專利名稱：制備生物活性物質(zhì)的小顆粒制劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在分成多個(gè)區(qū)的螺桿壓出機(jī)中連續(xù)生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的小顆粒制劑的方法，在所述制劑中，生物活性物質(zhì)均勻地分散在熱塑性的輔劑基質(zhì)中。本發(fā)明還涉及用于連續(xù)生產(chǎn)相應(yīng)制劑的設(shè)備。
通過(guò)傳統(tǒng)方法生產(chǎn)含有活性物質(zhì)的粉末或其它小顆粒形式由于方法的步驟多并且在各步驟之間存在粉塵的問(wèn)題，因此常常成本很高而沒(méi)有經(jīng)濟(jì)利益。
DE-C 3332639公開(kāi)了生產(chǎn)聚合物粉末的方法，其中，將聚合物在雙螺桿擠壓機(jī)中熔融、冷卻、預(yù)粉碎并磨細(xì)。該方法具體涉及聚乙烯的粉化。
通過(guò)熔融擠出的方法生產(chǎn)含有活性物質(zhì)的制劑是眾所周知的。
EP-A 686392描述了通過(guò)擠出含有活性物質(zhì)的混合物并隨后將擠出物冷切并粉碎成顆粒來(lái)生產(chǎn)藥物制劑的方法。
DE-A 19522899公開(kāi)了連續(xù)熔結(jié)藥物顆粒的方法，其中，將各組分的混合物先在壓出機(jī)中部分熔結(jié)，傳送到壓出機(jī)的開(kāi)口端。然后將形成的顆粒根據(jù)需要進(jìn)行篩選。但是，該方法必需使用脂類成分并且沒(méi)有描述粉末制劑的具體生產(chǎn)方法。
這種類型的方法所存在的問(wèn)題是，在冷卻熔融物時(shí)，一方面可能會(huì)由于物理性質(zhì)的較大差異而造成不均勻，另一方面，當(dāng)使用低聚物或聚合物時(shí)，還可能會(huì)使分子量降低。產(chǎn)品的均勻性通常也不能令人滿意。
本發(fā)明的目的是尋找一種連續(xù)生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的顆粒制劑的方法，無(wú)論是何種組合物，該方法均能夠以簡(jiǎn)單的方式生成穩(wěn)定、均勻的制劑。
我們發(fā)現(xiàn)，該目的可以通過(guò)在分成多個(gè)區(qū)的螺桿壓出機(jī)中生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的小顆粒制劑的方法得以實(shí)現(xiàn)，其中，生物活性物質(zhì)均勻地分散在熱塑性輔劑基質(zhì)中，在該方法中，首先將基質(zhì)輔劑在可加熱區(qū)部分熔結(jié)或熔融并將生物活性成分與基質(zhì)輔劑混合，然后，將混合物在冷卻區(qū)冷卻、預(yù)粉碎并磨細(xì)，冷卻區(qū)的螺桿幾何形狀的選擇是該冷卻區(qū)包含傳送區(qū)作為第一區(qū)，隨后是混合區(qū)和/或捏合區(qū)。
此外，我們還發(fā)現(xiàn)了完成本發(fā)明方法的設(shè)備，該設(shè)備由混合和冷卻單元以及收集單元組成，其中的混合和冷卻單元與收集單元彼此連接形成一個(gè)對(duì)外封閉的體系，混合和冷卻單元由帶有可加熱和可冷卻區(qū)的壓出機(jī)組成并且其卸料口進(jìn)料至收集單元內(nèi)，所述收集單元由帶有圓錐形卸料筒的圓柱形容器組成。
根據(jù)本發(fā)明，該方法在螺桿壓出機(jī)中進(jìn)行。壓出機(jī)可以是單螺桿或多螺桿壓出機(jī)，優(yōu)選雙螺桿壓出機(jī)，所述雙螺桿壓出機(jī)特別優(yōu)選是同向旋轉(zhuǎn)并且緊密咬合的。
用于進(jìn)行混合和熔融或初始熔結(jié)的壓出機(jī)加熱區(qū)中的螺桿幾何形狀可以是緊密咬合的、咬合的或非咬合的，優(yōu)選緊密咬合的螺桿幾何形狀。螺桿可以以相反或相同的方向旋轉(zhuǎn)，優(yōu)選以相同的方向旋轉(zhuǎn)。在混合和熔融區(qū)，除傳送單元外，優(yōu)選在螺桿上還設(shè)有混合和捏合單元。傳送單元是節(jié)距不同的單螺旋片和多螺旋片螺桿單元?；旌蠁卧驱X輪樣的鋸齒狀輪盤單元或帶有穿孔的反向傳送單元，某些穿孔可以一直延伸至螺桿的底部或占螺旋半徑的至少一半。
捏合單元是雙齒或三齒的圓盤，該單元通常有多個(gè)寬度不同并且彼此之間的偏角不同的圓盤。
根據(jù)所加工的混合物，混合和熔融區(qū)內(nèi)溫度可以在18-300℃、優(yōu)選30-200℃的范圍內(nèi)。
位于加熱區(qū)之后的冷卻區(qū)的基本組成為首先是傳送區(qū)，在其之后是混合區(qū)和/或捏合區(qū)。
對(duì)于該方法的成功至關(guān)重要的是在冷卻區(qū)的第一部分采用完美的傳送單元，以使能量的輸入最小和降低剪切應(yīng)力，并使熔融物在軟化點(diǎn)以下的冷卻速率最大?？梢栽诶鋮s區(qū)的傳送區(qū)域之后直接連接一個(gè)捏合區(qū)以粉碎組合物，但優(yōu)選沿著流動(dòng)的方向首先是帶有混合單元的混合區(qū)，然后再是用來(lái)粉碎組合物的捏合區(qū)。
冷卻區(qū)的夾套用液體冷卻劑冷卻。優(yōu)選將冷卻區(qū)中的傳送區(qū)的溫度調(diào)至所要冷卻的組合物的軟化點(diǎn)以下5至30℃。根據(jù)組合物的軟化點(diǎn)，可以使溫度在整個(gè)冷卻區(qū)中沿流動(dòng)的方向降低至最多在軟化點(diǎn)以下150℃。還可以在冷卻區(qū)的混合區(qū)進(jìn)行驟冷并將夾套冷卻至-10℃至10℃。
為了避免在螺旋片的橫截面上產(chǎn)生大的溫度梯度，優(yōu)選采用混合單元，例如可以使組合物重新排列的以反方向傳送并且?guī)в袑挼拇┛椎膯卧貏e優(yōu)選在冷卻區(qū)長(zhǎng)度的三分之一之后。當(dāng)組合物的溫度已經(jīng)降至軟化點(diǎn)以下后，用二齒或三齒的圓盤在冷卻區(qū)的最后三分之一處將固化的組合物粉碎并研磨成顆粒制劑，所述圓盤可被傳送單元間斷。
如果適當(dāng)?shù)脑挘€可以在混合區(qū)和捏合區(qū)之間插入短的傳送單元，就象可以在混合單元或捏合單元之間提供短的傳送部分一樣。
具體的螺桿幾何形狀還取決于各成分的加入順序以及在特定情形取決于所用助劑的類型。
對(duì)于將基質(zhì)材料、添加劑和生物活性物質(zhì)的預(yù)混合物加入到壓出機(jī)中的情況，混合和熔融區(qū)(加熱區(qū))的螺桿幾何形狀的選擇優(yōu)選為可以使最初的傳送單元向前傳送混合物，然后使混合物在主要是捏合單元的區(qū)域熔融，然后返回或不返回傳送單元，接著，在隨后的冷卻區(qū)中，是傳送區(qū)、混合區(qū)和粉碎區(qū)。
在該方法的另一種可能的設(shè)計(jì)中，首先將基質(zhì)輔劑和其它添加劑計(jì)量加入壓出機(jī)中，通過(guò)傳送單元沿著流動(dòng)的方向傳送，在主要是混合單元的區(qū)域熔融。然后計(jì)量加入生物活性物質(zhì)和脫模劑的混合物并在另一個(gè)混合區(qū)域與熔融物勻化。勻化區(qū)內(nèi)的溫度可以高于或者最好是低于第一混合區(qū)的溫度。然后將均勻的熔融混合物冷卻并在冷卻區(qū)粉碎。脫模劑的加入可使冷卻材料產(chǎn)生缺陷，這有助于粉碎過(guò)程。
該方法的另一種設(shè)計(jì)涉及向混合物中計(jì)量加入發(fā)泡劑。將基質(zhì)輔劑和生物活性物質(zhì)的預(yù)混合物加入壓出機(jī)中，沿著流動(dòng)的方向傳送并熔融。在加熱區(qū)內(nèi)，熔融區(qū)之后是傳送區(qū)，然后是混合區(qū)，在混合區(qū)內(nèi)，加入發(fā)泡劑。在此之后是冷卻區(qū)。加入?yún)^(qū)的混合區(qū)和冷卻區(qū)的第一部分(傳送區(qū))沿著流動(dòng)的方向被擋板切斷。擋板是反向傳送單元或具有反向傳送特點(diǎn)的捏合盤。使用擋板可以產(chǎn)生壓力，從而使得直至冷卻區(qū)的第二區(qū)(混合區(qū))才會(huì)形成泡沫。形成泡沫的過(guò)程可以有效地促進(jìn)粉碎過(guò)程。
冷卻區(qū)之后是傳送單元，以將冷卻和粉碎的組合物排放出壓出機(jī)?？蓪a(chǎn)物通過(guò)敞式壓出機(jī)頭排放。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，壓出機(jī)出口處的傳送單元伸出螺桿槽之外，優(yōu)選伸出螺桿的直徑0.5-1.5倍。還可以用一簡(jiǎn)單的筒狀凸緣將最后的壓出機(jī)凸緣與收集裝置的連續(xù)凸緣連接。在該連接中，優(yōu)選將來(lái)自兩個(gè)螺桿槽的顆粒產(chǎn)物在該配接凸緣中合在一起，從而僅用一個(gè)孔就可以傳送產(chǎn)物流。還可以在該配接凸緣上連接壓縮空氣裝置，以通過(guò)空氣流將產(chǎn)物從壓出機(jī)頭傳送出來(lái)。隨后可以通過(guò)空氣分離器將產(chǎn)物與空氣流分離。
通過(guò)本發(fā)明的方法，可以生產(chǎn)粒度范圍在0.001-50mm直徑之間的制劑。根據(jù)對(duì)螺桿直徑、混合和捏合單元以及螺桿轉(zhuǎn)速的選擇，所得到的顆?？梢允谴值?10-50mm)、中等粗的(1-3mm)、小的(0.3-1mm)、細(xì)的(0.1-0.3mm)、極細(xì)的(0.03-0.1mm)或微晶的(0.001-0.03mm)。粒度優(yōu)選為0.001-10，特別優(yōu)選0.1-3mm。在具體情況下，粒度的調(diào)整主要取決于所需的應(yīng)用范圍。這些顆粒制劑在粒度分布上具有良好的均勻性，從而無(wú)需其它過(guò)篩方法便可以對(duì)它們進(jìn)行進(jìn)一步的加工。這可以通過(guò)篩析來(lái)確定。粒度分布的良好均勻性對(duì)于產(chǎn)物的流動(dòng)特性是非常有利的，并且對(duì)于粉末或顆粒的直接壓片性也是非常重要的。
對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量同樣重要的是制劑中物質(zhì)的均勻性，因?yàn)槠淠康牟粌H在于避免過(guò)高的粉塵含量，而且特別在于避免成分的不均勻性。這對(duì)于產(chǎn)品的存放穩(wěn)定性是特別重要的?？梢酝ㄟ^(guò)選擇冷卻區(qū)中螺桿的幾何形狀來(lái)避免成分的不均勻性，如同避免混合物中低聚物或聚合物成分的分子量的降低一樣。
本發(fā)明還涉及連續(xù)生產(chǎn)生物活性物質(zhì)制劑的設(shè)備，該設(shè)備由混合單元和收集單元組成，其中的混合和收集單元彼此連接形成一個(gè)對(duì)外封閉的體系，混合單元由上述帶有加熱和冷卻區(qū)的螺桿壓出機(jī)組成，用于混合和粉碎成分，其中混合單元的卸料口進(jìn)料至收集單元內(nèi)，所述收集單元由帶有圓錐形卸料斗的圓柱形容器組成。混合單元和收集單元可以通過(guò)焊縫連接，但優(yōu)選通過(guò)凸緣連接。
該設(shè)備以簡(jiǎn)單的方式防止了制劑被室內(nèi)空氣中的雜質(zhì)污染。這對(duì)于必需符合GMP(GMP藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范)要求的藥物制劑的生產(chǎn)是非常有利的。
在該設(shè)備的優(yōu)選實(shí)施方案中，收集單元的錐形卸料斗直接進(jìn)料至傳送螺桿中，傳送螺桿將顆粒材料運(yùn)走。在該設(shè)備的另一個(gè)實(shí)施方案中，緊隨傳送螺桿之后的是包裝或成形單元。
還可以采用常規(guī)的壓片機(jī)或包封裝置作為成形單元。還可以使用另一個(gè)帶有軋光裝置的螺桿壓出機(jī)作為成形單元，其中，將顆粒制劑與其它輔劑和/或生物活性物質(zhì)混合并熔融，并且當(dāng)其仍是可塑狀態(tài)時(shí)，在軋光裝置中成形。如果生物活性物質(zhì)在摻入最終形式之前被摻入到特定的基質(zhì)中或?qū)τ诩庸け舜瞬幌嗳莸奈镔|(zhì)，該方法特別有利。
然而，也可以將該顆粒制劑直接包裝在筒、罐、大袋子、袋子或麻布袋等包裝單位中。
借助本發(fā)明的設(shè)備，可以以簡(jiǎn)單的方式直接制得任何所需的制劑形式。
當(dāng)然，在壓出機(jī)中制得的顆粒制劑也可以先不進(jìn)行分離，而是在冷卻區(qū)中經(jīng)過(guò)粉碎步驟之后在壓出機(jī)中進(jìn)一步直接加工。當(dāng)生物活性物質(zhì)在摻入最終劑型之前必需預(yù)先制備小顆粒以避免與劑型中的基質(zhì)不相容時(shí)，這是特別重要的。因此，在混合和/或捏合區(qū)之后可以是另一個(gè)壓出機(jī)區(qū)，在該區(qū)中將粉末或顆粒與其它基質(zhì)輔劑混合，特別是與低熔點(diǎn)的輔劑如聚乙二醇、脂肪或蠟混合，以生產(chǎn)例如硬膏劑、栓劑基質(zhì)或凝膠。然后，可以將由該方法得到的可塑性組合物以常規(guī)方式通過(guò)模板或破碎機(jī)肘板擠出并通過(guò)熱切或冷切、軋光或吹脹成型法成型。
本發(fā)明的方法和設(shè)備適于生產(chǎn)生物學(xué)物質(zhì)的顆粒制劑。本發(fā)明的生物活性物質(zhì)是在生物體內(nèi)具有生物學(xué)作用的物質(zhì)。
本發(fā)明的方法適用于配制如下物質(zhì)或其生理上可接受的鹽，還可以在壓出機(jī)中就地生成鹽-抗感染劑無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷、氨基苷類抗生素、兩性霉素B、吡咯抗真菌劑、克霉唑、依他康唑、sepraconazole、氯林可霉素、頭孢菌素類、氯霉素、紅霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、氟胞嘧啶、丙氧鳥(niǎo)苷、灰黃霉素、促旋酶抑制劑、異煙肼、lincosamides、甲苯咪唑、甲氟喹、甲硝唑、硝基咪唑類、新生霉素、鉑化合物、多粘菌素B、吡喹酮、乙嘧啶、利福平、噻喹努佛、鏈霉素、磺胺類、四環(huán)素、甲氧芐啶、萬(wàn)古霉素、疊氮胸苷；-解熱劑、止痛劑、消炎劑，醋氨酚、布洛芬、酮洛芬、噁丙嗪、阿司匹林、嗎啡、丙氧芬、保泰松；-抗生素利福平、灰黃霉素、氯霉素、環(huán)絲氨酸、紅霉素、青霉素類如青霉素G、鏈霉素、四環(huán)素；-抗癲癇劑妥因，卡馬西平；-鎮(zhèn)咳劑和止喘藥苯海拉明-抗風(fēng)濕劑氯喹、消炎痛、金化合物、保泰松、羥布宗、青霉胺；-安眠藥巴比妥類藥物、苯巴比妥、唑吡坦、二氧代哌啶、酰脲類；-殺蟲劑阿耳德林、氧橋氯甲橋萘、滴滴涕、六氯環(huán)己烷；-除草劑烯菌酮、strobilurins；-精神藥物，精神安定藥培拉嗪、普馬嗪、舒必利、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、氨甲丙二酯。三氟普馬嗪、美哌隆、氯氮平、利哌利酮、利血平；-鎮(zhèn)定藥-抗抑郁劑丙咪嗪、氟苯哌丙醚、維路沙嗪、摩氯苯胺；-心理刺激劑；-心理模擬劑；-利尿劑烯睪丙酸鉀、袢性利尿藥、呋塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯、噻嗪類、氨苯蝶啶；-激素雄激素類、抗雄激素類、孕激素類、糖皮質(zhì)激素類、雌激素類、氫可的松、地塞米松、潑尼松龍、睪酮、Adiuretin、催產(chǎn)素、生長(zhǎng)激素、胰島素；-免疫抑制劑環(huán)孢菌素-支氣管擴(kuò)張藥；-肌松藥、鎮(zhèn)定劑卡立普多、四氫安定、安定、利眠寧；-酶脂酶、肌醇六磷酸酶；-抗痛風(fēng)藥別嘌醇、秋水仙鹼；-抗凝劑香豆素類；-抗癲癇藥苯妥英、苯巴比妥、普里米酮、丙戊酸、卡馬西平；-抗組胺藥氯苯氧胺、茶苯海明；-抗模擬藥；-抗高血壓藥、抗心律不齊藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁、鈣拮抗劑、三硝酸甘油、硝酸季異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯、硝酸季戊四醇酯、硝苯地平、地爾硫、非洛地平、維拉帕米、利血平、米諾地爾、卡托普利、賴諾普利；-擬交感神經(jīng)藥去甲苯福林、對(duì)羥福林、甲氧胺福林、去氧腎上腺素、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、克侖特羅、麻黃鹼、酪胺、β阻斷劑如阿普洛爾、美托洛爾、比索洛爾；-抗糖尿病藥雙胍類、磺酰脲類、磺胺丁脲、甲苯磺丁脲、優(yōu)降糖、二甲雙胍、阿卡波糖、曲格列酮；-鐵制劑-維生素維生素C、B、A、D、葉酸；-ACE抑制劑卡托普利、雷米普利、依那普利；-合成代謝藥-碘化合物；-X射線造影劑；-CNS活性化合物；-抗帕金森病藥比哌立登、芐托品、金剛烷胺、阿片類鎮(zhèn)靜劑、巴比妥類、苯并二氮雜類、雙硫侖、鋰鹽、茶鹼、丙戊酸酯、精神安定藥；-細(xì)胞抑制劑；-解痙劑；
-擴(kuò)血管藥物萘呋胺酯、己酮可可堿。
還可得到固體溶液形式的活性物質(zhì)的制劑。術(shù)語(yǔ)固體溶液是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(參見(jiàn)Chiou和Riegelman，藥學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)60(1971)1281-1302)。在聚合物或其它基質(zhì)中的藥劑固體溶液中的活性物質(zhì)是基質(zhì)中的分子分散體的形式。
根據(jù)釋放效力和速率，活性物質(zhì)的含量可在寬的范圍內(nèi)變化。唯一的條件是它們足以達(dá)到所需的效果。因此，活性物質(zhì)的濃度范圍是0.1-98％(重量)，優(yōu)選0.5-70％(重量)。這些數(shù)據(jù)也同樣適用于食物補(bǔ)充劑如維生素產(chǎn)品。
可將下列物質(zhì)用作物質(zhì)輔料原則上，可通過(guò)熔融軟化的所有物質(zhì)均可用作接收基質(zhì)。如果是聚合物，需要時(shí)，也可以是由于加入合適助劑而能在較低溫度下熔融加工的聚合物。
在擠出過(guò)程中，可植入顆粒的基質(zhì)可由聚合物組成，例如聚乙烯吡咯烷酮或乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，丙烯酸或丙烯酸酯的共聚物，例如丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物，聚乙烯、聚異丁烯、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚乙二醇/丙二醇共聚物、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、部分氫化的聚醋酸乙烯酯、纖維素醚如乙基、甲基或羥丙基纖維素醚、羥丙基纖維素(Hercules供應(yīng)的Klucel牌)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或纖維素酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、明膠、藻酸鹽和藻酸、果膠、幾丁質(zhì)、脫乙酰幾丁質(zhì)、乙酸乙烯酯/乙烯共聚物、乙酸乙烯酯/巴豆酸共聚物或這些聚合物的混合物。優(yōu)選基質(zhì)聚合物可溶于水，至少在水中是可溶脹的?？扇苡谒侵冈?0℃、100g水中，至少0.5g、優(yōu)選至少2g聚合物可以溶解，得到膠體或膠束溶液。
其它可想到的聚合物基質(zhì)是在體內(nèi)可被吸收或可被降解的聚合物。這些聚合物包括聚乳酸及其共聚物，例如聚(原酸)酯和聚酰胺、含磷氮鏈聚合物和聚氨酯。
但是，也可以使用從糖醇如赤蘚糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、異麥芽糖醇(igomalt)或單糖和二糖如果糖和葡萄糖制得的基質(zhì)，或脂肪酸甘油酯和/或脂肪酸聚乙二醇酯，例如以Gelucris(Gattefossé)或Precirols市售的產(chǎn)品。也可以使用淀粉及其降解產(chǎn)物，例如麥芽糖糊精或天然纖維素。
藥物輔劑的例子是填充劑、潤(rùn)滑劑、脫模劑、增塑劑、發(fā)泡劑、穩(wěn)定劑、染料、增量劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑及其混合物。但是，在原則上，這些藥物輔劑一定不能限制包有凝膠層的藥物劑型在消化液中的溶解或者至少是侵蝕和崩解。
填充劑的例子是無(wú)機(jī)填充劑如鎂、鋁、硅、鈦等的氧化物，其濃度為藥物劑型總重量的0.02-50％，優(yōu)選0.20-20％。
潤(rùn)滑劑的例子是鋁、鈣和鎂的硬脂酸鹽，以及滑石和聚硅氧烷，其濃度為藥物劑型總重量的0.1-5％，優(yōu)選0.1-3％。
可以使用的崩解促進(jìn)劑的例子是羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。還可以使用濕潤(rùn)劑如十二烷基硫酸鈉或二異辛基磺化琥珀酸鈉。
增塑劑的例子包括低分子量聚氧化烯如聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(乙二醇/丙二醇)；低分子量的有機(jī)增塑劑如甘油、季戊四醇、甘油一乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、丙二醇、磺基琥珀酸二乙酯鈉等，其加入的濃度為藥物劑型總重量的0.5-15％，優(yōu)選0.5-5％。
染料的例子是已知的偶氮染料、有機(jī)和無(wú)機(jī)顏料或天然著色劑。
無(wú)機(jī)顏料的濃度優(yōu)選為藥物劑型總重量的0.001-10％，優(yōu)選0.5-3％。
此外，還可加入可以改善混合物的流動(dòng)特性或可以起到脫模劑作用的其它添加劑，例如動(dòng)物或植物油脂，優(yōu)選氫化形式的動(dòng)物或植物油脂，特別是在室溫下為固體的那些。這些油脂優(yōu)選具有50℃或更高的熔點(diǎn)。優(yōu)選C12、C14、C16和C18脂肪酸甘油三酯。蠟如巴西棕櫚蠟也可以起到同樣的作用。可以單獨(dú)加入這些添加劑而不加入填充劑或增塑劑。這些油脂和蠟可方便地單獨(dú)混合或與單甘油酯和/或二甘油酯或磷脂、特別是卵磷脂一起混合。單甘油酯和二甘油酯優(yōu)選是從上述類型的脂肪即C12、C14、C16和C18脂肪酸衍生得到的。油脂、蠟、單甘油酯和二甘油酯和/或卵磷脂的總量為藥物劑型總重量的0.1-30％，優(yōu)選0.1-50％。
可以使用的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑是，例如Aerosils(膠體SiO2)或滑石。
此外，還可以加入穩(wěn)定劑如抗氧化劑、光穩(wěn)定劑、過(guò)氧化氫消除劑、自由基清除劑和防止微生物攻擊的穩(wěn)定劑。
用于本發(fā)明目的的輔劑還包括可以產(chǎn)生含有藥物的固體溶液的物質(zhì)。這些輔劑的例子是季戊四醇和季戊四醇四乙酸酯、聚合物如聚氧乙烯和聚氧丙烯及其嵌段共聚物(泊洛沙姆)、磷脂如卵磷脂、乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物、表面活性劑如聚氧乙烯40硬脂酸酯和檸檬酸和琥珀酸、膽汁酸、甾醇和例如J.L.Ford，瑞士藥學(xué)學(xué)報(bào)(Pharm.Acta Helv.)61(1986)69-88中描述的其它物質(zhì)。
為控制藥物溶解度所加入的堿或酸也被認(rèn)為是藥物輔劑(參見(jiàn)，例如K.Thoma等，藥學(xué)工業(yè)(Pharm.Ind.)51(1989)98-101)。
當(dāng)使用高分子粘合劑時(shí)，它們應(yīng)在10-250℃、優(yōu)選30-180℃的范圍內(nèi)軟化或熔融或在所有組分的完整混合物中能夠熔結(jié)，從而使組合物能夠被擠出。熔融物優(yōu)選是不含溶劑的。
通常最好是混入一種或多種可以起到發(fā)泡劑作用的物質(zhì)，例如加入檸檬酸或堿性物質(zhì)，例如碳酸鹽、特別是堿金屬碳酸鹽。還可以通過(guò)向酸性試劑中加入堿性化合物或向堿性試劑中加入酸來(lái)起到發(fā)泡劑的作用。此外，還可以向熔融的組合物中加入氣體發(fā)泡劑。
本發(fā)明的方法適于生產(chǎn)顆粒狀藥物混合物、化妝品制劑、農(nóng)作物保護(hù)組合物、肥料、獸藥混合物、家畜飼料、例如魚飼料，或食品補(bǔ)充劑和食物。
藥物混合物可以是，例如粉末或軟膏成分，以及速溶顆粒、小藥囊或可飲用的懸浮液或糖漿的基質(zhì)。粉末或顆粒形式的制劑在實(shí)踐中是非常重要的，特別是兒科藥物的生產(chǎn)。
還可將顆粒制劑摻入到所有的常規(guī)藥物劑型中，例如摻入到未包衣或包衣的片劑、栓劑、經(jīng)皮藥物劑型和用于吸入的藥物劑型如粉末形式的哮喘藥物中。
本發(fā)明的方法特別適于摻入香味劑，例如封裝在基質(zhì)中的萜烯。
實(shí)施例實(shí)施例1將40％(重量)的布洛芬和60％(重量)聚乙烯吡咯烷酮(K30)的混合物在雙螺桿壓出機(jī)(ZSK 30，Werner Pfleiderer)中擠出，輸出量為10kg/h。加熱區(qū)各部分的溫度為40、70、90、100和100℃。冷卻區(qū)第一部分的溫度為70℃。冷卻區(qū)由兩個(gè)部分和一個(gè)粉碎區(qū)組成，在所述兩個(gè)部分中，壓出機(jī)螺桿含有完美的傳送單元并且第二部分的溫度為60℃，所述粉碎區(qū)有三個(gè)部分。在該區(qū)域，螺桿由三齒圓盤組成。沿傳送方向的各部分的溫度為50℃、30℃和20℃。形成顆粒的平均粒度為0.7mm。該顆粒含有分子分散體形式的藥物。
實(shí)施例2將60％(重量)的布洛芬和40％(重量)麥芽糖糊精CPUR01612(Cerestar)的混合物在雙螺桿壓出機(jī)(ZSK 30，Werner Pfleiderer)中擠出，輸出量為5kg/h。加熱區(qū)各部分的溫度為60、80、90、120和120℃。冷卻區(qū)第一部分的溫度為60℃。隨后部分的結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)以及溫度按照實(shí)施例1選擇。形成顆粒的平均粒度為0.4mm。
實(shí)施例3將各成分通過(guò)差示秤分別加入到壓出機(jī)中。在該情況下，將50％(重量)茶堿和40％(重量)羥丙甲基纖維素(由Hercules提供的Klucel，USA)和10％(重量)的聚氧乙烯(平均分子量6000，由BASFAG提供的LutrolE6000)在雙螺桿壓出機(jī)(ZSK 30，Werner Pfleiderer)中擠出，輸出量為8kg/h。加熱區(qū)各部分的溫度為60、80、90、110和120℃。冷卻區(qū)第一部分的溫度為90℃。
冷卻區(qū)由兩部分組成，在該區(qū)域中，壓出機(jī)螺桿含有完美的傳送單元。第二部分的溫度為70℃。粉碎區(qū)由三部分組成。在該區(qū)域，螺桿由二齒圓盤組成。沿傳送方向的各部分的溫度為60℃、40℃和25℃。形成顆粒的平均粒度為0.8mm。
實(shí)施例4-8
實(shí)施例9將Kollidon VA 64在雙螺桿壓出機(jī)(ZSK 30，Werner Pfleiderer)中擠出，輸出量為5kg/h。在此情形各部分結(jié)構(gòu)的選擇是使最初僅進(jìn)行傳送。隨后進(jìn)行熔融。加熱區(qū)各部分的溫度為60、80、90、120和130℃。在螺桿單元僅由傳送單元組成的下游混合區(qū)，通過(guò)示差秤以2kg/h經(jīng)帶有壓力平衡的凸緣加入酮洛芬。該區(qū)域的溫度保持在130℃。冷卻區(qū)第一部分的溫度為60℃。隨后部分的結(jié)構(gòu)和設(shè)計(jì)以及溫度按照實(shí)施例1選擇。形成顆粒的平均粒度為0.1mm。DSC測(cè)量表明藥物以分子分散體的形式包含在冷卻的粉末材料中，因?yàn)椴辉俪霈F(xiàn)藥物的熔融峰。
權(quán)利要求
1.在分成多個(gè)區(qū)的螺桿壓出機(jī)中連續(xù)生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的固體顆粒制劑的方法，其中，生物活性物質(zhì)均勻地分散源于在熱塑性可加工輔劑基質(zhì)中，其特征在于，首先在可加熱區(qū)將基質(zhì)輔劑熔融并將生物活性成分與基質(zhì)輔劑混合，然后在冷卻區(qū)將混合物冷卻、預(yù)粉碎并磨細(xì)，冷卻區(qū)的螺桿幾何形狀的選擇使該冷卻區(qū)包含傳送區(qū)作為第一區(qū)，隨后是混合區(qū)和/或捏合區(qū)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，將冷卻區(qū)中傳送區(qū)的夾套溫度冷卻至含活性物質(zhì)的混合物的軟化點(diǎn)以下5至30℃。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中的冷卻區(qū)包含傳送區(qū)作為第一區(qū)，隨后，沿著流動(dòng)的方向，首先是混合區(qū)，然后是捏合區(qū)。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，將冷卻區(qū)中混合區(qū)和/或捏合區(qū)的夾套溫度冷卻至-10至10℃。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在混合物的各組分熔融后于加熱區(qū)中加入發(fā)泡劑。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，向混合物中加入脫模劑。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，在冷卻區(qū)之后是傳送區(qū)，用于卸料來(lái)自壓出機(jī)的粉末，其中的傳送單元伸出螺桿槽之外的距離為螺桿直徑的0.5-1.5倍。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的方法，其中采用同向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿壓出機(jī)。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，從壓出機(jī)卸料在帶有錐形卸料斗的圓柱形收集容器內(nèi)進(jìn)行，壓出機(jī)的出口和收集容器形成一個(gè)對(duì)外封閉的體系。
10.權(quán)利要求9的方法，其中，錐形卸料斗進(jìn)料至傳送螺桿中，所述傳送螺桿將含有活性物質(zhì)的粉末制劑連續(xù)傳送到成型或包裝設(shè)備中。
11.進(jìn)行權(quán)利要求1的方法所用的設(shè)備，該設(shè)備由混合單元和收集單元組成，其中的混合單元和收集單元連接在一起形成一個(gè)對(duì)外封閉的體系，混合單元由帶有可加熱和可冷卻區(qū)的壓出機(jī)組成并且其卸料口進(jìn)料至收集單元內(nèi)，所述收集單元由帶有圓錐形卸料斗的圓柱形容器組成。
12.權(quán)利要求11的設(shè)備，其中，壓出機(jī)出口處的傳送單元伸出螺桿槽外進(jìn)入收集區(qū)的內(nèi)部。
13.權(quán)利要求12的設(shè)備，其中的傳送單元伸出并進(jìn)入到收集區(qū)的內(nèi)部一段為螺桿直徑0.5-1.5倍的距離。
14.權(quán)利要求11-13中任意一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中的錐形卸料斗進(jìn)料至傳送螺桿內(nèi)。
15.權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中，在傳送螺桿之后是成型或包裝單元。
全文摘要
本發(fā)明涉及在分成多個(gè)區(qū)的螺桿壓出機(jī)中連續(xù)生產(chǎn)生物活性物質(zhì)的固體顆粒制劑的方法,在所述制劑中,生物活性物質(zhì)均勻地分散在熱塑性輔劑基質(zhì)中。所述方法的特征在于,首先將基質(zhì)輔劑在可加熱區(qū)熔融并將生物活性成分與基質(zhì)輔劑混合。然后,將混合物在冷卻區(qū)冷卻、預(yù)粉碎并磨細(xì)。冷卻區(qū)的螺桿幾何形狀的設(shè)計(jì)方式是該冷卻區(qū)包含傳送區(qū)、混合區(qū)和捏合區(qū)。
文檔編號(hào)B29C47/78GK1255877SQ98805101
公開(kāi)日2000年6月7日 申請(qǐng)日期1998年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月22日
發(fā)明者J·布賴滕巴赫, H·D·策特勒爾 申請(qǐng)人:Basf公司