利福平和乙胺丁醇；氨苯砜和利福平；紅霉素和利福平；Clrotrimazole和制菌霉素；兩性霉素B和氟胞嘧啶；氫氯噻嗪和Amiloride；氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯；氫氯噻嗪和卡托普利；Polythiazide和利血平。此外，除了可以加入一種增塑劑外，也可以合用兩種或多種增塑劑，以獲得期望的粘度、親水性或疏水性的配方。如合用ATEC、n-甲基-吡咯烷酮以及植物油如芝麻油，橄欖油，紅花油，葵花籽油，棉籽油或杏仁油。例22按例1-20的方法可制得可生物降解載體。醫(yī)療從業(yè)者(藥劑師、外科醫(yī)生、護(hù)士)在藥房或手術(shù)室可將適量的抗腫瘤藥物加入這種載體，然后直接注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于腫瘤部位或腫瘤被手術(shù)切除的部位。例23類似例22所述的治療過程也可用于腦瘤病人。將適量的抗腫瘤藥物加入到按例1-20的方法制得的載體中，然后將載藥的可生物降解釋放系統(tǒng)直接注射、植入或其它方式應(yīng)用于腦內(nèi)腫瘤已被切除的部位。例24將BAS如抗生素、抗炎、局麻或鎮(zhèn)痛藥或這些藥物合用加入到按例1-20的方法制得的載體中也可用于手術(shù)中。外科醫(yī)生在手術(shù)室可將適量的BAS與載體混合，得到的配方可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于手術(shù)部位以減小因手術(shù)所致局部感染或發(fā)炎的可能性及疼痛。例25在整形外科手術(shù)中，將抗生素加入到按例1-20的方法制得的載體中可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于手術(shù)部位或近手術(shù)部位。此外，因?yàn)樵撫尫畔到y(tǒng)可生物降解的本質(zhì)，載有BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)不需要從給藥部位取出。例26將骨(碎片或粉末)或骨生長(zhǎng)促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石加入到按例1-20的方法制得的載體中可注射、植入、涂抹或其它方式應(yīng)用于整形手術(shù)后的適當(dāng)?shù)牟课?。?7將低分子量肝素加入到按例1-20的方法制得的載體中可治療某些疾病狀態(tài)例如外傷或手術(shù)病人的深部靜脈血栓癥(DVT)。例28對(duì)于BAS如疫苗、抗原、活的或滅活的細(xì)菌的脈沖可生物降解釋放系統(tǒng)，可用不同分子量的聚合物或共聚物的混合物或不同共聚物比率的共聚物混合物例如50/50PLGA與85/15PLGA或100％PLA與25/75的PLGA或不同疏水性或親油性或晶型的不同種類的可生物降解聚合物混合物例如1∶1的PLA∶PCL或1∶3的PLA∶PCL或1∶1的PLGA∶PCL按例1-20的方法來(lái)制備。例29聚合物(50/50丙交酯-共聚-乙交酯共聚物)直接溶解在不同的增塑劑中，在加熱或不加熱的情況下攪拌。用該方法制備的特定配方的實(shí)施例見下表6。獲得的配方是具有粘性液體和類膠狀粘度的基質(zhì)。表6在加熱或不加熱情況下將聚合物于增塑劑直接混合制備的配方的描述。聚合物，在患病者體內(nèi)獲得了所需的OTC的控制釋放，見圖16。本說(shuō)明書中提及的所有出版物、專利和專利公開在此引入以供參考。雖然本發(fā)明已經(jīng)描述了優(yōu)選的實(shí)施方案及其實(shí)施例，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于所描述的實(shí)施方案。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，在不偏離本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)可以對(duì)上述發(fā)明的修飾和改動(dòng)，其保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求限定和限制。上述描述主要為了闡述的目的提供。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，在此描述的本發(fā)明的操作條件、材料、方法步驟和其他參數(shù)可以以多種方式被進(jìn)一步修飾或替代。例如，本發(fā)明已經(jīng)描述人類病人作為通常的受試者，但是也可以考慮在牲畜身上使用。因此，本發(fā)明的上述描述不可以看作限制，而僅僅是為了例舉。權(quán)利要求1.可生物降解載體或釋放系統(tǒng)，它包括(a)至少一種可生物降解聚合物；及(b)至少一種增塑劑；所述的增塑劑能調(diào)節(jié)所述的可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的粘度及疏水性或親水性。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解釋放系統(tǒng)，它還包括至少一種生物活性物質(zhì)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解載體和釋放系統(tǒng)，其中所述的可生物降解聚合物選自如下物質(zhì)的均聚物和共聚物或其共混物聚酯、聚磷酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚羥基丁酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、聚二噁烷酮、聚ε-癸內(nèi)酯、聚乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯、聚亞甲基碳酸酯、聚亞氨基碳酸酯、聚1，3-丙烯馬來(lái)酸酯、聚亞甲基-1，4-亞苯基-雙-氧乙酸酯、聚酯酰胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可生物降解載體和釋放系統(tǒng)，其中所述的增塑劑選自檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三正己酯、乙酰檸檬酸三正己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、從植物或樹的種子、花、果實(shí)、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的可生物降解釋放系統(tǒng)，其中所述的生物活性物質(zhì)選自類固醇、激素、抗精神病藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(CNS藥)、致幻毒品的激動(dòng)劑與拮抗劑、生殖調(diào)節(jié)藥物、抗體和抗原、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、防齲齒及抗感染藥物、心血管藥物、血管生長(zhǎng)促進(jìn)劑及拮抗劑、抗炎藥、血管擴(kuò)張藥物、支氣管擴(kuò)張藥物、生物堿、多肽和蛋白質(zhì)、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒；植物、樹、花、果實(shí)、花蕾、種子、葉、樹皮、莖、根及動(dòng)物組織的全部或部分的制劑或提取物；生長(zhǎng)促進(jìn)劑、軟組織和硬組織、生長(zhǎng)促進(jìn)劑、細(xì)胞、組織如骨或來(lái)源于骨的的制劑、骨生長(zhǎng)促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石、全部存活的細(xì)胞或細(xì)胞系、脫氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物組織如胰島和胰腺。生物活性物質(zhì)可以是固體、溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物所述的形式。6.一種可生物降解載體或釋放系統(tǒng)，它包括(a)兩種可生物降解聚合物結(jié)合物，所述的聚合物能夠調(diào)節(jié)可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的降解速率、粘稠度、疏水性或親水性質(zhì)；及(b)至少一種增塑劑；所述的增塑劑能調(diào)節(jié)所述的可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的粘稠度及疏水性或親水性。7.一種可生物降解載體或釋放系統(tǒng)，它包括(a)三種可生物降解聚合物結(jié)合物，所述的聚合物能夠調(diào)節(jié)載體或釋放系統(tǒng)的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)；及(b)至少一種增塑劑；所述的增塑劑能調(diào)節(jié)所述的可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的粘稠度及疏水性或親水性的物質(zhì)。8.(e)一種可生物降解載體或釋放系統(tǒng)，它包括(a)兩種可生物降解聚合物的結(jié)合物，所述的聚合物能夠調(diào)節(jié)載體或釋放系統(tǒng)的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)；及(b)兩種增塑劑結(jié)合物；所述的增塑劑能調(diào)節(jié)所述的可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的粘度及疏水性或親水性。9.一種可生物降解載體和釋放系統(tǒng)，它包括(a)三種可生物降解聚合物的結(jié)合物，所述的聚合物能夠調(diào)節(jié)載體或釋放系統(tǒng)的降解速率、粘稠度和疏水性或親水性質(zhì)；及(b)兩種增塑劑的結(jié)合物；所述的增塑劑能調(diào)節(jié)所述的可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的粘度及疏水性或親水性的物質(zhì)。10.一種可生物降解載體和釋放系統(tǒng)，它包括(a)至少一種可生物降解聚合物；及兩種增塑劑的結(jié)合物，所述的增塑劑能調(diào)節(jié)所述的可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的粘度及疏水性或親水性。11.一種制備可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的方法，它包括以下的步驟(a)選擇至少一種可生物降解聚合物；(b)在至少一種揮發(fā)性溶劑中溶解所述的聚合物以形成溶液；(c)在步驟(b)所述的溶液中加入至少一種增塑劑；及(d)將所述的溶劑從步驟(c)所述的溶液中揮干。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的可生物降解聚合物可選自以下物質(zhì)的聚合物和共聚物或其共混物聚酯、聚磷酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚磷腈、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、聚二噁烷酮、聚(c-癸內(nèi)酯)、聚(乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯)、聚(亞甲基碳酸酯)、聚(亞氨基碳酸酯)、聚(1，3-丙烯馬來(lái)酸酯、聚(亞甲基-1，4-亞苯基-雙-氧乙酸酯)和聚(酯-酰胺)。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的揮發(fā)性溶劑選自丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲乙酮、六氟異丙醇、四氫呋喃和六氟丙酮倍半水合物。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的增塑劑選自檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三正己酯、乙酰檸檬酸三正己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚、N甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、從植物或樹的種子、花、果實(shí)、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，它還包括下述步驟(e)在步驟(d)的產(chǎn)品中加入至少一種生物活性物質(zhì)，其中在制備可生物降解載體之后或使用這種載有生物活性物質(zhì)的可生物降解釋放系統(tǒng)之前將至少一種生物活性物質(zhì)加入到所述的可生物降解載體中。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的可生物降解聚合物選自以下物質(zhì)的均聚物和共聚物或其共混物聚酯、聚磷酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚羥基丁酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、聚二噁烷酮、聚ε-癸內(nèi)酯、聚乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯、聚亞甲基碳酸酯、聚亞氨基碳酸酯、聚1，3-丙烯馬來(lái)酸酯、聚亞甲基-1，4-亞苯基-雙-氧乙酸酯、聚酯酰胺。17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的揮發(fā)性溶劑選自丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲乙酮、六氟異丙醇、四氫呋喃和六氟丙酮倍半水合物。18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的增塑劑選自檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三正己酯、乙酰檸檬酸三正己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、從植物或樹的種子、花、果實(shí)、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的生物活性物質(zhì)選自類固醇、激素、抗精神病藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(CNS藥)、致幻毒品的激動(dòng)劑與拮抗劑、生殖調(diào)節(jié)藥物、抗體和抗原、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、防齲齒及抗感染藥物、心血管藥物、血管生長(zhǎng)促進(jìn)劑及拮抗劑、抗炎藥、血管擴(kuò)張藥物、支氣管擴(kuò)張藥物、生物堿、多肽和蛋白質(zhì)、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒；植物、樹、花、果實(shí)、花蕾、種子、葉、樹皮、莖、根及動(dòng)物組織的全部或部分的制劑或提取物；生長(zhǎng)促進(jìn)劑、軟組織和硬組織、生長(zhǎng)促進(jìn)劑、細(xì)胞、組織如骨或來(lái)源于骨的制劑、骨生長(zhǎng)促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石、全部存活的細(xì)胞或細(xì)胞系、脫氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物組織如胰島和胰腺；生物活性物質(zhì)可以是固體、溶解或混懸在增塑劑或增塑劑混合物所述的形式。20.一種制備可生物降解載體或釋放系統(tǒng)的方法，包括下述步驟(a)選擇至少一種可生物降解聚合物；(b)將所述的聚合物溶解于至少一種可揮發(fā)性的溶劑中形成溶液；(c)在步驟(b)所得的溶液中加入至少一種增塑劑；(d)在步驟(c)的產(chǎn)品中加入至少一種生物活性物質(zhì)；及(e)將所述的溶劑從步驟(d)的產(chǎn)品中揮干。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的可生物降解聚合物選自以下物質(zhì)的均聚物和共聚物或其共混物聚酯、聚磷酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚羥基丁酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、聚二噁烷酮、聚ε-癸內(nèi)酯、聚乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯、聚亞甲基碳酸酯、聚亞氨基碳酸酯、聚1，3-丙烯馬來(lái)酸酯、聚亞甲基-1，4-亞苯基-雙-氧乙酸酯和聚酯酰胺。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的揮發(fā)性溶劑選自丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲乙酮、六氟異丙醇、四氫呋喃和六氟丙酮倍半水合物。23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的增塑劑選自檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三正己酯、乙酰檸檬酸三正己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、異丙基肉豆蔻酸酯、異丙基棕櫚酸酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、從植物或樹的種子、花、果實(shí)、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的生物活性物質(zhì)選自類固醇、激素、抗精神病藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(CNS藥)、致幻毒品的激動(dòng)劑與拮抗劑、生殖調(diào)節(jié)藥物、抗體和抗原、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、防齲齒及抗感染藥物、心血管藥物、血管生長(zhǎng)促進(jìn)劑及拮抗劑、抗炎藥、血管擴(kuò)張藥物、支氣管擴(kuò)張藥物、生物堿、多肽和蛋白質(zhì)、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒；植物、樹、花、果實(shí)、花蕾、種子、葉、樹皮、莖、根及動(dòng)物組織的全部或部分的制劑或提取物；生長(zhǎng)促進(jìn)劑、軟組織和硬組織、生長(zhǎng)促進(jìn)劑、細(xì)胞、組織如骨或來(lái)源于骨的的制劑、骨生長(zhǎng)促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石、全部存活的細(xì)胞或細(xì)胞系、脫氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物組織如胰島和胰腺。25.一種調(diào)節(jié)包括可生物降解聚合物、增塑劑和BAS的可生物降解釋放系統(tǒng)中生物活性物質(zhì)(BAS)的釋放動(dòng)力學(xué)的方法，該方法包括改變以下成員中至少一個(gè)的物理化學(xué)性能所述的可生物降解的聚合物、所述的增塑劑、BAS及其結(jié)合物，由此調(diào)節(jié)所述的生物活性物質(zhì)(BAS)的釋放。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的生物活性物質(zhì)選自類固醇、激素、抗精神病藥物、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(CNS藥)、致幻毒品的激動(dòng)劑與拮抗劑、生殖調(diào)節(jié)藥物、抗體和抗原、麻醉藥物、鎮(zhèn)痛藥、抗生素、抗病毒藥物、抗腫瘤藥物、抗真菌藥物、防齲齒及抗感染藥物、心血管藥物、血管生長(zhǎng)促進(jìn)劑及拮抗劑、抗炎藥、血管擴(kuò)張藥物、支氣管擴(kuò)張藥物、生物堿、多肽和蛋白質(zhì)、疫苗、活的或滅活的細(xì)菌或病毒；植物、樹、花、果實(shí)、花蕾、種子、葉、樹皮、莖、根及動(dòng)物組織的全部或部分的制劑或提取物；生長(zhǎng)促進(jìn)劑、軟組織和硬組織、生長(zhǎng)促進(jìn)劑、細(xì)胞、組織如骨或來(lái)源于骨的的制劑、骨生長(zhǎng)促進(jìn)劑如磷酸鈣、硫酸鈣、羥磷灰石、全部存活的細(xì)胞或細(xì)胞系、脫氧核糖核酸(DNA)、DNA片段、核糖核酸(RNA)、RNA片段及生物組織如胰島和胰腺。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的增塑劑選自檸檬酸酯如檸檬酸二乙酯(DEC)、檸檬酸三乙酯(TEC)、乙酰檸檬酸三乙酯(ATEC)、檸檬酸三丁酯(TBC)、乙酰檸檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰檸檬酸三正己酯、乙酰檸檬酸三正己酯；鄰苯二甲酸酯如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯；乙二醇醚如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、雙乙二醇單乙醚(Transcutol)、丙二醇單叔丁基醚、雙丙二醇單甲醚；N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮(2-Pyrrol)、異丙基肉豆蔻酸酯、、異丙基棕櫚酸酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、甘油、雙油酸甘油酯、油酸乙酯、苯甲酸苯甲酯、甘油糠醛、山梨醇、乙酸異丁酸蔗糖酯；癸二酸酯如癸二酸二丁酯、雙丙二醇單甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、丙烯碳酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸/癸酸酯、γ-丁酸內(nèi)酯、聚乙二醇(PEG)、從植物或樹的種子、花、果實(shí)、葉、莖或其它任何部分提取的植物油例如棉籽油、大豆油、杏仁油、葵花籽油、花生油、芝麻油；酸及脂肪酸的甘油和PEG酯(Gelucires，Labrifils及Labrasol)如PEG-6-油酸單甘油酯、PEG-6-亞油酸甘油酯、PEG-8-亞油酸甘油酯、PEG-4-辛酸/癸酸甘油酯、PEG-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚3-油酸甘油酯、聚6-雙油酸甘油酯、聚3-異硬脂酸甘油酯、PEG-32-月桂酸甘油酯(Gelucrie44/1)、PEG-32-棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Gelucrie50/13)、PEG-32-硬脂酸甘油酯(Gelucrie53/10)、二十二碳酸甘油酯、棕櫚酸十六醇酯、硬脂酸雙及三甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯和三乙酸甘油酯(Triacetin)。28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的可生物降解聚合物選自以下物質(zhì)的均聚物和共聚物或其共混物聚酯、聚磷酯、聚原酸酯、聚乳酸或聚丙交酯、聚乙醇酸或聚乙交酯、聚己酸內(nèi)酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚膦腈、聚羥基丁酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸、偽聚氨基酸、聚酰胺、聚酸酐、聚二噁烷酮、聚ε-癸內(nèi)酯、聚乙交酯-共聚-三亞甲基碳酸酯、聚亞甲基碳酸酯、聚亞氨基碳酸酯、聚1，3-丙烯馬來(lái)酸酯、聚亞甲基-1，4-亞苯基-雙-氧乙酸酯和聚酯酰胺。29.一種調(diào)節(jié)包括可生物降解聚合物、增塑劑和非必要的生物活性物質(zhì)的可生物降解釋放載體的降解動(dòng)力學(xué)的方法，該方法包括改變以下成員中至少一個(gè)的物理化學(xué)性能所述的可生物降解的聚合物、所述的增塑劑、非必要的BAS及其結(jié)合物，由此調(diào)節(jié)所述的可生物降解載體的降解動(dòng)力學(xué)。全文摘要本發(fā)明提供了生理、藥理及生物活性物質(zhì)(BAS)的可生物降解載體和釋放系統(tǒng)?？缮锝到廨d體是用一種新型的溶劑蒸發(fā)法用可生物降解聚合物與增塑劑混合來(lái)制備。具體方法包括先將可生物降解聚合物或共聚物與增塑劑或增塑劑混合物溶于揮發(fā)性溶劑或揮發(fā)性溶劑混合物中，再用減壓或升溫或二者兼用，蒸去揮發(fā)性溶劑?？缮锝到忉尫畔到y(tǒng)可用作體內(nèi)的填充物或隔離物。BAS可在制備可生物降解載體過程中或之后的任何步驟或在使用生物可釋放系統(tǒng)前加入。該可生物降解釋放系統(tǒng)可在期望的時(shí)間內(nèi)控制BAS的釋放?？缮锝到廨d體或BAS負(fù)載的可生物降解釋放系統(tǒng)可注射、植入、涂抹或服用而應(yīng)用于動(dòng)物、鳥、人類體內(nèi)。文檔編號(hào)C08L101/16GK1438858SQ01811851公開日2003年8月27日申請(qǐng)日期2001年2月26日優(yōu)先權(quán)日2000年6月28日發(fā)明者A·J·舒克拉申請(qǐng)人:A·J·舒克拉